文超越　段葉輝　李穎慧　郭秋平　孔祥峰　李鳳娜*

(1.湖南農業(yè)大學動物醫(yī)學院，長沙410128；2.中國科學院亞熱帶農業(yè)生態(tài)研究所，

中國科學院亞熱帶農業(yè)生態(tài)過程重點實驗室，長沙410125；3.中國科學院大學研究生院，

北京100049)

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能量感應網(wǎng)絡AMPK/SIRT1/PGC-lα對骨骼肌纖維類型轉化調節(jié)

文超越1,2段葉輝2,3李穎慧2,3郭秋平2,3孔祥峰2李鳳娜2*

(1.湖南農業(yè)大學動物醫(yī)學院，長沙410128；2.中國科學院亞熱帶農業(yè)生態(tài)研究所，

中國科學院亞熱帶農業(yè)生態(tài)過程重點實驗室，長沙410125；3.中國科學院大學研究生院，

北京100049)

摘要：腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、沉默信息調節(jié)因子1(SIRT1)和過氧化物酶體增殖激活受體γ輔助激活因子α(PGC-1α)構成一個調節(jié)細胞能量輸出的信號網(wǎng)絡，即能量感應網(wǎng)絡，共同調節(jié)機體能量代謝、線粒體功能以及肌纖維類型的轉化。本文擬綜合國內外最新研究報道，總結AMPK/SIRT1/PGC-lα能量感應網(wǎng)絡在肌纖維類型轉化過程中所發(fā)揮的重要作用，為畜牧生產(chǎn)以及人的營養(yǎng)研究提供參考。

關鍵詞：肌纖維類型轉化；AMPK/SIRT1/PGC-lα；線粒體功能；能量代謝

骨骼肌占哺乳類動物機體組成的40%～50%，并調節(jié)全身的能量代謝穩(wěn)態(tài)[1]。骨骼肌主要由成熟的肌細胞即肌纖維組成，肌纖維具有很強的可塑性，通過改變其類型組成以適應機體各種不同的生理狀態(tài)，這個過程被稱為“肌纖維類型的轉化”(fiber type transformation)。肌纖維的增殖在動物胚胎期就已完成，其數(shù)目出生時已基本固定，而肌纖維類型的轉化則伴隨動物整個生長發(fā)育期。對骨骼肌肌纖維類型進行考察，可為研究其發(fā)育、可塑性以及營養(yǎng)干預的方法途徑提供理論參考。

1肌纖維

1.1肌纖維結構與分類

根據(jù)骨骼肌纖維所含肌球蛋白重鏈(myosin heavy chain，MyHC)表達形式的不同，將肌纖維分為4種類型[2]：MyHC Ⅰ型(慢速氧化型，其標志基因為Myh7)、MyHC Ⅱa型(快速氧化型，其標志基因為Myh2)、MyHC Ⅱb型(快速酵解型，其標志基因為Myh4)和MyHC Ⅱx型(中間型，其標志基因為Myh1)。

Ⅰ型肌纖維被認為是氧化型代謝，又稱慢氧化纖維，直徑較小，主要依靠有氧代謝途徑供能，依賴脂肪酸氧化生成ATP；Ⅱ型肌纖維，又稱快酵解纖維，主要依靠糖酵解途徑供能，依賴葡萄糖作為能量底物。Ⅱx和Ⅱb型纖維被認為是糖酵解型代謝，Ⅱa型纖維則是氧化-糖酵解混合型代謝。Ⅱa型肌纖維的收縮特性和代謝特征介于Ⅰ與Ⅱx型之間，Ⅱb與Ⅱx型比較接近。甘油三酯在不同類型肌纖維中的含量順序為：Ⅰ>Ⅱa>Ⅱx=Ⅱb[3]，線粒體在不同類型肌纖維中的含量排序則因物種而有差異[4]。線粒體占骨骼肌細胞比例的變動范圍為1%～45%[5]，不同類型的肌纖維其線粒體的體積與功能都存在很大的差異。氧化型肌纖維絕大部分的能量來源由線粒體提供，而糖酵解型肌纖維同樣依賴線粒體維持其基礎代謝以及高強度運動之后的修復代謝[6]。

