蘇 瓊，伍瓊芳

（江西省婦幼保健院生殖中心，江西 南昌 330006）

早卵泡期長效長方案中Gn劑量與臨床結(jié)局之間的關系探討

蘇 瓊，伍瓊芳

（江西省婦幼保健院生殖中心，江西 南昌 330006）

目的探討早卵泡期長效長方案中促性腺激素（gonadotropin，Gn）的劑量與臨床結(jié)局之間的關系，以明確在早卵泡期長效長方案中是否存在超促排卵的最佳Gn劑量范圍。方法選取2014年6月～2015年11月在我院生殖中心行IVF-ET助孕的患者，年齡20～35歲，卵巢反應預測正常（8≤雙側(cè)竇卵泡數(shù)≤15，基礎FSH≤10）。均采用早卵泡期長效長方案降調(diào)節(jié)，根據(jù)臨床經(jīng)驗按其超促排卵過程中所用促性腺激素總量的差異將其分為四組，A組：Gn總量≤1200 IU；B組：1200 IU＜Gn總量≤2400 IU；C組：2400 IU＜Gn總量≤3600 IU； D組：Gn總量＞3600 IU。分別比較四組之間一般臨床特征、Gn總量、HCG日血清性激素水平、HCG 日子宮內(nèi)膜厚度、獲卵數(shù)、2PN 受精率、優(yōu)胚率、種植率、臨床妊娠率、中重度OHSS發(fā)生率等的差異。結(jié)果四組患者間的一般臨床特征、2PN受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；Gn總天數(shù)、HCG日LH水平、HCG日P水平、HCG日E2水平，平均獲卵數(shù)之間，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），四組患者種植率A組≈B組＞C組＞D組，臨床妊娠率A組＞B組＞C組＞D組，全胚冷凍率B組＞A組＞C組＞D組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；早期流產(chǎn)率C組＞B組＞A組＞D組，中重度OHSS率B組＞A組＞C組，但組間差異無統(tǒng)計學意義。結(jié)論早卵泡期長效長方案中Gn總劑量在2400IU以下的患者Gn天數(shù)少，臨床妊娠率和種植率高。

早卵泡期長效長方案；促性腺激素劑量；臨床妊娠率；中重度OHSS率

控制性卵巢刺激（Controlled Ovarian Stimulation，COS）既是體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）技術(shù)中重要的組成部分，亦是其關鍵的一環(huán)。COS的目的是期望獲得理想的卵泡數(shù)、成熟卵母細胞數(shù)，增加胚胎凍存的機會，提高臨床妊娠率，理想的COS是安全、經(jīng)濟、有效的[1]。近年來，在IVF-ET技術(shù)中為了獲得更多的卵子從而獲得更高的臨床妊娠率，Gn劑量較往年有明顯增加，而這也同時增加了一些IVF-ET并發(fā)癥如OHSS發(fā)生率的風險。本研究回顧性分析于我院接受IVFET治療的患者的Gn用量對臨床結(jié)局的影響，以此探討Gn劑量與臨床結(jié)局之間是否存在正相關、COS是否存在最佳Gn劑量范圍，既能獲得較滿意的臨床結(jié)局且有較低的并發(fā)癥發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年6月～2015年11月在我生殖中心行IVF-ET助孕的患者，年齡20～35歲，卵巢反應預測正常（8≤雙側(cè)竇卵泡數(shù)≤15，基礎FSH≤10）。均采用早卵泡期長效長方案降調(diào)節(jié)，根據(jù)臨床經(jīng)驗按其超促排卵過程中所用促性腺激素總量的差異將其分為A組：Gn總量≤1200 IU；B組：1200IU＜Gn總量≤2400IU；C組：2400IU＜Gn總量≤3600IU； D組：Gn總量＞3600IU。

1.2 方法

1.2.1 早卵泡期長效長方案

患者于月經(jīng)第2天肌肉注射長效達菲林（法國博福-益普生公司）3.75 mg， 降調(diào)節(jié)33～38天 行B 超及內(nèi)分泌檢查， 若垂體完全降調(diào)節(jié)（子宮內(nèi)膜厚度≤5 mm，血清FSH＜5IU/l，黃體生成素LH＜5IU/l，E2＜50 pg/mL），注射rFSH，雙側(cè)竇卵泡數(shù)＞10個者，果納芬112.5 IU；雙側(cè)竇卵泡數(shù)＜10個者，果納芬150 IU啟動；用藥5天 后，根據(jù)卵巢的反應（B 超及E2水平），調(diào)整Gn 劑量，必要時可加用rLH或者hMG（卵泡發(fā)育較慢或E2升高幅度慢時）； 之后每1～2天 監(jiān)測1 次卵泡發(fā)育情況（B 超及E2水平），相應地調(diào)整Gn用量；直至HCG 注射日止。

