李　佳，程　晟，沈　素(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥劑科，北京　100050)

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·綜述·

藥源性腎損害的臨床新視點(diǎn)

李佳*，程晟，沈素(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥劑科，北京100050)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.03.056

腎臟在物質(zhì)排泄、體液控制、電解質(zhì)平衡及保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等方面均起著重要作用，但也是體內(nèi)特別易受到藥物毒性影響的器官之一。在社區(qū)及醫(yī)院獲得性急性腎衰竭患者中約20%為藥源性，老年患者中藥源性腎損害發(fā)生率更是高達(dá)66%[1]。藥源性腎損害可嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，給社會(huì)及患者家庭帶來(lái)極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此，預(yù)防藥源性腎損害的發(fā)生具有極其重要的臨床及社會(huì)意義。要有效預(yù)防藥源性腎損害，除了需要了解其病理機(jī)制和臨床發(fā)病的規(guī)律，還要關(guān)注可導(dǎo)致腎毒性藥物的最新臨床研究進(jìn)展。筆者對(duì)此做簡(jiǎn)單的綜述，以期引起臨床醫(yī)務(wù)人員的重視，減少藥源性腎損害的發(fā)生。

1藥源性腎損害簡(jiǎn)介

由于使用診斷或治療性藥物而出現(xiàn)的腎臟損害稱(chēng)為藥源性腎損害。常見(jiàn)的藥源性腎損害按臨床表現(xiàn)主要分為急性腎功能衰竭、急性間質(zhì)性腎炎、慢性間質(zhì)性腎炎、結(jié)晶性腎病以及血尿等。多種抗感染藥(如氨基糖苷類(lèi)藥、利福平、頭孢菌素、多粘菌素、兩性霉素B、萬(wàn)古霉素等)及化療藥物(如順鉑等)均可導(dǎo)致急性腎小管壞死繼而引起急性腎功能衰竭。多種中藥(如關(guān)木通、魚(yú)膽等)過(guò)量或不適當(dāng)應(yīng)用也可能導(dǎo)致嚴(yán)重的腎小管損傷或急性腎小管壞死。利福平、磺胺類(lèi)、呋塞米、頭孢噻吩、青霉素通過(guò)過(guò)敏機(jī)制可致急性間質(zhì)性腎炎?；颊呒皶r(shí)停藥并給予糖皮質(zhì)激素或透析等治療措施，腎功能一般可恢復(fù)。慢性間質(zhì)性腎炎最常見(jiàn)的誘發(fā)藥物為非甾體抗炎藥，如非那西丁、阿司匹林、氨基比林、安替比林、保泰松、吲哚美辛等。其病理特點(diǎn)為慢性間質(zhì)性腎炎和廣泛腎乳頭壞死，腎間質(zhì)有淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)及腎小管萎縮。有些藥物由于不溶于尿液而產(chǎn)生結(jié)晶，并沉淀于腎臟，特別是遠(yuǎn)端腎小管，最終阻塞尿道并導(dǎo)致腎間質(zhì)的損害。近年來(lái)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，頭孢曲松與含鈣制劑同時(shí)使用可形成不溶性沉淀，沉積在腎臟即可導(dǎo)致典型的結(jié)晶性腎病。

2藥源性腎損害的新視點(diǎn)

近年來(lái)，藥源性腎損害的臨床研究熱點(diǎn)主要是通過(guò)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，對(duì)安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后，發(fā)現(xiàn)具有潛在腎毒性的藥物和聯(lián)合用藥方案，總結(jié)其好發(fā)人群和臨床特點(diǎn)，以期預(yù)防和減少腎損害的發(fā)生。近5年來(lái)通過(guò)此類(lèi)研究確定可引起藥源性腎損害的藥物包括唑來(lái)膦酸、阿利吉倫、鈣離子拮抗劑與克拉霉素聯(lián)用、萬(wàn)古霉素與哌拉西林他唑巴坦聯(lián)用。

