武曄 王曉磊 平利峰 姜淑華 胡麗偉 孫鳳艷 劉丹

【摘 要】目的：觀察堅骨膠囊治療強(qiáng)直性脊柱炎伴骨質(zhì)疏松患者的臨床療效。方法：將100例強(qiáng)直性脊柱炎伴骨質(zhì)疏松患者隨機(jī)分為治療組和對照組，每組50例。對照組采用雙氯芬酸鈉加柳氮磺吡啶治療，治療組在對照組治療基礎(chǔ)上加服堅骨膠囊。2組療程均為6個月。觀察2組臨床療效、中醫(yī)癥狀積分、體征、實驗室指標(biāo)、骨密度值，及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療組顯效5例，有效18例，改善22例，無效3例，總有效率為94.00%；對照組顯效5例，有效15例，改善19例，無效11例，總有效率為78.00%。2組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。治療后，2組中醫(yī)癥狀積分、活動度、疾病活動指標(biāo)較治療前均顯著降低

（P < 0.05），且治療組優(yōu)于對照組（P < 0.05）；2組骨鈣素、降鈣素、甲狀旁腺素、骨堿性磷酸酶等骨代謝指標(biāo)的檢測及Ⅰ型前膠原羧基末端前肽、Ⅰ型膠原羧基端吡啶并啉交聯(lián)肽、胸廓活動度、脊柱前彎受限、脊柱活動度、各部位骨密度值均有明顯改善，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。結(jié)論：堅骨膠囊聯(lián)合慢作用藥治療強(qiáng)直性脊柱炎療效顯著，能夠減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)患者的骨代謝水平，提高患者的骨密度，對強(qiáng)直性脊柱炎患者的骨質(zhì)疏松癥有顯著的治療作用。

【關(guān)鍵詞】 脊柱炎，強(qiáng)直性；堅骨膠囊；骨質(zhì)疏松

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2016.04.005

Clinical Observation on the Treatment of Ankylosing Spondylitis with Osteoporosis

by Jiangu Jiaonang （堅骨膠囊）

WU Ye，WANG Xiao-lei，PING Li-feng，JIANG Shu-hua，HU Li-wei，SUN Feng-yan，LIU Dan

【ABSTRACT】Objective：To observe the clinical effect of Jiangu Jiaonang （堅骨膠囊） in the treatment of ankylosing spondylitis with osteoporosis.Methods：100 cases of ankylosing spondylitis with osteoporosis were randomly divided into a treatment group and a control group，50 cases in each.The control group was treated with diclofenac sodium and sulfasalazine，while the treatment group，based on the treatment of the control group，was treated with Jiangu Jiaonang.Both groups were treated for 6 months.The clinical efficacy，laboratory indexes，bone mineral density，TCM symptom integral，sign，and adverse reactions of the two groups were observed.Results：In the treatment group，5 cases were markedly effective，18 cases were effective，22 cases were improved，

and 3 cases were ineffective，the total effective rate being 94.00%；while in the control group，5 cases were markedly effective，15 cases were effective，19 cases were improved，and 11 cases were invalid，the total effective rate being 78.00%.The difference between the two groups was statistically significant （P < 0.05）.After treatment，TCM symptoms integral，activity，disease activity index of the two groups were significantly reduced （P < 0.05），and the treatment group was better than that of the control group （P < 0.05）.Their osteocalcin，calcitonin，parathormone，bone alkaline phosphatase，carboxyterminal propeptide of type I procollagen （PICP），serum pyridinoline cross-linked C-telopeptides of Type I collagen （ICTP） thoracic activity，limitation of lordosis，spinal mobility，and all bone density values were significantly improved，the differences being statistically significant （P < 0.05）.Conclusion：Jiangu Jiaonang combined with slow-acting drugs has a remarkable effect in the treatment of ankylosing spondylitis，which can reduce the inflammatory response，regulate bone metabolism and improve bone mineral density.