1.2.2 黃體支持及妊娠結(jié)果判定

取卵當天給予黃體酮80 mg/d 肌肉注射或者雪諾同90 mg/d陰道給藥，移植后13天驗尿HCG 或查血HCG 確定是否生化妊娠，移植后1 個月行B 超檢查見胚芽及心搏診斷為臨床妊娠，并同時確定孕囊數(shù)。并繼續(xù)打黃體支持至孕10 周以上。

1.3 觀察指標

觀察各組患者的一般情況及各項對比指標，包括年齡、不孕年限、基礎血清性激素水平、Gn總量、HCG 日血清性激素水平、HCG 日子宮內(nèi)膜厚度、獲卵數(shù)、2PN 受精率、優(yōu)胚率、種植率、臨床妊娠率、OHSS 發(fā)生率等。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以“±s”表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以百分數(shù)（%）表示，采用x2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

本研究共納入早卵泡期長效長方案1401個周期，其中A組106個周期，B組690個周期，C組458個周期，D組147個周期。

2.1 四組患者的基線水平比較

四組患者的年齡、不孕年限、基礎FSH、 E2、LH，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 四組患者的實驗室數(shù)據(jù)比較

四組患者的Gn總天數(shù)、HCG日LH水平、HCG日P水平、HCG日E2水平，平均獲卵數(shù)之間，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 四組患者的臨床結(jié)局比較

四組患者種植率A組≈B組＞C組＞D組，臨床妊娠率A組＞B組＞C組＞D組，全胚冷凍率B組＞A組＞C組＞D組，組間差異有統(tǒng)計學意義；早期流產(chǎn)率C組＞B組＞A組＞D組，中重度OHSS率B組＞A組＞C組，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表1 不同劑量組的基線水平比較

表2 不同劑量組實驗室數(shù)據(jù)比較

表3 不同劑量組臨床數(shù)據(jù)比較

3 討 論

COS是IVF-ET的關鍵的步驟之一，通過理想的Gn劑量和個體化的刺激方案最終既能獲得滿意的臨床結(jié)局且沒有或只有很輕的并發(fā)癥，同時治療費用最低一直是我們生殖醫(yī)生所追求的[2]。IVF-ET中應用大劑量Gn促排是否能獲得更好的臨床結(jié)局，現(xiàn)今并無定論。有學者報道增加Gn 劑量雖然可以增加獲卵數(shù)、降低周期取消率，但并不能提高受精率和妊娠率[3]。Haffmann[4]等認為增加Gn 的用量（450 U/d）能提高E2峰值水平，增加獲卵數(shù)和胚胎數(shù)、降低周期取消率，提高臨床妊娠率。董梅[5]等的研究認為隨著促排卵藥物劑量增加，獲卵數(shù)增多，存在正相關性，但是過高的Gn 用量反而會導致妊娠率的降低，大劑量Gn可降低受精胚胎的發(fā)育潛能。

本研究中，隨著Gn劑量增加，四組間的Gn天數(shù)遞增，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。平均獲卵數(shù)B組＞A組＞C組＞D組（P＜0.05），這說明在一定范圍內(nèi)增加Gn劑量能夠提高獲卵數(shù)，但當Gn劑量超過這一范圍時，獲卵數(shù)反而下降。A、B兩組與C、D兩組間的2PN受精率以及優(yōu)質(zhì)胚胎率并無顯著性差異，但C、D兩組的臨床妊娠率卻顯著低于A、B兩組，這可能與大劑量促排卵藥物對卵母細胞質(zhì)量和發(fā)育潛能、子宮內(nèi)膜容受性等存在負面影響有關[6]。大劑量G n對卵母細胞正常的減數(shù)分裂、發(fā)育潛能和表觀遺傳修飾產(chǎn)生影響，不利于卵母細胞的質(zhì)量[7]。過量的FSH 會干擾卵母細胞正常減數(shù)分裂，導致卵母細胞染色體畸變，非整倍體形成。OHSS為IVF-ET技術(shù)中最危險而又常見的并發(fā)癥，其發(fā)生概率與患者卵巢儲備、身體質(zhì)量指數(shù)、患者對Gn的敏感性以及Gn劑量等密切相關，本研究中中重度OHSS率B組＞A組＞C組，組間差異無顯著統(tǒng)計學意義，且三組的中重度OHSS發(fā)生率均低，說明在早卵泡期長效長方案降調(diào)節(jié)中低Gn劑量卵巢刺激的中重度OHSS發(fā)生率低。

