夏小艷 徐潔歡 李耀軍

（長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 湖南長(zhǎng)沙 410100）

sHLA-G檢測(cè)在妊娠早期流產(chǎn)中的研究進(jìn)展

夏小艷 徐潔歡 李耀軍*

（長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院 湖南長(zhǎng)沙 410100）

先兆流產(chǎn)是婦產(chǎn)科常見(jiàn)病之一，不僅損害婦女的身心健康，甚至還可能帶來(lái)一系列的家庭問(wèn)題，增加社會(huì)不穩(wěn)定因素。然而，先兆流產(chǎn)的病因目前尚不清楚。目前研究發(fā)現(xiàn)妊娠早期流產(chǎn)病因主要包括胚胎因素、母體因素、免疫功能異常和環(huán)境因素四個(gè)方面。本文從可溶型人白細(xì)胞包抗原-G（sHLA-G）的特點(diǎn)、其與妊娠的關(guān)系、sHLA-G在早期流產(chǎn)中的作用四個(gè)方面對(duì)近幾年來(lái)報(bào)道的研究進(jìn)行綜述，旨在給廣大婦產(chǎn)科臨床工作者及科研工作者的提供一定的理論參考依據(jù)及研究思路。

sHLA-G 妊娠 早期流產(chǎn)

早期流產(chǎn)是指在妊娠12周前自然終止者。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和不良生活方式的影響，近年來(lái)，流產(chǎn)的發(fā)生率呈上升趨勢(shì)。同時(shí)，妊娠早期流產(chǎn)也是對(duì)母嬰造成危害很大的產(chǎn)科常見(jiàn)疾病，已經(jīng)成為重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。其發(fā)病機(jī)制不明確，目前研究發(fā)現(xiàn)妊娠早期流產(chǎn)病因主要包括胚胎因素、母體因素、免疫功能異常和環(huán)境因素四個(gè)方面。從免疫學(xué)觀點(diǎn)來(lái)看，妊娠是一種特殊類型的“半同種異體移植”現(xiàn)象?？扇苄腿税?xì)胞抗原-G（sHLA-G）、其與妊娠的關(guān)系、

作為免疫耐受分子之一，參與母體免疫耐受的誘導(dǎo)與維持。其表達(dá)水平與胚胎發(fā)育密切相關(guān)。本文就sHLA-G在早期先兆流產(chǎn)中的研究進(jìn)展綜述如下：

1　可溶型人白細(xì)胞包抗原-G（sHLA-G）的特點(diǎn)

HLA-G 是非經(jīng)典的MHC-Ib類分子，可由胚胎及胸腺細(xì)胞產(chǎn)生，最早發(fā)現(xiàn)于絨毛膜外的細(xì)胞滋養(yǎng)層［1］，隨后發(fā)現(xiàn)它在器官移植中的免疫耐受和腫瘤細(xì)胞及病毒感染細(xì)胞中的免疫逃逸起重要作用［2］。HLA-G目前已經(jīng)有7種獨(dú)立形式，包括4種膜結(jié)合亞型（HLAG1、G2、G3、G4）和3種血清可溶亞型（HLA-G5、G6、G7），其中血清可溶型HLA-G廣泛存在與母胎表面。Morales 等［3］采用單抗檢測(cè)法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，HLA-G5在胎盤(pán)表面廣泛分布，并在絨毛膜、蛻膜及母體血液均有表達(dá)，HLA-G6在浸潤(rùn)于蛻膜中的細(xì)胞滋養(yǎng)層、絨毛膜滋養(yǎng)層也有表達(dá)。HLA-G5 遍布胎盤(pán)并在絨毛膜、 蛻膜及母體血液均有表達(dá)， HLA-G6 在浸潤(rùn)于蛻膜中的細(xì)胞滋養(yǎng)層、 絨毛膜滋養(yǎng)層也有表達(dá)。

