孫璐，唐咸玉，趙曉華，范冠杰，危建安（.廣東省中醫(yī)院，廣東廣州500；.廣州中醫(yī)藥大學，廣東廣州50006）

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難治性Gitelman綜合征1例及臨床診療體會

孫璐1，唐咸玉1，趙曉華2，范冠杰1，危建安1
（1.廣東省中醫(yī)院，廣東廣州510120；2.廣州中醫(yī)藥大學，廣東廣州510006）

摘要：目的分析1例難治性Gitelman綜合征的臨床特點并總結其診療體會。方法以1例Gitelman綜合征患者為研究對象，完善相關檢驗檢查以及腎臟病理、SLC12A3基因分析。結果該患者青年起病，臨床表現(xiàn)為反復心悸、發(fā)作性四肢抽搐、乏力，檢查提示低鉀、低鎂、代謝性堿中毒，腎穿病理提示腎小球旁器增生，基因分析提示SLC12A3的復合雜合突變。治療上予補鉀、補鎂及保鉀，病情可緩解但易反復。結論本例患者低鉀更難糾正，極易復發(fā)，臨床癥狀明顯，值得長期關注。

關鍵詞：Gitelman綜合征；難治性；SLC12A3；突變

Gitelman綜合征（Gitelman syndrome，GS）是家族型低鉀、低鎂血癥，是一種常見染色體顯性遺傳性疾病，病因為腎單位遠曲小管氯化鈉重吸收障礙，臨床特征為嚴重的高醛固酮血癥所致的低血鉀性堿中毒，腎活檢常提示腎小球旁細胞增生，基因測序提示SLC12A3存在突變。GS的發(fā)病率較低且臨床對其認識不足，現(xiàn)介紹廣東省中醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的1例難治性GS患者的臨床資料及基因分析，并參閱國內(nèi)外相關文獻分析本病的臨床特征。

1　資料與方法

1.1一般病史

患者男性，19歲（1992年生），因“反復心悸，發(fā)作性四肢抽搐，乏力3個月”于2011年8月入住廣東省中醫(yī)院內(nèi)分泌科。患者訴起病時活動狀態(tài)下出現(xiàn)心悸、胸悶頭暈，隨后出現(xiàn)肢體抽搐，不能移動，外院查離子：K+：2.88 mmol/L，Mg2+：0.63 mmol/L，甲狀腺功能：FT3：10.62 pmol/L，TSH：0.126 mIU/L，甲狀腺抗體兩項（aTPO、ATG）正常，診斷為“低鉀，低鎂血癥，甲狀腺機能亢進癥”，給予補鉀、補鎂、補鈣、抗甲亢治療，癥狀緩解后出院，出院后患者停服氯化鉀2～3 d便出現(xiàn)上述癥狀，最多發(fā)作4～5次/d，口服氯化鉀后約30 min可緩解，因病情反復，8月16日至本院住院治療，經(jīng)治療病情可緩解，但易反復，后至北京協(xié)和醫(yī)院及再次至本院住院。

1.2體格檢查及實驗室檢查

第1次就診：體重指數(shù)17.90kg/m2，心率80bpm，血壓110/65 mmHg，雙眼無突出，甲狀腺未捫及腫大，四肢肌力肌張力正常，生理反射存在，病理征未引出。檢查提示低血鉀、低血鎂、代謝性堿中毒（血氣分析：pH 7.471，標準碳酸氫根29.4 mmol/L，BE-b 5.5 mmol/L）及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活（見表1-3），血皮質(zhì)醇、ACTH濃度及節(jié)律正常，甲狀腺功能、甲狀腺ECT、甲狀腺彩超未見明顯異常，入院查心電圖：竇性心律，TU融合。診斷為Gitlman綜合征。予補鉀、補鎂及保鉀治療：氯化鉀緩釋片1 g口服，3次/d，10%氯化鉀溶液10 ml口服，3次/d，門冬氨酸鉀鎂1片口服，3次/d，螺內(nèi)酯片40 mg口服，2次/d。血鉀上升至3.8 mmol/L，四肢抽搐乏力緩解后出院。

出院后1個月，病情反復，遂至北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科住院診治，腎穿病理活檢提示：腎小球旁器增生（見圖1），診斷“低鉀血癥Gitlman綜合征”予口服補鉀補鎂，癥狀仍反復，多則3～4次/周，病情反復期間也一直服用氯化鉀、潘南金、安體舒通等。

圖1　腎小球旁器增生

表1　血電解質(zhì)及總二氧化碳

表2　尿電解質(zhì)

