劉運興

(泰山醫(yī)學院附屬新泰醫(yī)院，山東新泰　271200)

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α1A腎上腺素受體阻滯劑坦洛新在男性節(jié)育中的研究*

劉運興

(泰山醫(yī)學院附屬新泰醫(yī)院，山東新泰271200)

摘要：目的探討α1A腎上腺素受體阻滯劑坦洛新在男性節(jié)育中的有效性和安全性。方法80名受試者隨機分為2組(A組和B組)，按依次交叉的方式給予安慰劑和坦洛新(單次口服劑量為0.4 mg或0.8 mg)，每次給藥之間有7天的間歇期。每次給藥后4～6小時，評估每個受試者的射精情況，同時記錄性欲和坦洛新的不良反應。結(jié)果服用0.8 mg坦洛新后，所有受試者均發(fā)生了不射精癥;服用0.4 mg的坦洛新后，有功能的精子密度及有功能的精子總數(shù)顯著減少，未出現(xiàn)明顯的不良反應,服藥前后及不同劑量各研究組均未出現(xiàn)性欲、性高潮的減退。結(jié)論α1A腎上腺素受體阻滯劑坦洛新有男性抗生育的效果,可作為安全、有效、可逆的男性節(jié)育藥。

關(guān)鍵詞：α1A腎上腺素受體阻滯劑；坦洛新；男性節(jié)育

據(jù)統(tǒng)計，到2050年世界人口將會達到90億，屆時全球生態(tài)及糧食供應將會達到空前的緊張[1]。因此，控制人口過快增長，推進節(jié)育藥的研究與發(fā)展迫在眉睫。目前女性避孕有較多方法可供選擇，而男性避孕措施有限，男性計劃生育技術(shù)包括絕育和避孕，主要是輸精管結(jié)扎術(shù)和避孕套避孕，輸精管結(jié)扎術(shù)是絕育手術(shù)的一種，屬于不可逆的，即使復通后短時間內(nèi)也無法受孕。從避孕藥物的研究來看，男用藥物也遠遠落后于女用藥物。調(diào)查研究表明若有可行的男性避孕措施供其選擇，大多數(shù)男性愿意承擔起避孕的責任，因此開發(fā)出安全高效的男性避孕方法已成為避孕領(lǐng)域的研究熱點。男性藥物避孕符合生殖健康規(guī)律，若藥物能達到良好的避孕效果，可逆并且副作用小，男性避孕藥必有良好的前景。男性避孕藥包括激素類和非激素類，其中最有研究前途的是雄激素與孕激素連用，可以抑制垂體分泌促性腺激素，進而抑制睪丸精子的發(fā)生[2]，但是，激素類節(jié)育藥存在起效慢、抑制精子不完全、誘發(fā)男性內(nèi)分泌紊亂等問題，男性激素節(jié)育藥研究雖然取得很大進展，但至今沒有在臨床上應用。而非激素類引起副作用少，藥效快而表現(xiàn)出較大優(yōu)越性，根據(jù)Hellstrom[3]的研究，坦洛新可導致健康男性精子密度和精子總數(shù)的減少。坦洛新導致的ED最初被認為是由于膀胱頸口松弛所致的逆行射精引起的，但是最近泌精障礙被認為是主要原因[4]。本研究中，我們探討對α1A腎上腺素受體有更多選擇性的鹽酸坦洛新的有效性和安全性。

1資料與方法

1.1一般資料收集2014年6月至2015年6月泌尿外科門診中青年男性受試者共80例(均有二胎且無生育要求)，所有受試者體檢均健康，無疾病及服藥史，并且有男性主動避孕意向；年齡27~43歲，中位年齡33.4歲。隨機分為A、B兩組，其中A組給予坦洛新順序為0.8mg、洗脫期、0.4mg，中位年齡33.6歲，B組給予坦洛新順序為0.4mg、洗脫期、0.8mg，中位年齡33.2歲。兩組年齡無顯著性差異，P>0.05。

1.2樣本來源及納入標準所有受試者均健康，均有二胎且無生育要求，無伴發(fā)疾病或藥物服用，且均有正常的性欲及正常的勃起和射精功能，且通過體檢。所有受試者均自愿簽署書面的知情同意書。