綜上所述，本研究認為，在應用早卵泡期長效長方案降調(diào)節(jié)的卵巢功能正常的患者中，在一定范圍內(nèi)增加Gn劑量能獲得更多的卵子，超過這一劑量范圍則獲卵數(shù)減少。Gn劑量對受精率及優(yōu)質(zhì)胚胎率無明顯影響，但可通過影響患者體內(nèi)的激素水平、子宮內(nèi)膜的容受性等從而影響胚胎種植率及臨床妊娠率。本研究顯示Gn總劑量在2400 IU以下的患者Gn天數(shù)少，臨床妊娠率和種植率高。因此，在此類患者的超促排卵過程中，將Gn總劑量控制在2400 IU以下為最佳，既可以減少對患者的卵巢刺激，降低患者的治療費用，節(jié)省患者的治療時間，又能保證較高的臨床妊娠率和種植率。

[1] 李尚為,李小紅.理想的促性腺激素(劑量)刺激 [J]. 生殖醫(yī)學雜志,2008,17(6):417-418.

[2] Cedrin-Durnerin I, Bstandig B, Herve F, et al. A comparative study of high fixed-dose and decremental-dose regimens of gonadotropins in a minidose gonadotropin-releasing hormone agonistflare protocol for poor responders[J] . Fertil Steril, 2000, 73(5): 1055-6.

[3] 龔 瑜,白曉紅,呂 睿,等.體外受精-胚胎移植中影響胚胎種植因素的多因素非條件logistic 回歸分析[J].中華婦幼臨床醫(yī)學雜志:電子版,2011,7(1):24-27.

[4] Hofmann GE,Toner JP,Muasher SJ,et al. High-dose folliclestimulating hormone(FSH)ovarian stimulation in lowresponder patients for in vitro fertilization [J]. Journal of in vitro Fertilization and Embryo Transfer,2009,6(5):285-289.

[5] 董 梅,周 娜,張曦倩,等. 輔助生殖中促排卵藥物使用劑量對臨床結(jié)局的影響[J].中國醫(yī)藥導報,2013,10(3):25-27.

[6] 黃荷鳳,吳琰婷,王婷婷.大劑量促性腺激素超排卵的安全性[J]. J Reprod Med,2008,17(6):412-414.

[7] Wu YT, Tang L, Cai J, et al.Hi gh bone morph ogenetic protein-15 level in f ollicu lar fluid is associ at ed wi th high qualit yoocyt e and subs equent emb ryoni c developmen t [J] .H um Reprod, 2007, 22(6):1526-1531.

本文編輯：徐 陌

Discuss the relationship between IVF-ET clinical outcoms and Gn dose of long protocol

SU Qiong, WU Qiong-fang
(Reproductive center of Jiangxi maternal and child health hospital,Jiangxi Nanchang 330006 China)

ObjectiveDiscuss the relationship between IVF-ET clinical outcoms and Gn dose of long protocol in order to know if it is have the best dosage range.Methods From June 2014 to November 2015 in our hospital reproductive center IVF-ET help pregnant patients, aged 20 to 35 years old, the ovarian response prediction of normal (8 bilateral sinus follicle number is less than or equal to 15, FSH = 10). By the early follicular phase of long-term long down regulation, according to the clinical experience in superovulation in differences in gonadotropin amount will be divided into four groups, group A: the total Gn is less than or equal to 1200 IU; group B: 1200 IU＜Gn total less than 2400 IU; group C: 2400 IU＜Gn the total amount of less than 3600 IU; group D: total Gn ＞3600 IU. The comparison between the four groups respectively. The clinical characteristics, the total Gn and HCG on serum sex hormone levels and endometrial thickness on the day of HCG, the difference was 2PN oocytes, fertilization rate, good embryo rate, implantation rate, clinical pregnancy rate, the incidence of severe OHSS.ResultsBetween the four groups in the general clinical features of 2PN, the fertilization rate, good embryo rate, the difference was not statistically signi fi cant (P＞0.05); Gn, HCG, the total number of LH HCG level, P level, HCG E2 level, the average number of oocytes, the difference was statistically signi fi cant (P＜0.05), four patients with planting rate the A group is B group, C group, D group, A group, the clinical pregnancy rate of B group, C group, D group, B group, the rate of total embryos frozen A group, C group, D group, the difference was statistically signi fi cant (P＜0.05); early abortion rate of C group, B group, A group, D in severe OHSS group, B group, A group, the rate of C group, but no signi fi cant difference between the groups.ConclusionIn long protocol,when the total amount of gonadotropins was less than 2400IU we had the highest clinical pregnancy rate and embryo implantation rate.

Long protocol; The total amount of gonadotropins; Clinical pregnancy rate; The incidence rate of OHSS

R321

B

ISSN.2095-8803.2016.20.098.03