2　sHLA-G與妊娠的關(guān)系

免疫學(xué)觀點(diǎn)認(rèn)為，妊娠是一種特殊類型的“半同種異體移植”現(xiàn)象。成功的妊娠依賴于母體免疫耐受和胚胎自身的發(fā)育。sHLA-G由滋養(yǎng)細(xì)胞分泌，經(jīng)胎盤(pán)進(jìn)入母血中，其濃度隨著妊娠的孕周不同而有所變化，以孕10-12周為最高峰。HLA-G在妊娠中主要起母胎免疫耐受作用，母胎免疫耐受是一種主動(dòng)的免疫耐受，人白細(xì)胞抗原G（HLA-G）可能作為母胎對(duì)話的媒介，其通過(guò)與蛻膜中的自然殺傷細(xì)胞、輔助性T淋巴細(xì)胞、B細(xì)胞上的受體相結(jié)合，抑制這些免疫細(xì)胞的功能，從而阻斷母體對(duì)胎兒的免疫應(yīng)答，保護(hù)妊娠順利進(jìn)行。候彩英［4］等采用ELISA法檢測(cè)120名正常妊娠至足月分娩的孕婦早、中、晚孕期體內(nèi)血清sHLA-G水平，其中早、中、晚期平均孕周分別為（8.5±0.7）周、（18.4±0.4）周、（37.8±1.0）周，結(jié)果顯示血清sHLA-G的水平在正常妊娠的早、中、晚孕期的均值依次為（11.96± 4.27）μg/L、（11.50±4.17）μg/L、（10.72±3.40）μg/L，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示血清sHLA-G水平在正常妊娠整個(gè)過(guò)程中差別不大，其對(duì)維持胎兒的正常發(fā)育具有重要意義。此外，有研究報(bào)道［5］血清sHLA-G水平的降低與先兆子癇及子癇的發(fā)生有一定關(guān)系，先兆子癇及子癇患者體內(nèi)血清sHLA-G水平較正常孕婦體內(nèi)顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3　sHLA-G在早期流產(chǎn)中的作用。

不少研究報(bào)道稱低水平的sHLA-G是導(dǎo)致反復(fù)流產(chǎn)的原因［6-8］。Noci等［9］研究發(fā)現(xiàn)，sHLA-G水平高于平均值者妊娠率明顯高于sHLA-G低于平均值者，這就提示sHLA-G表達(dá)水平是妊娠成功的基本和必要條件。Fatih Keskin［10］等采用橫斷面研究方法，對(duì)比40例正常妊娠孕婦及早期流產(chǎn)孕婦血清sHLA-G水平，研究發(fā)現(xiàn)，異常妊娠者血清sHLA-G水平明顯低于正常對(duì)照組，（16.8［8.5-35.8］vs.26［11-135］U/mL，P＜0.001），提示sHLA-G可能在妊娠期的生理性免疫耐受中發(fā)揮一定的作用，將稽留流產(chǎn)孕婦血清sHLA-G水平與正常妊娠孕婦相比，發(fā)現(xiàn)稽留流產(chǎn)者血清sHLA-G水平明顯低于正常妊娠者，這可能提示sHLA-G在妊娠期間的生理免疫耐受方面扮演著一個(gè)潛在的角色，但其對(duì)稽留流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)檢測(cè)及預(yù)測(cè)的確切作用及其潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值還需進(jìn)一步詳細(xì)研究。范倩［11］等采用雙抗夾心ELISA法定量比較16例正常妊娠婦女與16例自然流產(chǎn)患者血清sHLA-G水平發(fā)現(xiàn)，自然流產(chǎn)組血清sHLA-G水平明顯低于正常妊娠組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示血清sHLA-G水平在維持妊娠過(guò)程中有重要作用。鄧順生［12］等研究正常妊娠、先兆流產(chǎn)及稽留流產(chǎn)孕婦體內(nèi)血清sHLA-G水平發(fā)現(xiàn)，按sHLA-G值高低排序依次為正常妊娠組、先兆流產(chǎn)組、稽留流產(chǎn)組，且差異兩兩比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