1.3方法

1.3.1本研究應用的藥物坦洛新為我院門診藥房購藥，規(guī)格：0.2mg，劑型：膠囊型，浙江海力生制藥有限公司生產(chǎn)，該藥不良反應有(1)神經(jīng)系統(tǒng)：偶見頭暈、蹣跚感等。(2)循環(huán)系統(tǒng)：偶見血壓下降、心率增快等。(3)過敏反應：偶爾可出現(xiàn)，出現(xiàn)這種癥狀時應立即停藥。(4)消化系統(tǒng)：偶見惡心、嘔吐、胃部不適、腹痛、食欲缺乏等。(5)肝功能：偶見ALT、AST、LDH升高，停藥后可恢復正常。(6)其他：偶見鼻塞、浮腫、吞咽困難、倦怠感等。

1.3.2本研究采用對照的、隨機的、交叉設(shè)計的研究方法。按依次交叉的方式給予坦洛新(單次口服劑量為 0．4 mg或0．8 mg)，每次給藥之間有14天的洗脫期。每次給藥后 4～6小時，評估每個受試者的射精情況及精液質(zhì)量，評估參數(shù)包括精液量、有功能的精子密度(FSC,即a+b級精子密度)和有功能的精子總數(shù)(TFSC,即FSC×精液量)。同時記錄性欲、性高潮出現(xiàn)和坦洛新的不良反應。本研究中，常規(guī)精液分析和中段尿中的精子數(shù)量對于泌尿科醫(yī)生是單盲的。任何不良反應，如惡心、嘔吐、鼻塞、乏力、心慌、頭暈、腹瀉、口渴、低血壓等，都由每個受試者自己記錄。同時記錄性欲和坦洛新的不良反應，最后一次給藥后7 天，評估所有受試者的終點射精情況，在洗脫期內(nèi)，每次給藥前或每次收集精液前3天都不允許有包括手淫在內(nèi)的性活動發(fā)生。

2結(jié)果

2.1A組和 B組的組間比較所有受試者均健康，無伴發(fā)疾病或藥物服用，且均有正常的性欲及正常的勃起和射精功能。所有受試者均完成了這項研究，且通過體檢。生殖器，如睪丸和附睪，在研究中都保持正常。所有受試者均表示有正常的性欲和性高潮。射精情況分析顯示，對于各種藥物的效用，兩個交叉設(shè)計組之間在年齡、精液量、精子密度和精子總數(shù)、性欲和性高潮上都沒有顯著的統(tǒng)計學差異。

表1　兩組病人基本情況比較( ±s)

2.2精液量的比較每次射精后的精液分析結(jié)果如表3~5所示。所有受試者在服用0.8 mg坦洛新后均發(fā)生了不射精癥，A、B兩組的平均精液量顯著低于其他組。在洗脫期和完成期，精液量恢復至基線水平或高于基線水平。

2.3FSC的比較0.4 mg坦洛新組和基線值的平均FSC值分別為(12.67±2.44)×106/ml和(29.33± 7.33)×106/ml。0.8 mg坦洛新組的平均 FSC(0/ml)顯著低于其他組。A、B組之間未見明顯統(tǒng)計學差異。在洗脫期和完成期，F(xiàn)SC 恢復至基線水平。

2.4TFSC的比較TFSC是精液量×FSC，因此較精液量和FSC都敏感。本研究證實了在0.4 mg坦洛新組，TFSC明顯減少。0.8 mg坦洛新組的平均TFSC(0)顯著低于除了0.4 mg坦洛新組(35.15±6.28)×106的其他任何組。0.4 mg坦洛新組的平均 TFSC亦顯著低于除了0.8 mg坦洛新組的其他任何組(表2~4) 。

表2　A組精液分析結(jié)果

注：*P<0.05(與基線相比)

表3　 B組精液分析結(jié)果

注：*P<0.05(與基線相比)

表4　 A+B組精液分析結(jié)果

注：***P<0.05(與基線相比)

2.5性欲和性高潮的變化服用0.4 mg坦洛新性功能評分36~40分47人，31~35分3人，30分以下0人；服用0.8 mg坦洛新性功能評分 36~40分46人，31~35分4人，30分以下0人。服用0.4 mg或0.8 mg坦洛新性功能的改變與基線值無統(tǒng)計學差異，且A、B組間也無統(tǒng)計學差異。