2.1唑來(lái)膦酸

唑來(lái)膦酸是靜脈注射用雙膦酸鹽類(lèi)藥物，常用于治療絕經(jīng)期婦女的骨質(zhì)疏松癥或變形性骨炎。其上市后，有使用后出現(xiàn)急性腎衰竭而需要透析或?qū)е滤劳龅牟±龍?bào)道[2]。2009年3月，美國(guó)食品及藥品管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)對(duì)唑來(lái)膦酸說(shuō)明書(shū)的用藥注意事項(xiàng)進(jìn)行更新，建議臨床醫(yī)師每次給藥前監(jiān)測(cè)患者的血肌酐濃度。此后FDA仍不斷收到該藥腎衰竭的報(bào)告。相關(guān)研究結(jié)果也表明，其導(dǎo)致腎損害的發(fā)生率比伊班膦酸高1.5倍[3]。2011年4月，F(xiàn)DA發(fā)布警示信息認(rèn)為導(dǎo)致唑來(lái)膦酸致腎衰竭的危險(xiǎn)因素包括：潛在的中至重度腎損害；合并使用具有腎毒性的藥物或利尿劑；患者及高齡患者在接受唑來(lái)膦酸治療前后發(fā)生嚴(yán)重脫水[4]。同時(shí)建議醫(yī)務(wù)人員，唑來(lái)膦酸禁用于肌酐清除率<35 ml/min或具有急性腎損害癥狀的患者；每次給藥前監(jiān)測(cè)患者的腎功能，確定其是否屬于腎衰竭高危因素患者；每次給藥之前采用Cockcroft-Gault計(jì)算公式計(jì)算患者的肌酐清除率，對(duì)存在高危因素的患者應(yīng)在每次給藥后監(jiān)測(cè)肌酐清除率。

2.2阿利吉侖

阿利吉侖是第一個(gè)通過(guò)直接抑制腎素而產(chǎn)生抗高血壓作用的新型藥物。服用本品引起腎功能損害和急性腎功能衰竭的病例曾被報(bào)道過(guò)[5]。ALTITUDE研究結(jié)果提示，阿利吉侖與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑合用時(shí)有發(fā)生不良反應(yīng)(如低血壓、暈厥、卒中、高鉀血癥、急性腎功能衰竭)的風(fēng)險(xiǎn)，特別是對(duì)于糖尿病患者和有腎功能損害的患者,其風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率更高[6]。一項(xiàng)阿利吉侖聯(lián)合其他降壓藥物治療原發(fā)性高血壓病的安全性薈萃分析[7]，共納入12個(gè)隨機(jī)雙盲臨床研究，高血壓病患者8 346例，結(jié)果顯示，阿利吉侖聯(lián)合降壓方案血肌酐上升的發(fā)生率高于對(duì)照組，表明患者有腎功能及血鉀異常時(shí)慎用含阿利吉侖的降壓方案。2014年4月，歐洲藥品管理局的藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)發(fā)布警示信息，在腎損害或糖尿病患者中禁止將血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑與阿利吉侖聯(lián)合使用。

2.3羥乙基淀粉

羥乙基淀粉主要是用于治療和預(yù)防血容量不足的血容量擴(kuò)張藥。本品為葡萄糖聚合物，主要通過(guò)腎途徑消除，血漿半衰期較長(zhǎng)，使用后24 h體內(nèi)存留達(dá)50%，連續(xù)使用可在體內(nèi)積蓄，其分子聚集阻塞腎小管而引起腎小管內(nèi)滲透壓增高，致使腎小管壞死；而管腔內(nèi)壓升高，抵消了腎小球的濾過(guò)壓，使腎小球?yàn)V過(guò)率降低，從而導(dǎo)致少尿、無(wú)尿、蛋白尿，尿中含紅細(xì)胞、白細(xì)胞、顆粒管型等，出現(xiàn)急性腎衰竭。有研究比較羥乙基淀粉和林格注射液液用于重度膿毒癥患者后的表現(xiàn)，結(jié)果顯示，使用羥乙基淀粉的患者急性腎損傷發(fā)生率和需要腎臟替代治療率增加[8]。另一項(xiàng)回顧性研究評(píng)估了563 例心臟手術(shù)患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)羥乙基淀粉可引起急性腎損害，且為劑量依賴(lài)性[9]。

2013年6月24日，F(xiàn)DA在官網(wǎng)上發(fā)布聲明：由于羥乙基淀粉可以增加死亡率和出血風(fēng)險(xiǎn)并造成嚴(yán)重的腎臟損傷，將對(duì)羥乙基淀粉發(fā)出黑框警告[10]，限制其在危重患者中的應(yīng)用。建議使用羥乙基淀粉時(shí)應(yīng)補(bǔ)充充足的液體，定期監(jiān)測(cè)腎功能和液體平衡，密切監(jiān)測(cè)血清電解質(zhì)平衡。羥乙基淀粉應(yīng)避免與其他藥物混和使用。>60歲老年患者使用羥乙基淀粉必須先查尿常規(guī)、腎功能，正常者方可使用，連續(xù)使用不能超過(guò)10 d，且在臨床應(yīng)用中應(yīng)密切關(guān)注尿量變化，一旦出現(xiàn)少尿應(yīng)立即停藥，并給予相應(yīng)的處理[11]。

