童海江

（紹興第二醫(yī)院 浙江紹興 312000）

類固醇激素在干燥綜合癥中的作用

童海江

（紹興第二醫(yī)院 浙江紹興 312000）

干燥綜合癥是一種自身免疫性疾病，特點(diǎn)是局灶性淋巴腺炎導(dǎo)致的黏膜干燥。該病的男女發(fā)病比例為1：9，女性更年期為發(fā)病高峰期。目前，其發(fā)病機(jī)制還不是很清楚，推測(cè)遺傳、免疫、病毒感染以及激素水平等都是相關(guān)的因素。在本文中，我們探討了類固醇激素在干燥綜合癥中的作用。

干燥綜合癥 淋巴腺炎 類固醇激素

1 背景

干燥綜合癥（Sj gren’s syndrome，SS）是一種慢性全身自身免疫性疾病，以侵犯外分泌腺、淚腺以及其他外分泌腺為主，造成主要粘膜表面如口腔、眼、鼻、咽、喉及陰道的干燥，臨床上以口眼干燥為主要癥狀。SS可以分為原發(fā)性（pSS）和繼發(fā)性（sSS）兩種，前者指單純的干燥癥，后者是指伴有其他結(jié)締組織病。兩者的外分泌特征相似，由此推測(cè)兩者的致病機(jī)理應(yīng)該是類似的。

有研究認(rèn)為SS是人體受到環(huán)境因素和免疫遺傳易感性的影響引起的。另有研究指出，病毒感染在某種程度上發(fā)揮了作用，并且其在女性的作用大于男性。處于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期的中年女性是罹患SS的優(yōu)勢(shì)群體，男女發(fā)病比率為1：9。此時(shí)男女間性激素水平差異巨大，而卵巢素雌激素以及腎上腺激素DHEA產(chǎn)量的減少可能是問(wèn)題的關(guān)鍵點(diǎn)。在男性中SS發(fā)病比較少，可能和男性體內(nèi)的雄激素如睪酮（Testosterone，T）和二氫睪酮（Dihydrotestosterone，DHT）直接相關(guān)。然而，另有研究通過(guò)系統(tǒng)性的分析發(fā)現(xiàn)男女之間的發(fā)病特征是相似的。這表明該病在男女體內(nèi)的致病機(jī)制應(yīng)該是一樣的。同時(shí)無(wú)論男女，罹患原發(fā)性SS平均年齡相似，這說(shuō)明了該綜合癥在起源上具有時(shí)間生物學(xué)現(xiàn)象。

由于在男性中SS會(huì)比女性中發(fā)展緩慢的多，目前的文獻(xiàn)中并沒(méi)有太多關(guān)于男性發(fā)病案例的報(bào)道。目前還不清楚SS的主要靶標(biāo)，由于SS多方面的臨床表現(xiàn)，推測(cè)外分泌腺可能是主要的靶標(biāo)。由于SS的特征是通過(guò)減少外分泌腺分泌物質(zhì)的量來(lái)調(diào)節(jié)，而不是通過(guò)調(diào)節(jié)分泌的物質(zhì)從外分泌管到體表的傳輸效率實(shí)現(xiàn)的，因此研究認(rèn)為該綜合癥的主要靶向細(xì)胞是分泌腺泡細(xì)胞。免疫炎癥攻擊次級(jí)淋巴細(xì)胞（如淋巴結(jié)），之后通過(guò)再循環(huán)將這些抗原特異的淋巴細(xì)胞擴(kuò)散到身體的其他部位，并引起局灶性淋巴腺炎。

目前還不清楚什么影響了全身性或者局部性激素的水平，并使得一些唾液腺或者淚腺腺泡細(xì)胞受到自身免疫攻擊。雖然有一些其他的作用或者通路參與了該病的發(fā)展，然而絕大多數(shù)文獻(xiàn)還是認(rèn)為外分泌腺體的變化在SS的病理進(jìn)程中發(fā)揮了特異的作用。其中，類固醇激素失衡可能主要影響的是靶標(biāo)而不是效應(yīng)細(xì)胞，其誘發(fā)的SS自身免疫疾病只發(fā)生在有遺傳傾向的人群當(dāng)中。這種遺傳傾向可能調(diào)節(jié)了靶標(biāo)對(duì)類固醇激素平衡的敏感性或者是宿主對(duì)變化以及靶組織細(xì)胞殘余物反應(yīng)的敏感性。

2 人體類固醇激素與SS

類固醇激素，又稱甾體激素，對(duì)機(jī)體發(fā)展、免疫調(diào)節(jié)、皮膚疾病治療及生育控制方面有明確的作用。人類腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶，可以產(chǎn)生大量的脫氫表雄酮（Dehydroepiandrosterone，DHEA）以及雄烯二酮（Androstadienone）等重要的甾體激素。DHEA前體激素，在分泌后能夠被代謝成多種中間體，最后形成了雌二醇（Estradiol，E2）或者DHT兩種最為活躍的終產(chǎn)物。類固醇激素在多種不同亞型的酶的作用下相互轉(zhuǎn)化，形成一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系。不同的酶可以催化DHEA轉(zhuǎn)化為不同的物質(zhì)，說(shuō)明在體循環(huán)中分泌的激素是根據(jù)個(gè)體需要而調(diào)節(jié)的，而不是一致的。

