徐學(xué)君，程幼苗，徐德琴

(武警安徽省總隊醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥　230061)

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硫酸依替米星致嚴(yán)重不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析

徐學(xué)君，程幼苗，徐德琴

(武警安徽省總隊醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥230061)

摘要:目的探討硫酸依替米星致不良反應(yīng)(ADR)的一般規(guī)律，避免嚴(yán)重ADR發(fā)生，促進(jìn)臨床合理用藥。方法以“依替米星”及其商品名稱為題名檢索詞，檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普期刊全文數(shù)據(jù)庫1997—2015年收錄的有關(guān)硫酸依替米星引起ADR的文獻(xiàn)資料，篩選并收集相關(guān)報告，按年齡、性別、給藥途徑、原患疾病、ADR發(fā)生時間、累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、過敏史、轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行統(tǒng)計、分析。結(jié)果經(jīng)檢索，硫酸依替米星致嚴(yán)重ADR文獻(xiàn)20篇，共20例。ADR在60歲以上人群中發(fā)生最多(30.00%)；用藥在30 min內(nèi)發(fā)生ADR(65.00%)，主要累及全身性損害(72.73%)、泌尿系統(tǒng)損害(18.18%)，臨床主要表現(xiàn)形式為神經(jīng)肌肉阻滯(36.36%)、過敏反應(yīng)(31.82%)、腎功能異常(18.18%)。85.00%的患者痊愈，15.00%患者緩解。結(jié)論臨床應(yīng)警惕硫酸依替米星引起的神經(jīng)肌肉阻滯、過敏反應(yīng)和腎功能異常，確保臨床用藥安全。

關(guān)鍵詞:硫酸依替米星；不良反應(yīng)；文獻(xiàn)分析

硫酸依替米星(etimicin sulfate)為國內(nèi)首創(chuàng)的半合成氨基糖苷類抗生素，具有光譜抗菌性質(zhì)，主要通過作用于細(xì)胞體內(nèi)的核糖體，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成而發(fā)揮殺菌作用，臨床主要用于革蘭陰性菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、沙雷菌屬、奇異變形桿菌、沙門菌屬、流感嗜血桿菌等敏感菌株引起的呼吸道、泌尿生殖系統(tǒng)、腹腔、皮膚和軟組織等感染[1]。近年文獻(xiàn)報道，硫酸依替米星治療急性腸道感染、聯(lián)合大觀霉素治療淋病、聯(lián)合莫西沙星治療耐多藥肺結(jié)核以及聯(lián)合頭孢菌素治療支氣管擴(kuò)張伴銅綠假單胞菌感染、老年重癥社區(qū)獲得性肺炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作，療效顯著，安全性好[2-8]。隨著硫酸依替米星在臨床的廣泛應(yīng)用，其所致ADR的報道日趨增多。筆者通過文獻(xiàn)檢索，收集硫酸依替米星在國內(nèi)應(yīng)用于臨床后所致嚴(yán)重ADR的報道，進(jìn)行統(tǒng)計、分析，探討其引起嚴(yán)重ADR的一般規(guī)律，為臨床安全使用硫酸依替米星提供參考。

1資料與方法

1.1資料來源以“依替米星”和其商品名稱為題名檢索詞，檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普期刊全文數(shù)據(jù)庫1997—2015年收錄的有關(guān)硫酸依替米星引起ADR的文獻(xiàn)資料，篩選并收集相關(guān)報告。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):病例報道；無重要信息(如年齡)缺失，可進(jìn)行因果判斷。排除標(biāo)準(zhǔn):非病例報道；同一病例重復(fù)報道；二次文獻(xiàn)或綜述；超量用藥；因果判斷為不可能的病例。

1.3統(tǒng)計內(nèi)容及方法將ADR所涉及患者的年齡、性別、原發(fā)疾病、用藥情況、ADR發(fā)生時間、ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、過敏史、ADR轉(zhuǎn)歸等，應(yīng)用Excel表格進(jìn)行統(tǒng)計、分析。