2.4鈣離子拮抗劑(calcium channel blocker，CCB)與克拉霉素可能引起急性腎損傷

CCB是最常用的降壓藥物之一?？死顾貫榇蟓h(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物。CCB通過(guò)肝藥酶P450 3A4代謝，克拉霉素是肝藥酶抑制劑而同類(lèi)藥物阿奇霉素不是。2013年11月發(fā)表的一項(xiàng)關(guān)于老年患者聯(lián)合應(yīng)用CCB與克拉霉素或阿奇霉素的研究指出，與聯(lián)合應(yīng)用阿奇霉素相比，聯(lián)合應(yīng)用克拉霉素導(dǎo)致因急性腎損傷住院的風(fēng)險(xiǎn)升高[12]。此項(xiàng)基于人群的回顧性隊(duì)列研究分別納入同時(shí)應(yīng)用CCB和克拉霉素的患者96 226例，同時(shí)應(yīng)用CCB和阿奇霉素的患者94 083例。結(jié)果顯示，克拉霉素和阿奇霉素組患者的基線(xiàn)特征無(wú)顯著差異。氨氯地平是最常應(yīng)用的CCB(使用率>50%)，與阿奇霉素相比，聯(lián)用克拉霉素與急性腎損傷住院風(fēng)險(xiǎn)升高具有相關(guān)性[比值比(OR)=1.98]，在亞組分析中，克拉霉素與二氫吡啶類(lèi)(尤其是硝苯地平)聯(lián)用時(shí)風(fēng)險(xiǎn)最高(OR=5.33)，此外CCB和克拉霉素聯(lián)用亦與低血壓住院風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.60)和全因死亡率(OR=1.74)升高有相關(guān)性。因此該項(xiàng)研究結(jié)果對(duì)CCB和肝藥酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的安全性敲響了警鐘。

2.5萬(wàn)古霉素與哌拉西林他唑巴坦聯(lián)用可增加急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)

萬(wàn)古霉素是20世紀(jì)50年代從鏈霉菌中分離得到的糖肽類(lèi)抗菌藥物，其作用機(jī)制主要是阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，廣泛應(yīng)用于治療嚴(yán)重革蘭陽(yáng)性菌感染，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染。其單獨(dú)使用后腎毒性發(fā)生率較低，而聯(lián)合使用其他腎毒性藥物后腎毒性發(fā)生率將升高到35%[13]。已有研究結(jié)果表明，萬(wàn)古霉素聯(lián)用血管升壓藥、腎毒性藥物、強(qiáng)利尿藥等會(huì)增高患者腎毒性的發(fā)生率[14]。近期的3篇研究結(jié)果顯示，萬(wàn)古霉素和哌拉西林他唑巴坦聯(lián)用可能增加急性腎損傷的發(fā)生率。有研究比較了聯(lián)合應(yīng)用萬(wàn)古霉素和哌拉西林他唑巴坦或頭孢吡肟時(shí)急性腎損傷的發(fā)生率，通過(guò)回顧性配對(duì)列隊(duì)比較224例患者接受兩種治療過(guò)程中急性腎損傷的發(fā)生率，結(jié)果顯示萬(wàn)古霉素聯(lián)合哌拉西林他唑巴坦引起急性腎損傷的發(fā)生率比聯(lián)合頭孢吡肟更高[15]，提示在治療過(guò)程中應(yīng)警惕該聯(lián)合用藥的腎損害風(fēng)險(xiǎn)。另有研究通過(guò)分析3年內(nèi)入院的191例腎功能正常的患者接受治療情況，比較了使用萬(wàn)古霉素時(shí)聯(lián)合哌拉西林他唑巴坦或不聯(lián)合時(shí)的腎損害發(fā)生率[16]，結(jié)果為聯(lián)合用藥后腎損害發(fā)生率增高，并且在單變量分析中，萬(wàn)古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度大于15 μg/ml，腎損害風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。還有研究通過(guò)多變量logistic回歸分析，控制Charlson合并癥指數(shù)、基線(xiàn)肌酐清除率、低血壓事件后，發(fā)現(xiàn)萬(wàn)古霉素與哌拉西林他唑巴坦聯(lián)合應(yīng)用后腎損傷的發(fā)生率增加5.36倍[17]。以上3個(gè)研究通過(guò)不同的分析都得出了萬(wàn)古霉素與哌拉西林他唑巴坦聯(lián)用可增加急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論。

綜上所述，由于高齡患者的增多、用藥方案復(fù)雜化和新藥的不斷出現(xiàn)，藥源性腎損害問(wèn)題越來(lái)越受到臨床重視。醫(yī)務(wù)工作者在使用具有腎毒性藥物時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎并注意監(jiān)測(cè)。在多種藥物聯(lián)用時(shí)，應(yīng)結(jié)合診療指南和最新臨床研究結(jié)果，盡量做到減少用藥風(fēng)險(xiǎn)，提高治療收益。

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(收稿日期：2016-01-06)

中圖分類(lèi)號(hào)R969.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1672-2124(2016)03-0431-02

*初級(jí)藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail470477376@qq.com