1.2肌纖維的生長與發(fā)育

骨骼肌衛(wèi)星細胞非?；钴S，具有調節(jié)肌纖維類型組成進而重塑骨骼肌的功能。肌衛(wèi)星細胞是存在于肌肉組織中的干細胞，通常處于靜息狀態(tài)，如遇肌肉創(chuàng)傷或其他特殊生理狀態(tài)則被激活并進入增殖、分化和融合的細胞周期[7]。肌衛(wèi)星細胞所處不同階段，其標志性基因的表達水平存在差異。從出生至成年期，肌衛(wèi)星細胞的數(shù)量無明顯改變，肌纖維的直徑顯著增加，但Ⅱ型肌纖維的直徑隨著日齡的增加反而顯著減小，同時Ⅱ型肌纖維的肌衛(wèi)星細胞數(shù)量也隨之減少[8]。Ⅰ型肌纖維的特異性蛋白Myh7在增殖階段的成肌細胞中也有表達，Myh7一旦啟動表達，成肌細胞則進入分化狀態(tài)，但存在向慢型或快型肌管分化的多種可能[9]，這與傳統(tǒng)觀點認為Myh7只在分化階段的肌細胞中表達不一致。核苷類似物轉錄酶抑制劑(齊多夫定)介導的線粒體肌病顯示，Ⅱ型肌纖維顯著增加，成肌分化抗原(MyoD)的表達水平上調，而肌細胞生成素和雌激素相關受體γ(estrogen-related receptor γ，ERRγ)的表達水平下調；線粒體超微結構異常，DNA耗損，細胞色素C氧化酶的活性下降，且肌纖維類型的轉化失去重建能力[10]，這說明線粒體的功能與肌纖維類型緊密聯(lián)系。

2能量感應網(wǎng)絡與肌纖維類型轉化

肌纖維的類型組成與線粒體關系密切，而能量代謝又是線粒體的主要功能，換言之，細胞能量代謝調節(jié)著肌纖維的類型。腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)、過氧化物酶體增殖激活受體γ輔助激活因子α(peroxisome proliferator-activated receptor γ co-activator 1α，PGC-1α)和沉默信息調節(jié)因子1(silent information regulator 1，SIRT1)均被稱為“能量感應器”(energy sensor)，其功能與調節(jié)作用緊密相連(圖1)，形成能量感應網(wǎng)絡，調控細胞的能量輸出[11-12]，進而調節(jié)肌纖維的類型組成。

CaMK：鈣調素依賴性蛋白激酶 calcium/calmodulin dependent protein kinase；CaMKK：鈣調素依賴蛋白激酶激酶 calcium/calmodulin-dependent protein kinase kinase；AMPK：腺苷酸活化蛋白激酶 AMP-activated protein kinase；SIRT1：沉默信息調節(jié)因子1 silent information regulator 1；PGC-1α：過氧化物酶體增殖激活受體γ輔助激活因子α peroxisome proliferator-activated receptor γ co-activator 1α。

圖1能量代謝網(wǎng)絡AMPK/SIRT1/PGC-1α參與Ⅰ型肌纖維的線粒體生物合成與氧化代謝

Fig.1Energy metabolism network of AMPK/SIRT1/PGC-1α involved in the mitochondria biogenesis and

oxidative metabolism in type Ⅰ muscle fiber[12]

2.1AMPK

AMPK在細胞內以異源三聚體形式存在，由具有催化作用的α亞基以及具有調節(jié)作用的β和γ亞基構成。AMPK的表達在不同的肌纖維類型中存在差異：γ3僅在骨骼肌中表達，且在Ⅱb型肌纖維中表達水平最高，其次是在Ⅱa型肌纖維中，而在Ⅰ型肌纖維中則很難檢測到[13]。過去10年，運用轉基因和基因敲除小鼠以及化學激活劑或抑制劑技術對肌纖維類型的轉化進行深入研究，鑒定出了一系列調節(jié)骨骼肌纖維類型的重要因子，其中最關鍵的就是能量感應器AMPK，它能調節(jié)線粒體的生物合成、Ⅰ型肌纖維的形成以及長期訓練中的耐力適應性[14-15]。

細胞內鈣離子(Ca2+)濃度，AMP/ATP增加都能激活AMPK，并通過調節(jié)線粒體生物合成、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)水平、ATP的生成以及自噬來維持機體的能量穩(wěn)態(tài)，同時關閉由雷帕霉素靶蛋白(mTOR)介導的細胞生長與蛋白質合成相關的消耗大量ATP的通道，將代謝轉向產(chǎn)生ATP的分解途徑。AMPK通過協(xié)同Ca2+第二信使傳遞的信號調控PGC-1α以及PGC-1β的表達，調節(jié)與肌細胞相關的代謝與分化，進而促進線粒體的生物合成、有氧代謝以及慢型肌纖維的形成，但同時肌肉的生長受到限制[16-17]。最新研究顯示，豬的骨骼肌在蘭諾定受體1(ryanodine receptor，RyR1)的R615C位點突變(RyR1R615C)平均增加肌纖維直徑(～35%)，而同時在AMPKγ3的第R2000Q位點突變(AMPKγ3R200Q)能增加線粒體蛋白含量(～50%)以及氧化能力[18]，表明肌纖維直徑大小與氧化能力可同步得到改善。