【Keywords】 spondylitis，ankylosing；

Jiangu Jiaonang（堅骨膠囊）；osteoporosis

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是以中軸關(guān)節(jié)為主的慢性炎癥性疾病，累及骶髂關(guān)節(jié)、外周關(guān)節(jié)及脊柱等。近年來，已有研究表明，AS患者普遍存在骨量減少、骨代謝異常，在疾病早期即可出現(xiàn)全身性骨質(zhì)疏松[1]，是造成脊椎、髖關(guān)節(jié)骨折的重要原因，嚴(yán)重影響本病的預(yù)后。目前AS患者并發(fā)骨質(zhì)疏松的原因尚不明確，可能與炎癥、機(jī)械因素、骨代謝失衡、激素等有關(guān)[2]，且治療藥物較少。堅骨膠囊是本院治療骨質(zhì)疏松、髕骨軟化的驗方，具有補(bǔ)腎益氣、溫經(jīng)散寒、活血止痛的功效。本研究采用堅骨膠囊聯(lián)合西藥治療AS伴骨質(zhì)疏松患者50例，現(xiàn)總結(jié)報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2012年2月至2014年11月在本院就診的住院AS合并骨質(zhì)疏松患者100例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組

50例。治療組男38例，女12例；年齡18～55歲，平均（24.8±8.6）歲；病程最短6個月，最長20年，平均（6.7±5.2）年。對照組男35例，女15例；年齡18～53歲，平均（24.6±6.8）歲；病程最短7個月，最長20年，平均（6.6±5.2）年。2組患者在性別、年齡、病程等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) AS參照1984年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）修訂的紐約診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。骨質(zhì)疏松癥采用1994年世界衛(wèi)生組織（WHO）提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～55歲；③入選前1個月內(nèi)未接受其他相關(guān)治療；④患者同意并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者；②合并心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌疾病、高血壓等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；③長期使用激素類藥物或其他影響骨代謝藥物史者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤精神病患者。

1.5 病例脫落與終止標(biāo)準(zhǔn) 脫落標(biāo)準(zhǔn)：未完成

8周的觀察研究者。終止標(biāo)準(zhǔn)：①臨床試驗中出現(xiàn)不良反應(yīng)者（治療過程中出現(xiàn)的不良事件，醫(yī)生認(rèn)定與治療用藥有肯定或可能有關(guān)的，均歸于不良反應(yīng)），肝功能、血常規(guī)出現(xiàn)嚴(yán)重異常，以及出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)等，均予終止用藥者；②出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或病情迅速惡化者；③臨床觀察研究過程中不愿意繼續(xù)當(dāng)前方案治療者。

2 方 法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 給予雙氯芬酸鈉緩釋膠囊（中國藥科大學(xué)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10960217），每次50 mg，每日2次，口服；柳氮磺吡啶片（上海信誼天平藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020557），每次1.0 g，每日2次，口服。

2.1.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上加服堅骨膠囊（由黃芪、制草烏、制川烏、乳香、沒藥、三七、紅花、川芎、膽南星、鱉甲、珍珠等組成，本院中藥制劑室制備，冀藥制字Z20050787，每粒

0.35 g），每次4粒，每日3次。

2組均以30 d為1個療程，觀察6個療程。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 ①臨床癥狀、體征指標(biāo)[5] 主癥：頸項、腰背、臀胯部僵硬、疼痛，活動受限，或四肢關(guān)節(jié)冷痛重著，屈伸不利，遇寒痛劇，得熱痛減。次癥：四末不溫，女子白帶清稀量多，男子陰冷或大便溏瀉，小便清長。每個主癥按無，0分；輕，1分；中，

2分；重，3分計算，每個次癥按有，1分；無，

0分計算。體征包括枕墻距、指地距、頜柄距、胸廓活動度、Sch?ber試驗、脊柱活動度等情況。

2.2.2 Bath強(qiáng)直性脊柱炎功能性指數(shù)（BASFI）、強(qiáng)直性脊柱炎活動性指數(shù)（BASDAI）、脊柱痛及患者對疾病的總體評價 每一項均采用VAS水平視力表（0～10 cm）測定，并換算為0～10分計分。