表3　腎素活性及血漿醛固酮水平

第2次就診：2013年3月患者因癥狀反復復至本院住院，體格檢查基本同前，生化及內(nèi)分泌情況：低血鉀、低血鎂、代謝性堿中毒（血氣分析：pH 7.441，標準碳酸氫根27.1 mmol/L）、高腎素活性及血漿醛固酮水平升高（見表1-3），心電圖：竇性心律，正常心電圖。診斷同前，予氯化鉀緩釋片1.5 g口服，3次/d，10%氯化鉀溶液20ml口服，3次/d，門冬氨酸鉀鎂1片口服，3次/d，氨苯蝶啶25 mg口服，2次/d，雙氯芬酸鈉75 mg口服1次/d。癥狀消失，生化指標改善后出院（復查離子3項：K+：3.78 mmol/L，CL-：95.4 mmol/L，Na+：136 mmol）。

1.3SLC12A3基因序列分析

1.3.1外周血DNA提取抽取患者的外周血，按照試劑盒（TIANGEN DP333-01北京天根）說明書操作提取基因組DNA。

1.3.2引物設計SLC12A3基因序列來自國家Genbank（NG_009386.1），外顯子Exon 6、15、16、17、20、21、24的擴增引物采用http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/tools/primer-blast/在線設計，其余引物參考文獻[1]，共設計23對引物擴增SLC12A3基因全部26個外顯子，見表4。引物由國家Life technologies公司合成。

1.3.3PCR產(chǎn)物擴增使用TAKARA的Prime STAR Max Premix（2M）進行聚合酶鏈式反應（Polymerase Chain Reaction，PCR）擴增，其包含的Prime STAR Max DNA Polymerase具高保真性，正反向引物終濃度為0.25 μmol。循環(huán)條件：98℃10s預變性；98℃10 s，56～66℃5 s，72℃30 s，35個循環(huán)；72℃延伸5 min，在PCR儀（veriti，ABI）上完成。

1.3.4PCR產(chǎn)物純化和測序PCR產(chǎn)物用瓊脂糖凝膠電泳方法切膠純化，在ABI Genetic Analyzer （3130xl，Applied Biosystems）使用PCR擴增的正反向引物進行雙向測序。

1.3.5DNA測序結果分析用http：//blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi的在線軟件，將測序結果與NCBI Reference Sequence of SLC12A3（NG_009386.1）進行比對。

結果顯示，患者SLC12A3基因編碼區(qū)（CDS）exon10和exon15各有1個氨基酸（aa）的雜合突變，分別為exon10的439th aa G（S）和exon15的615th aa S（/L）。見圖2。

表4　SLC12A3基因序列分析的引物和擴增條件

圖2　患者基因測序突變序列圖

2　文獻復習

目前國內(nèi)報道[2-22]GS病例108例。其中，男性70例，女性38例，實驗室檢查均表現(xiàn)為低血鉀、代謝性堿中毒，臥立位醛固酮試驗顯示，血腎素活性、醛固酮明顯升高，而血壓正常；血尿電解質(zhì)檢查顯示尿鉀排出增加、高尿鎂、低尿鈣；14例腎臟病理表現(xiàn)為腎小球旁細胞增生，45例基因測序提示致病基因SLC12A3上存在突變，20例患者合并自身免疫性甲狀腺疾病，2例合并胰島素抵抗?；颊呓?jīng)不同時間的補鉀、補鎂、保鉀治療后，血鉀水平均正?；蚪咏?，癥狀均得以緩解。

3　討論

3.1發(fā)病機制

Giteiman綜合征（GS）的發(fā)病基礎是由于編碼噻嗪類利尿劑敏感的鈉氯共同轉(zhuǎn)運體（Na-cl cotransporter，NCCT）的SLC12A3基因突變，導致其編碼的表達于遠曲小管上皮細胞的NCCT結構和（或）功能障礙，后者引起的遠曲小管的鈉氯重吸收的障礙導致低血容量，常表現(xiàn)為正?；蚱偷难獕?，并可能激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAS），醛固酮敏感的上皮鈉通道重吸收鈉離子增加，而管腔負電勢的增加促進了鉀離子和氫離子的分泌，導致低血鉀和代謝性堿中毒。

3.2臨床表現(xiàn)及診斷

GS通常發(fā)病年齡晚，多在青春后期或成年后起病，GS患者多表現(xiàn)為四肢及全身乏力、麻木，肌肉痙攣、手足抽搐，有時僅有夜尿次數(shù)增加，生長發(fā)育一般不受影響。GS作為常染色體隱性遺傳病，理論上其發(fā)生與性別無關，然而本文發(fā)現(xiàn)國內(nèi)報道的GS病例，男性明顯多于女性（70∶38），本例患者的姐姐未見發(fā)病，否認GS家族史。

GS的診斷是基于多樣性的臨床癥狀及生化檢驗異常。腎臟穿刺活檢及基因分析結果可輔助確診該病。本例患者的基因檢測提示SLC12A3存在突變，若完善家系的基因測序，更有助于全面了解病情。