2結(jié)果

最終納入報道硫酸依替米星致嚴(yán)重ADR的文獻(xiàn)20篇，共涉及患者20例。

2.1患者一般情況20例患者中，男性9例(45.00%)，女性11例(55.00%)，男女比例為1∶1.22,；年齡最小者28歲，最大者78歲，其中20～29歲1例(5.00%)，30～39歲4例(20.00%)，40～49歲5例(25.00%)，50～59歲4例(20.00%)，發(fā)生ADR最多的年齡范圍是≥60歲，共6例，占總例數(shù)的30.00%。

2.2原患疾病和過敏史20例患者中，呼吸道感染4例(20.00%)，肺部感染4例(20.00%)，消化道感染3例(15.00%)，泌尿系感染3例(15.00%)，術(shù)后預(yù)防感染3例(15.00%)，外傷1例(5.00%)，腰痛并雙下肢疼痛1例(5.00%)，急性粒細(xì)胞性白血病1例(5.00%)。20例患者中，無過敏史8例(40.00%)，對青霉素和其他藥物過敏2例(10.00%)，未見過敏史記錄10例(50.00%)。

2.3用藥情況20例患者均為靜脈滴注給藥，最小給藥劑量0.1 g,最大給藥劑量0.3 g；9例為直接靜脈滴注硫酸依替米星氯化鈉注射液(每瓶100 mg·100 mL-1)(45.00%)，其他11例使用溶媒，分別為5%葡萄糖注射液4例(20.00%)，0.9%氯化鈉注射液3例(15.00%) ，葡萄糖氯化鈉注射液2例(10.00%)。

2.4ADR發(fā)生時間20例ADR中，3例ADR出現(xiàn)時間不確定，其余17例，用藥至出現(xiàn)ADR，最短為20 s，最長為10 d，30min以內(nèi)13例，占65.00%。見表1。

表1　ADR發(fā)生時間分布

2.5ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)20例ADR累及器官/系統(tǒng)包括全身性損害、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚損害，共22例次。以全身性損害、泌尿系統(tǒng)損害居多。見表2。

表2　ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)分布

注：ADR同時累及多個器官/系統(tǒng)，合計例次大于患者例數(shù)。

2.6ADR轉(zhuǎn)歸患者出現(xiàn)ADR后均立即停藥。神經(jīng)肌肉阻滯、過敏性休克、過敏反應(yīng)患者，給予抗組胺藥、葡萄糖酸鈣、糖皮質(zhì)激素，休克者加用腎上腺素，并予以吸氧、心電監(jiān)護(hù)；寒戰(zhàn)、高熱患者，給予抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素；急性腎功能衰竭、急性腎功能不全患者，透析或給予糖皮質(zhì)激素、甘露醇，1例腎損害患者僅立即停藥，未做其他處理；嘔血患者，給予泮托拉唑鈉；固定性藥疹，給予抗組胺藥、葡萄糖酸鈣。20例患者經(jīng)停藥、對癥處理或經(jīng)相應(yīng)治療后，17例患者恢復(fù)正常，其中1 d內(nèi)恢復(fù)正常9例， 3 d恢復(fù)正常4例，4 d恢復(fù)正常1例；7 d恢復(fù)正常3例。3例癥狀緩解，其中2例4 d內(nèi)癥狀緩解出院，1例腎損害患者，停藥后腎功能自行好轉(zhuǎn)[9]。

3討論

3.1ADR與性別、年齡通過對20例患者分析，硫酸依替米星致ADR與性別關(guān)系不大，年齡與ADR的發(fā)生關(guān)系較大，其中60歲以上年齡的患者發(fā)生ADR的比例最高，占統(tǒng)計病例的30.00%。其主要原因:老年患者隨著年齡的增加，生理機(jī)能出現(xiàn)衰退，機(jī)體內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變，血漿白蛋白含量減少，肝內(nèi)藥物代謝酶活性降低，加之腎功能也出現(xiàn)不同程度的衰退，使藥物吸收、分布、代謝和排泄過程受到影響，易引起ADR[10]。老年患者的基礎(chǔ)疾病較多，一旦發(fā)生ADR，往往比較嚴(yán)重。老年患者使用該藥，應(yīng)根據(jù)病情適當(dāng)調(diào)整給藥劑量。