2.2SIRT1

沉默信息調節(jié)因子(SIRTs)家族包括7個成員SIRT1～7，它們根據(jù)NAD+/還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)的變化參與調控細胞的能量狀態(tài)[19]。到目前為止，對SIRT1的調控機制研究得較為清楚。AMPK通過增加細胞內NAD+水平，來增強另一能量感受器——SIRT1的活性，導致SIRT1下游靶點的去乙?；约盎钚哉{節(jié)，其中最重要的下游靶點就是PGC-1α，肌肉組織中SIRT1通過自調節(jié)回路促進PGC-1α的轉錄[20]。AMPK誘導、SIRT1介導的靶點去乙?；忉屃薃MPK和SIRT1對能量代謝的許多共聚性的生物效應[21]。SIRT1調節(jié)PGC-1α的活性在骨骼肌組織的能量代謝中發(fā)揮著重要作用，SIRT1/PGC-1α能量軸也說明了機體細胞可通過轉錄機制調節(jié)能量代謝，但能量應激狀態(tài)下SIRT1與PGC-1α的相互作用機理尚不清楚。

骨骼肌超表達SIRT1基因的小鼠，其肌纖維類型由快型向慢型轉化，氧化代謝與線粒體生物合成的標志性基因——PGC-1α表達水平上調，而特異性敲除SIRT1基因小鼠，肌纖維類型組成則無顯著改變[22]，說明體內還存在其他途徑調節(jié)正常的肌纖維類型組成以維持機體的代謝平衡；但正常狀態(tài)下，SIRT1發(fā)揮著特殊的作用。最新研究報道，PGC-1α能選擇性調節(jié)SIRT3或SIRT5，且SIRT5對氧化磷酸化具有正向作用，而AMPK與PGC-1α調節(jié)SIRT5的作用相反[23]。我們推測，SIRTs家族不同程度地參與了機體的能量代謝以及線粒體的生物合成。

2.3PGC-1α

骨骼肌細胞的線粒體生物合成需要一系列的轉錄因子，包括PGC-1α及其下游蛋白線粒體轉錄因子A、核呼吸因子1和2[24]。PGC-1α存在于線粒體內，需要翻譯后修飾才具有活性，包括乙?；土姿峄痆25]。線粒體生物合成的增加能促進鈣調素依賴性蛋白激酶(calcium/calmodulin dependent protein kinase，CaMK)、p38-絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和AMPK的激活，AMPK的激活能促使PGC-1α在蘇氨酸第177位(Thr177)和絲氨酸第538位(Ser538)發(fā)生磷酸化，啟動并活化PGC-1α[26]。除了這些磷酸化位點，PGC-1α還有許多不同的乙?；稽c，體內與體外研究均表明，SIRT1可以介導PGC-1α發(fā)生去乙?；瘡亩患せ頪27-28]。因此，去乙?；窼IRT1和激酶AMPK都能增加PGC-1α的活性。PGC-1α是線粒體氧化代謝和細胞能量穩(wěn)態(tài)的主要調節(jié)因子，通過其下游的效應蛋白發(fā)揮作用，包括過氧化物酶體增殖激活受體α(peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα)和雌激素相關受體α(ERRα)。

PGC-1α在維持肌纖維類型的正常組成以及完整性方面發(fā)揮著關鍵作用。PGC-1α在慢肌Ⅰ型肌纖維中的表達水平很高，而且能促進慢肌的形成[29]。骨骼肌PGC-1α特異性敲除小鼠，肌纖維類型從Ⅰ和Ⅱa型向Ⅱx和Ⅱb型轉化，耐受力下降，且運動之后的炎性因子水平顯著升高[30]。另有研究報道，小鼠肌肉組織特異性超表達PGC-1α，線粒體氧化代謝的調節(jié)作用增強[32]，且心肌、骨骼肌的線粒體含量以及毛細血管密度增加[31]。相反，小鼠肌肉組織特異性敲除PGC-1α，其骨骼肌線粒體含量降低，且與線粒體相關的基因表達水平下降[30]。該研究未檢測肌纖維類型的組成，但我們推測其組成將隨著肌細胞線粒體含量的改變而發(fā)生變化。PGC-1α還能調節(jié)肌細胞的脂滴形成[32]，這更反映出PGC-1α在肌細胞能量代謝過程中的關鍵作用。嚙齒類動物和人的骨骼肌組織中，PGC-1α在Ⅱa型肌纖維中的表達水平高于Ⅰ型肌纖維，這似乎又表明PGC-1α在肌纖維類型的決定過程中并不是最重要的，可能需要與其他因子共同發(fā)揮調節(jié)作用，比如：鈣調磷酸酶、活化T細胞核因子、CaMK、p38-MAPK和(或)PPARδ等[4]。