2.2.3 實驗室指標(biāo) ①疾病活動度指標(biāo)：紅細(xì)胞沉降率（ESR）采用Westergren法測定；C-反應(yīng)蛋白（CRP）采用單向免疫擴(kuò)散法測定；②骨代謝指標(biāo)：骨鈣素（BGP）、降鈣素（HTC）采用放射免疫法檢測，甲狀旁腺激素（PTH）、骨堿性磷酸酶（BALP）、Ⅰ型膠原羧基端前肽（PICP）、Ⅰ型

膠原羧基端交聯(lián)肽（ICTP）采用酶聯(lián)免疫法檢測；③安全性指標(biāo)：血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能（治療前后各測1次）。嚴(yán)密觀察用藥后不良反應(yīng)情況。

2.2.4 骨密度 使用美國GE公司生產(chǎn)的骨密度儀，采用雙能X線法測定腰椎、股骨頸、股骨粗隆、Wards三角區(qū)的骨密度。

2.3 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]制定。顯效：主要癥狀、體征整體改善率 ≥ 75%；ESR及CRP正?；蛎黠@改善或接近正常。有效：主要癥狀、體征整體改善率 ≥ 50%；ESR及CRP有改善。改善：主要癥狀、體征整體改善率 ≥ 30%；ESR及CRP有改善或無改善。無效：主要癥狀、體征整體改善率 < 30%；ESR及CRP無改善。

2.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以表示，治療前后組內(nèi)比較采用配對資料t檢驗，組間比較采用配對資料治療前后差值（d）均數(shù)比較的t檢驗；計數(shù)資料用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 2組臨床療效比較 治療組總有效率優(yōu)于對照組，2組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

3.2 2組治療前后中醫(yī)癥狀積分及體征變化比較 治療后，2組中醫(yī)癥狀積分、枕墻距、指地距、頜柄距、胸廓活動度、Sch?ber試驗較治療前均有不同程度改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。

2組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見

表2。

3.3 2組治療前后Bath評分及ESR、CRP比較 治療后，2組BASDAI評分、BASFI評分及ESR和CRP較治療前均明顯下降（P < 0.01）；且治療組優(yōu)于對照組（P < 0.05）。見表3。

3.4 2組治療前后骨代謝生化指標(biāo)比較 治療組治療前后比較，BGP、BALP均顯著提高，PTH、PICP、ICTP均顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義

（P < 0.05）。對照組除PICP外，其余各項與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表4。

3.5 2組治療前后腰椎、股骨頸、前臂（ 橈骨遠(yuǎn)端）骨密度及足跟骨強(qiáng)度變化比較 治療后，治療組腰椎、股骨頸、Ward's三角區(qū)、股骨粗隆、前臂骨密度和足跟骨強(qiáng)度指數(shù)較治療前均有不同程度升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；而對照組各項治療前后比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表5。

3.6 不良反應(yīng) 對照組1例肝功能轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，2例胃部疼痛。治療組1例胃部不適。余患者血常規(guī)、肝功能、腎功能未見異常。因?qū)φ战M及治療組出現(xiàn)肝功能及胃部不適均為輕度，未終止治療，予以葡醛內(nèi)酯及泮托拉唑后均緩解。

4 討 論

AS主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)、脊柱及外周大關(guān)節(jié)，發(fā)病年齡較早。本研究中AS最小18歲即出現(xiàn)骨礦含量減低及骨質(zhì)疏松。近年來，隨著對AS合并骨質(zhì)疏松研究增多，發(fā)現(xiàn)AS早期即使未出現(xiàn)活動障礙同樣會出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。大多學(xué)者認(rèn)為，AS患者肌腱附著點及滑膜炎癥會導(dǎo)致骨吸收顯著增強(qiáng)，其可能為誘發(fā)骨質(zhì)疏松的一個最主要原