3.2ADR與原患疾病、過敏史原患疾病中，呼吸道感染4例、肺部感染4例，累計占總收集病例的40.00%。近年來由于大氣污染和人口老齡化的影響，呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率明顯增加，已成為我國的常見病、多發(fā)病，硫酸依替米星作為我國研制的新一代氨基糖苷類抗生素，抗菌譜廣、殺菌力強(qiáng)、毒副作用相對較小，被廣泛用于治療呼吸系統(tǒng)疾病，因此觀察和報道的ADR病例相對較多。

20例患者中，無過敏史8例，未見過敏史記錄10例，對青霉素和其他藥物過敏僅2例，但發(fā)生過敏性反應(yīng)7例，占收集病例的35.00%，其中過敏性休克3例。硫酸依替米星為半合成水溶性氨基糖苷類抗生素，本身無免疫原性，其過敏反應(yīng)可能是由于其作為半抗原進(jìn)入體內(nèi)，與蛋白質(zhì)或多肽分子結(jié)合成全抗原，刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，其中產(chǎn)生IgE的量因體質(zhì)不同而差異較大，產(chǎn)生的IgE與機(jī)體的靶細(xì)胞結(jié)合，當(dāng)再次遇到同一種抗原時，抗原決定簇迅速與相應(yīng)抗體結(jié)合，激發(fā)引起I型變態(tài)反應(yīng)[11]。硫酸依替米星引起的過敏反應(yīng)，主要取決于個體對藥物的特應(yīng)性，對有藥物、食物、花粉等過敏史及藥物過敏家族史的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用該藥。

3.3ADR與給藥途徑20例患者均為靜脈滴注給藥。靜脈滴注對藥物的質(zhì)量要求高，藥物的滲透壓、pH值、不溶性微粒、熱原、滴注速度、配藥操作等均可成為ADR的誘因[12]。吳靜等[13]報道，596例ADR患者中，靜脈滴注給藥442例，占總例數(shù)的74.2%，孟祥云等[14]報道，581例ADR患者中，靜脈給藥423例，占總例數(shù)的72.81%，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者病情，堅持“能口服治療的不選用肌肉注射，能肌肉注射的不選用靜脈注射”的原則，合理選擇藥物，合理選擇給藥途徑。

3.4ADR與發(fā)生時間由表1可知，硫酸依替米星所致ADR 70.00%的發(fā)生在用藥1 d之內(nèi)，65.00%發(fā)生在用藥30 min之內(nèi)，表明硫酸依替米星引起的ADR主要為速發(fā)型ADR，提示患者在用藥過程中，應(yīng)密切觀察用藥反應(yīng)，尤其是用藥后的前30 min，適當(dāng)調(diào)整給藥速度，發(fā)現(xiàn)異常，立即停藥，積極采取應(yīng)對措施。警惕可能遲發(fā)的不良反應(yīng)，對有藥物、食物、花粉等過敏史及藥物過敏家族史的患者，適當(dāng)延長觀察時間。