3.3本例患者診治思路

本例患者為男性，青年發(fā)病，初始癥狀表現(xiàn)為肌無力、易疲乏、反復心悸、抽搐，生化檢測中明顯的低鉀、低鎂血癥，代謝性堿中毒，血壓正?；蚱?，進行24 h尿鉀、尿鈣等電解質(zhì)的檢測，結果顯示尿鉀排泄增多，伴低尿鈣，腎素、醛固酮水平升高，由此需考慮GS的可能。腎臟病理活檢，其病理特征為腎小球旁器增生，基因分析提示SLC12A3基因編碼區(qū)（CDS）exon10和exon15各有1個氨基酸（aa）的雜合突變，可明確診斷為GS。依據(jù)文獻檢索，此前含有439th aa G（S）突變的GS患者僅有1例[23]，關于615th aa S （/L）突變的GS病例已有2報道[24-25]，但攜帶slc12a3基因439th aa G（S）雜合突變和615th aa S（/L）雜合突變的復合雜合突變病例還是首次報道。

該患者外院診斷為甲狀腺機能亢進癥，入院后完善相關檢查此診斷不成立，根據(jù)國內(nèi)文獻報道[16]，GS患者可部分伴發(fā)自身免疫甲狀腺疾病。甲狀腺機能亢進癥可能導致甲狀腺毒性周期性麻痹，尤其在亞洲人群中，GS與甲狀腺功能亢進相似的臨床表現(xiàn)可能對兩種疾病的鑒別造成困難，最終導致誤診。

目前GS的治療主要是減輕臨床癥狀，糾正電解質(zhì)和代謝紊亂。所有患者均推薦高鈉及高鉀飲食。通常低血鎂較難糾正，同時鎂劑腹瀉及嘔吐等消化道不良反應限制了其應用[26]。目前國內(nèi)大多數(shù)采用門冬氨酸鉀鎂片，對于補鎂后，仍無法糾正低鉀癥狀的患者，治療以補鉀、保鉀為主，還可選用醛固酮受體阻斷劑如安體舒通、遠曲小管氯化鈉轉(zhuǎn)運阻滯劑如氨苯蝶啶以及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、血管緊張素受體拮抗劑等，但運用以上藥物需注意監(jiān)測血壓，避免低血壓。

就本例GS患者而言，予口服補鉀10.5 g/d，門冬氨酸鉀鎂3片/d，氨苯蝶啶50 mg/d，雙氯芬酸鈉75 mg/d，治療后復查K+：3.78 mmol/L，四肢無抽搐發(fā)作而出院。患者目前服用氯化鉀緩釋片9.0 g/d，門冬氨酸鉀鎂9片/d，螺內(nèi)酯20 mg/d，氨苯蝶啶50 mg/d，長期隨訪該患者發(fā)現(xiàn)，在規(guī)范服用以上藥物的情況下，約2～3個月便有四肢抽搐發(fā)作，需至當?shù)蒯t(yī)院靜滴氯化鉀約2 g連續(xù)4～5 d，癥狀可緩解。與文獻報道比較，本例患者低鉀更難糾正，極易復發(fā)，臨床癥狀明顯，除與性別因素相關外，SLC12A3基因439th aa G（S）和615th aa S（/L）的復合雜合突變可能是該患者病情難治的原因。

GS具有高度的遺傳異質(zhì)性和表型多樣性，臨床醫(yī)生應提高對GS的認識，提高診斷及治療GS水平。對于本例患者仍需要長期隨訪觀察，了解其規(guī)律，調(diào)整藥物。

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（張西倩編輯）

Experience in clinical diagnosis and treatment of refractory Gitelman syndrome:a case report

Lu Sun1,Xian-yu Tang1,Xiao-hua Zhao2,Guan-jie Fan1,Jian-an Wei1
(1.Guangdong Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine,Guangzhuo,Guangdong 510120,China; 2.Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine,Guangzhou,Guangdong 510006,China)

Abstract:Objective To analyze the clinical characteristics of refractory Gitelman syndrome and summarize the experience in diagnosis and treatment.Methods A cases of Gitelman syndrome was studied.The relevant examinations,kidney pathology and SLC12A3 gene analysis were completed.Results The patient got the disease when he was young.The clinical manifestations included recurrent heart palpitations,seizures,limb convulsions and fatigue.Laboratory examinations revealed low potassium,low magnesium and metabolic alkalosis.Renal pathology showed juxtaglomerular hyperplasia.Gene analysis revealed compound heterozygous mutation of SLC12A3 gene.After supplement of potassium and magnesium,the condition was alleviated but easy to relapse.Conclusions Hypokalemia of the patients was difficult to correct and easy to relapse.The patient had obvious clinical symptoms,and was worthy of long-term attention.

Keywords:Gitelman syndrome; refractory; SLC12A3; mutation

[通信作者]唐咸玉，E-mail：ahyutang@126.com，Tel：020-87351238-63521

收稿日期：2015-10-22

文章編號：1005-8982（2016）06-0134-05

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.06.029

中圖分類號：R596.1

文獻標識碼：B