張?zhí)祢湹龋?3］通過(guò)定量對(duì)比測(cè)定35例孕30天左右孕婦、20例未孕婦女血清中的sHLA-G的表達(dá)，其中35例早孕者有24例超聲見(jiàn)到胚芽為早期妊娠組，11例未見(jiàn)胚芽為不明原因流產(chǎn)組，結(jié)果顯示早期妊娠組血清中sHLA-G的表達(dá)水平為（62.35±1.02）U/mL，原因不明性流產(chǎn)組為（27.74±0.95）U/mL，未孕組為（20. 56±0.79）U/m L，其中早期妊娠組血清中sHLA-G的表達(dá)水平顯著高于原因不明性流產(chǎn)組，提示妊娠早期孕婦血清中sHLA-G與妊娠成功有直接關(guān)系，sHLA-G降低可能會(huì)導(dǎo)致原因不明性流產(chǎn)的發(fā)生。上述學(xué)者的研究均提示妊娠早期孕婦體內(nèi)血清sHLA-G水平下降者，其發(fā)生流產(chǎn)的概率將會(huì)增加，然而，目前并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有研究報(bào)道顯示sHLAG作為預(yù)測(cè)早期流產(chǎn)發(fā)生的臨界值范圍，這有待進(jìn)一步研究。此外，sHLA-G在輔助生殖胚胎移植方面的作用也有研究報(bào)道。呂晶［14］等研究發(fā)現(xiàn)，在胚胎培養(yǎng)液中sHLA-G的表達(dá)水平與胚胎的發(fā)育潛能及其種植能力間存在正相關(guān)關(guān)系。Dirk Kotze［15］等一項(xiàng)有關(guān)sHLAG在輔助生殖方面的多中心研究結(jié)果證實(shí)，在降低多胎妊娠的前提下，sHLA-G的表達(dá)是一個(gè)協(xié)助改善妊娠結(jié)局的非常有價(jià)值的非侵入性胚胎標(biāo)記。

4　結(jié)語(yǔ)

據(jù)我們所知，國(guó)內(nèi)外多數(shù)學(xué)者普遍報(bào)道母體血清sHLA-G低水平是導(dǎo)致反復(fù)流產(chǎn)的原因，但是由于絕大多數(shù)研究絕大多數(shù)未將流產(chǎn)孕婦血清sHLA-G與正常妊娠孕婦血清sHLA-G相比，即使個(gè)別有將流產(chǎn)孕婦血清sHLA-G與正常孕婦比較，但研究樣本過(guò)小，導(dǎo)致其得出的結(jié)論有待進(jìn)一步論證。也有研究稱血清sHLA-G高水平可能并不是健康妊娠的必不可少的條件。然而，sHLA-G水平呈現(xiàn)怎樣的變化趨勢(shì)在先兆流產(chǎn)結(jié)局預(yù)測(cè)中的研究目前甚少。因此，孕婦血清sHLA-G的確切作用及潛在的對(duì)先兆流產(chǎn)等異常妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的臨床應(yīng)用價(jià)值需要進(jìn)一步詳細(xì)的研究。sHLA-G 將成為生殖免疫學(xué)研究領(lǐng)域中的一個(gè)重要的診斷指標(biāo)。接下來(lái)的研究應(yīng)著重闡明sHLA-G 的低水平表達(dá)與妊娠失敗之間的確切關(guān)系； 如果這種評(píng)估可靠，重組sHLA-G將成為誘導(dǎo)妊娠免疫耐受， 提高胚胎移植成功率的一個(gè)強(qiáng)有力的工具。

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R71

A

1674-2060（2016）05-0143-02

長(zhǎng)沙市科技局指導(dǎo)性科技計(jì)劃項(xiàng)目；項(xiàng)目編號(hào)：K15ZD002-33

李耀軍，副主任醫(yī)師、副教授，研究方向：婦科腫瘤及婦科常見(jiàn)病診治。