因[7]，但AS導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的確切原因并不明確，有待進(jìn)一步研究?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療AS以非甾體抗炎藥及慢作用抗風(fēng)濕藥為主。非甾體抗炎藥有延緩骨破壞的作用，但對胃部損害較大，不宜長期使用，柳氮磺吡啶等慢作用抗風(fēng)濕藥對外周關(guān)節(jié)有改善作用，但對中軸關(guān)節(jié)作用不大。近年來應(yīng)用生物制劑（腫瘤壞死因子拮抗劑等）起效快，可以延緩骨破壞，但因價格高無法大量應(yīng)用。AS已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)界的重要研究課題，為此需要進(jìn)一步探索有效治療方案。

AS屬中醫(yī)學(xué)“骨痹”“腎痹”等范疇。也有學(xué)者認(rèn)為，“大僂”即AS，其病因病機(jī)為素體陽氣不足，風(fēng)、寒、濕、熱等外來之邪乘虛侵入機(jī)體，骨損筋攣，而致脊背僵硬變形，俯仰不能[8-9]。因此，先天稟賦不足，后天失于調(diào)理，復(fù)感風(fēng)、寒、濕、熱等外邪，阻滯氣血的運行，痰濁、瘀血留滯筋脈、骨節(jié)，綜合而致本病。總的來說，以腎督虧虛為本，風(fēng)寒濕熱為標(biāo)，痰濁、瘀血使AS的病機(jī)紛繁復(fù)雜，故治療時在補(bǔ)腎的基礎(chǔ)上，兼以祛邪。

堅骨膠囊方中黃芪補(bǔ)氣升陽，健脾益腎；制草烏、制川烏辛苦溫而散寒止痛；乳香、沒藥活血止痛；三七活血化瘀定痛，止血而不留瘀；紅花活血祛瘀；川芎活血行氣止痛，為血中之氣藥；久病多

痰，故用膽南星祛經(jīng)絡(luò)風(fēng)痰；鱉甲入血分，補(bǔ)益肝

腎、滋陰潛陽、軟堅散結(jié)；珍珠收斂生??；諸藥共奏補(bǔ)腎益氣，溫經(jīng)散寒、活血止痛之功[10]。通過本研究發(fā)現(xiàn)，堅骨膠囊聯(lián)合西藥治療AS，患者中醫(yī)癥狀評分、體征、炎性指標(biāo)和Bath疾病活動指數(shù)均明顯下降，且ESR、CRP和Bath疾病活動指數(shù)優(yōu)于單用西藥組，表明堅骨膠囊具有明顯抗炎、鎮(zhèn)痛、改善病情作用。治療組BGP、BALP均顯著高于治療前，PTH、PICP、ICTP顯著低于治療前，而單純應(yīng)用西藥對于骨代謝無影響，同時治療組治療后患者的骨密度值均有不同程度升高，足跟骨強(qiáng)度指數(shù)較治療前增加，表明堅骨膠囊有調(diào)節(jié)骨代謝作用，并可能通過調(diào)節(jié)骨代謝改善骨密度以治療骨質(zhì)疏松。鑒于AS伴發(fā)骨質(zhì)疏松的機(jī)制不明確，堅骨膠囊雖然治療有效，但作用機(jī)制是在緩解病情基礎(chǔ)上帶來骨量的改善，或是堅骨膠囊確有針對性改善骨代謝的作用并不清楚，有待于進(jìn)一步研究。

綜上所述，堅骨膠囊對AS繼發(fā)骨質(zhì)疏松患者血清骨代謝指標(biāo)、骨密度及多項中醫(yī)癥狀體征、疾病活動度的影響較為明顯，是中西醫(yī)結(jié)合治療AS合并骨質(zhì)疏松的有效選擇。因其具有顯著的抗炎、鎮(zhèn)痛作用，可有效緩解AS患者的疼痛。另外，可能具有補(bǔ)腎、通絡(luò)方藥的免疫調(diào)節(jié)、抗骨丟失的藥理作用，在治療中起到重要作用，但具體機(jī)制及遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步研究。

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收稿日期：2015-11-08；修回日期：2016-02-12