3.5ADR與累及器官/臨床表現(xiàn)由表2可知，硫酸依替米星所致ADR累及多個器官/系統(tǒng)，主要為全身性損害(72.73%)、泌尿系統(tǒng)損害(18.18%)、消化系統(tǒng)損害(4.54%)及皮膚損害(4.54%)，臨床表現(xiàn)為神經(jīng)肌肉阻滯、過敏反應(yīng)、過敏性休克、急性腎功能衰竭、急性腎功能不全、腎損害、寒戰(zhàn)、高熱、嘔血及固定性藥疹等，其中神經(jīng)肌肉阻滯的發(fā)生率最高，占ADR總例次的36.36%，其次為過敏反應(yīng)、過敏性休克，累計例次占ADR總例次的31.82%。神經(jīng)肌肉阻滯的發(fā)生，主要是因為氨基糖苷類抗生素具有與Mg2+類似的作用，直接作用于神經(jīng)肌肉接頭的突觸前膜部位，與Ca2+相互競爭受體，形成復(fù)合物，從而抑制突觸前膜乙酰膽堿的釋放，氨基糖苷類還可穩(wěn)定突觸后膜，競爭性抑制乙酰膽堿的去極化作用，導(dǎo)致終板電位以電緊張形式影響終板膜周圍的一般肌細(xì)胞，使其去極化作用減低，肌細(xì)胞的動作電位不能形成，神經(jīng)肌肉興奮的傳遞阻滯[12]。靜脈滴注該藥時，不宜濃度過高、速度過快；對于腎功能減退、血鈣過低、重癥肌無力患者應(yīng)慎用該藥；不宜與具有神經(jīng)肌肉阻滯作用的藥物聯(lián)合使用，以免誘發(fā)或加重肌肉松弛、呼吸抑制或麻痹；一旦出現(xiàn)神經(jīng)肌肉阻滯，應(yīng)立即停藥，靜脈給予鈣制劑，并進(jìn)行對癥治療。為避免硫酸依替米星對腎功能的不良影響，老年患者、腎功能不良患者應(yīng)慎用該藥；嚴(yán)格按體質(zhì)量計算給藥劑量，盡可能實行個體化給藥；用藥期間，嚴(yán)密監(jiān)測腎功能，一旦出現(xiàn)ADR，及時處理；在出現(xiàn)無尿而未明確診斷的情況下，不要急于給予呋塞米利尿，氨基糖苷類抗生素主要經(jīng)腎臟排泄并在腎臟蓄積，對近曲小管上皮細(xì)胞有損害主要，與具有腎毒性作用的藥物如呋塞米合用易加重腎臟毒性反應(yīng)[12]。

3.6ADR與轉(zhuǎn)歸20例患者中，神經(jīng)肌肉阻滯、過敏性休克、過敏反應(yīng)、寒戰(zhàn)、高熱、嘔血、固定性藥疹累計17例(85.00%)患者，均停藥，經(jīng)對癥處理或相應(yīng)治療，全部治愈；急性腎功能衰竭、急性腎功能不全、腎損害累計3例(15.00%)患者，均停藥，2例經(jīng)透析或給予糖皮質(zhì)激素、甘露醇，癥狀緩解出院，1例停藥后未經(jīng)處理腎功能自行好轉(zhuǎn)。

4結(jié)語

硫酸依替米星總的ADR發(fā)生率雖然不高，一旦發(fā)生往往比較嚴(yán)重，發(fā)生的神經(jīng)肌肉阻滯、過敏反應(yīng)，如不及時搶救或給予相應(yīng)治療，甚至?xí)＜盎颊呱?；發(fā)生的腎臟ADR，治愈需要較長時間，甚至難以治愈。為避免硫酸依替米星嚴(yán)重ADR的發(fā)生，老年患者、肝腎功能不良患者、有藥物、食物、花粉等過敏史及藥物過敏家族史的患者，要慎用該藥；用藥期間，嚴(yán)密監(jiān)測腎功能，一旦出現(xiàn)ADR，及時處理；嚴(yán)格按體質(zhì)量計算給藥劑量，盡可能實行個體化給藥；用藥過程中，應(yīng)密切觀察用藥反應(yīng)，尤其是用藥后的前30 min，適當(dāng)調(diào)整給藥濃度和給藥速度，發(fā)現(xiàn)異常，立即停藥，積極采取應(yīng)對措施；配備抗組胺藥、鈣注射劑、糖皮質(zhì)激素、腎上腺素等，以應(yīng)對突發(fā)的嚴(yán)重ADR。

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(收稿日期:2015-08-11，修回日期:2015-10-21)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.03.063