表5　口服鹽酸坦洛新不同劑量對性功能的影響(n)

注：36~40分為正常；31~35分為基本正常；16~30分為輕度異常；15分以下為重度異常。

2.6不良反應服用0.4 mg的坦洛新未出現(xiàn)諸如眼瞼下垂、鼻塞、乏力、頭痛、頭暈、過敏性鼻炎、腹瀉、口渴、低血壓等不良反應的發(fā)生。7名受試者訴服用0.8 mg的坦洛新后出現(xiàn)可忍受的不適，其中1名出現(xiàn)惡心、3名出現(xiàn)鼻塞、3名出現(xiàn)乏力，3名受試者抱怨由于不射精出現(xiàn)不適，癥狀在服藥0.5～10小時消失。服藥前后及不同劑量各研究組均未出現(xiàn)性欲、性高潮的減退。

3討論

目前女性避孕有較多方法可供選擇，但傳統(tǒng)的男性避孕方式依然局限于輸精管結(jié)扎術(shù)和避孕套，目前的男性避孕措施有限，還存在不同程度的避孕失敗和不良反應的問題，但調(diào)查研究表明若有可行的男性避孕措施供其選擇，大多數(shù)男性愿意承擔起避孕的責任，因此開發(fā)出安全高效的男性避孕方法已成為避孕領(lǐng)域的研究熱點。無論是男方或女方采用避孕方法都必須符合以下幾個原則，首先要對男女雙方的健康無損害，不能影響生育能力或有礙性生活；要求避孕藥物沒有不良反應和不影響身體各臟器的功能。避孕方法要求簡便有效，如果過于復雜或煩瑣，不但不易被接受和掌握，而且容易失敗。假如某種藥物能達到以上的原則標準，不失為一種良好的男性節(jié)育方法。男性節(jié)育藥包括激素類和非激素類，激素類藥物主要為雄激素，其中最有研究前途的是雄激素與孕激素連用，可以抑制垂體分泌促性腺激素，進而抑制睪丸精子的發(fā)生，但是，激素類節(jié)育藥存在起效慢、抑制精子不完全、誘發(fā)男性內(nèi)分泌紊亂等問題，此外，男性長期使用激素節(jié)育藥也可能導致其他機體病態(tài)(如高血壓、肥胖、血栓、增加腫瘤發(fā)生率等)，并且這些不良反應具有潛伏性，往往要等10年或者幾十年后才會出現(xiàn)，男性激素節(jié)育藥研究雖然取得很大進展，但至今沒有在臨床上應用。而非激素類引起副作用少，藥效快而表現(xiàn)出較大優(yōu)越性[5]，包括棉酚、α腎上腺素能阻斷劑、雷公藤多甙、催乳素、雙胺嘧啶等，均具有一定的干擾生精及避孕效果，其中在α腎上腺素能阻斷劑中，酚芐明于20世紀80年代初首先被作為男性避孕藥進行研究，但是由于其不良反應發(fā)生率高及不能引起不射精癥而限制了它的使用[6]。1988年，哌唑嗪也作為一種男性避孕藥進行研究，但是即使它達到10 mg/d的劑量，仍不能引起不射精癥[7]。盡管酚芐明和哌唑嗪的研究都失敗了，但是它們代表著一種新的男性避孕藥的發(fā)展，α1腎上腺素受體阻滯劑目前已廣泛應用于治療由良性前列腺增生引起的下尿路癥狀，并已經(jīng)創(chuàng)新性地應用到慢性前列腺炎、慢性盆腔疼痛綜合征和尿路結(jié)石的治療中。α1腎上腺素受體分為 3個亞型，即α1A、α1B和α1D腎上腺素受體[8]。α1腎上腺素受體在人類精囊中的分布:α1A為75.0%±4.0%，α1B為11.7%±3.1%，α1D為13.3%±1.5%[9]。而在人類射精管中，α1腎上腺素受體的三種亞型的表達比值為97∶0∶3[10]。α1A腎上腺素受體也是前列腺平滑肌的主要亞型[11]，主要介導前列腺平滑肌的收縮[12]。因此，阻斷α1A腎上腺素受體可能抑制精囊和射精管平滑肌的收縮[13]，防止精子運輸，從而達到避孕的目的。由于α1腎上腺素受體阻滯劑的適應證已擴展至更年輕的人群，因此它的不良反應，特別是射精功能障礙(ED)受到了越來越多的關(guān)注。有研究初步發(fā)現(xiàn)[14]坦洛新有男性抗生育的效果，當服用0.8 mg坦洛新時，受試對象均不能正常射精，坦洛新是一種高選擇性的、長效α-腎上腺素受體(α-AR)阻滯劑，同時具有α1A和α1D阻滯作用，其能阻滯脊髓泄精中樞(T12~L2)和射精中樞(S2~S4)的α1D-AR，降低其興奮性，提高射精興奮閾，同時還能阻斷射精管、輸精管、前列腺、后尿道平滑肌的α-AR，使該部位平滑肌松弛，蠕動減少，甚至不射精。曾有報道稱α1A腎上腺素受體阻滯劑對性欲和性高潮的影響最小[15]，兼有治療早泄的作用[16]，而且可以改善射精疼痛癥狀[17]。通過本研究發(fā)現(xiàn)在基線組、0.4 mg坦洛新組、洗脫期、0.8 mg坦洛新組和完成期分別檢測精液量及質(zhì)量，同時記錄性欲、性高潮出現(xiàn)和坦洛新的不良反應。服藥前后及不同劑量各研究組均未出現(xiàn)性欲、性高潮的減退，所以它對性欲和性高潮的影響很小，在節(jié)育同時不會影響性生活質(zhì)量，易被受用者接受。所有受試者在服用 0.8 mg坦洛新后均發(fā)生了不射精癥，檢測射精后中段尿未發(fā)現(xiàn)精子，該組的平均精液量顯著低于其他組，因此坦洛新作為α腎上腺素受體(α-AR)阻滯劑，兼具有泌精障礙。但在停藥后7天精液量恢復至基線水平或高于基線水平，所以其對排精功能，精液量、精子數(shù)量和精子質(zhì)量的抑制是完全可逆的，不影響受用者以后再有生育要求的需求。所有受試者在觀察期間僅8例出現(xiàn)該藥物常見的不良反應，如惡心、鼻塞、乏力，且未影響受試者繼續(xù)服藥，因此α1A受體阻滯劑作為男性節(jié)育藥物之一，若其對健康無損害，不影響生育能力或性生活；不良反應較輕和不影響身體各臟器的功能，可作為安全、有效、可逆的男性節(jié)育措施，促進男性參與避孕，降低女性意外受孕流產(chǎn)率與風險，從而達到節(jié)育的目的和控制生育率。