3肌纖維類型與豬肉品質和人類健康的改善

3.1對豬肉品質的改善

豬肉品質主要由豬的肌肉生物學特性決定，Ⅰ型肌纖維是決定豬肉品質的一個重要因素，提高肌肉中Ⅰ型肌纖維的含量有助于肉色、系水力和嫩度的提升，還可以降低pH下降的速率和幅度。研究發(fā)現(xiàn)，梅山豬MyHC Ⅰ型肌纖維的比例與滴水損失呈顯著負相關，且與pH45和肌內脂肪含量呈顯著正相關[33]。巴馬香豬與長白豬的肉品質對比試驗表明，其背最長肌中AMPK和PGC-1α基因的表達水平與氧化型肌纖維Ⅰ、Ⅱa型呈極顯著正相關[34]；與大白豬相比，二花臉豬背最長肌中含有較高比例的MyHC Ⅰ型和Ⅱa型肌纖維[32]；榮昌豬MyHC Ⅱb型肌纖維的比例低于三元豬，而PGC-1α基因的表達水平則顯著提高[35]，以上結果都可能與地方豬的優(yōu)良肉質相關。

3.2對人類健康的改善

遺傳因素決定了最基本的肌纖維類型，但是生理因素比如運動，可在出生后影響肌纖維類型的組成、線粒體的生物合成以及能量代謝途徑。機體的胰島素敏感性以及胰島素刺激的葡萄糖轉運與Ⅰ型肌纖維的比例呈正相關[36]。長期的運動訓練能增加氧化型肌纖維的比例和線粒體的生物合成，而這又促進運動能力以及脂肪酸和葡萄糖的氧化[37-38]，并伴隨AMPK以及SIRT1介導的PGC-1α去乙酰化[39]；反之，如果減少運動，尤其是在肥胖癥或者慢性病狀態(tài)下，Ⅰ型和Ⅱa型肌纖維比例降低，骨骼肌利用葡萄糖的能力以及胰島素敏感性顯著下降[40]。因此，通過運動訓練能改變骨骼肌纖維類型的組成從而改善機體的健康。

4結語

肌纖維類型組成決定了骨骼肌組織最基本的生物學特性，能量感應網(wǎng)絡AMPK/SIRT1/PGC-lα介導的肌纖維類型轉化伴隨著動物的生長發(fā)育，但其確切機制還需要進一步研究與探討。肌細胞分化前的胚胎期成肌細胞有著分子特征的差異[41]，有必要了解胚胎期肌纖維類型的差異以及產(chǎn)生這種差異的成肌細胞譜系的分子機制，針對這些差異采取相應的營養(yǎng)干預方法，提高畜牧生產(chǎn)的同時，也為人的營養(yǎng)研究提供參考與借鑒。

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*Correspoding author, associate professor, E-mail: lifengna@isa.ac.cn

(責任編輯武海龍)

Energy Sensing Network AMPK/SIRT1/PGC-lα Involved in Regulating Skeletal Muscle Fiber Type Transformation

WEN Chaoyue1,2DUAN Yehui2,3LI Yinghui2,3GUO Qiuping2,3KONG Xiangfeng2LI Fengna2*

(1. College of Veterinary Medicine, Hunan Agricultural University, Changsha 410128, China; 2. Key Laboratory of Agro-Ecological Processes in Subtropical Region, Institute of Subtropical Agriculture, Chinese Academy of Sciences, Changsha 410125, China; 3. University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China)

Abstract:AMP-activated protein kinase (AMPK), peroxisome proliferator-activated receptor γ co-activator 1α (PGC-1α) and silent information regulator 1 (SIRT1) act as an orchestrated network to regulate the signal of cellular energy output, that is called energy sensing, to modulate energy metabolism, mitochondria and muscle fiber transformation of the whole body. This review extracted the new advances and summarized the critical roles of the AMPK/PGC-1α/SIRT1 energy network in regulating muscle fiber transformation, so as to provide references for livestock production and human nutrition.[Chinese Journal of Animal Nutrition, 2016, 28(1)：57-63]

Key words:skeletal muscle fiber-type transformation; AMPK/SIRT1/PGC-lα; mitochondrial function; energy metabolism

中圖分類號：S852.2

文獻標識碼：A

文章編號：1006-267X(2016)01-0057-07

作者簡介：文超越(1992—)男，四川遂寧人，本科生，動物醫(yī)學專業(yè)。E-mail: 18390973474@163.com*通信作者：李鳳娜，副研究員，E-mail： lifengna@isa.ac.cn

基金項目：國家重點基礎研究發(fā)展計劃(2013CB127305，2012CB124704)；國家自然科學基金(31110103909，31330075)；中科院STS項目(KFJ-EW-STS-063)

收稿日期：2015-07-24

doi：10.3969/j.issn.1006-267x.2016.01.009