在健康的老年男性和女性中，性腺和腎上腺的時(shí)間生物學(xué)變化并不會(huì)導(dǎo)致任何外分泌腺的疾病。即使在健康人中，外分泌腺的分泌物也有可能會(huì)有輕微的減少，也不會(huì)導(dǎo)致淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)或淋巴腺炎。值得注意的是，SS病人血清的DHEA水平只有健康人的一半，并低于腎上腺功能抑制導(dǎo)致DHEA水平降低的患者，其原因有可能是DHEA不能轉(zhuǎn)換為雙氫睪酮（Dihydrotestosterone，DHT）。由于該病高發(fā)的年齡集中在絕經(jīng)期和圍絕經(jīng)期，而經(jīng)期女性的雌二醇水平明顯高于絕經(jīng)期女性，推測(cè)與雌激素過(guò)少有關(guān)。在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，小鼠的芳香化酶被敲除后，頜下腺腺泡細(xì)胞以及α-fodrin 自身免疫抗體被破壞，并出現(xiàn)如局灶性淋巴腺炎以及一些自身免疫抗體。相似地，當(dāng)用芳香化酶抑制劑治療乳腺癌病人時(shí)，其中有SS傾向的患者出現(xiàn)了大面積的肌肉、骨骼疼痛，眼睛、嘴巴干燥，甚至還出現(xiàn)了類抗核抗體、類風(fēng)濕因子或SS自身免疫抗體。這說(shuō)明雌激素保持了這些細(xì)胞的活性，當(dāng)缺乏的時(shí)候就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡。20-60歲的男性的血清E2水平僅有0-0.13 nmol/L，與絕經(jīng)后女性的水平相當(dāng)。然而，老年男性T的產(chǎn)量足以滿足其對(duì)T的需要，T在唾液腺中可以被5α還原酶單一的催化為DHT。此外，T可以轉(zhuǎn)化為E2，因此在男性中局部雌激素的需要也得到了滿足。女性80%的DHEA來(lái)自腎上腺，20%來(lái)自卵巢。絕經(jīng)后女性的卵巢將不再產(chǎn)生E2，其外分泌腺會(huì)更加依賴于來(lái)自腎上腺前體激素合成的雌激素和雄激素。然而只有很小一部分外周合成的T會(huì)參與體循環(huán)。當(dāng)細(xì)胞中DHT不足且雌激素水平也較低時(shí)，更年期女性以及男性有易患SS的傾向。

類固醇的平衡通過(guò)腺泡細(xì)胞凋亡和重塑兩種調(diào)節(jié)方式實(shí)現(xiàn)，具有組織特異性。研究發(fā)現(xiàn)，去勢(shì)野生型小鼠或雄激素受體基因敲除的小鼠發(fā)生了漿液性腺泡細(xì)胞凋亡，而這些細(xì)胞凋亡可以經(jīng)過(guò)外源性DHEA的供給恢復(fù)正常。類固醇激素紊亂，在唾液腺（labial salivary glands ，LSGs）中表現(xiàn)為較低水平的唾液類固醇激素水平，DHEA代謝酶不能將其轉(zhuǎn)化為各種類固醇激素，同時(shí)DHEA的缺乏會(huì)損害LSGs的功能。另外，免疫遺傳易感個(gè)體中靶細(xì)胞的變化會(huì)直接導(dǎo)致自身免疫炎癥性攻擊，導(dǎo)致后來(lái)的局灶性淋巴腺炎及自身抗體的形成。

3 結(jié)論

SS是一種自身免疫疾病，其最初的靶標(biāo)是外分泌腺。研究人員推測(cè)，全身性雌激素以及外分泌腺雄性激素水平的低下，導(dǎo)致了腺泡細(xì)胞的變化和死亡。腎上腺網(wǎng)狀帶DHEA分泌量的減少，和外周局部性類固醇生產(chǎn)酶類不能產(chǎn)生足夠的DHT以支持腺泡重塑、防止腺泡的異常變化，可能導(dǎo)致了局部性胞內(nèi)分泌失敗。胞內(nèi)分泌的失敗會(huì)導(dǎo)致抗原物質(zhì)以及危險(xiǎn)信號(hào)的產(chǎn)生和暴露，從而突破自身的免疫耐受性，導(dǎo)致淋巴腺炎。同時(shí)，胞內(nèi)分泌失敗與下游的免疫反應(yīng)相關(guān)，由于SS在男女中的表現(xiàn)相似，研究者推測(cè)，胞內(nèi)分泌失敗對(duì)外分泌腺的影響可能只是病癥的初始階段

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A

1674-2060（2016）01-0091-01

本項(xiàng)目得到浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目2014KYB285的支持。

童海江（1972—），學(xué)士，職稱：主任技師，研究方向：風(fēng)濕病學(xué)與自然免疫病學(xué)。