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Assessment of tamsulosin as a potential male contraceptive in healthy volunteers

LIUYun-xing

(Xintai Hospital of Taishan Medical College, Xintai 271200， China)

Abstract:Objective： To investigated the effectiveness and safety of tamsulosin as a potential male contraceptive. Methods：Eighty healthy male volunteers were enrolled．This study was in a placebo controlled，randomized and crossover design． We administered placebo andtamsulosin (at a single oral dose of 0.4mg or 0.8mg) sequentially in a crossover manner in order to eliminate bias among drugs and doses． The volunteers were equally divided into two groups (A and B)． Ejaculatory profiles were assessed by masturbation 4-6 h after each administration，including conventional semen analysis and sperm count in midstream urine after ejaculation (in case of anejaculation)． Libido and adverse effects of tamsulosin were onserved．Seven days after the last administration，endpoint ejaculatory profiles were evaluated in all volunteers by masturbation.Results：Anejaculation occurred in all subjects after taking 0.8mg of tamsulosin． Total functional sperm count was significantly reduced in the subjects after taking 0.4 mg of tamsulosin. All of the volunteers didn't have a decrease in libido.Conclusion：Our results imply that tamsulosin has the effect of the male antifertility, and amsulosin can be used as a safe effective reversible male contraceptive pill.

Key words:α1-adrenoceptor antagonists; tamsulosin; male contraceptive

(收稿日期2015-12-15)

doi:10.3969/j.issn.1004-7115.2016.03.011

中圖分類號：R698

文獻標識碼：A

文章編號：1004-7115(2016)03-0273-04

*作者簡介：劉運興(1972-)，男，山東新泰人，副主任醫(yī)師，副教授，碩士，主要研究方向：泌尿外科，腹腔鏡。