朱潔茹，歐建平

(中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，廣州　510630)

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垂體降調(diào)節(jié)方案的不足及適用性探討

朱潔茹，歐建平*

(中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，廣州510630)

在控制性促排卵(controlled ovarian hyperstimulation，COH)中使用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)進(jìn)行垂體降調(diào)節(jié)已經(jīng)有30余年的歷史，因其具有預(yù)防早發(fā)黃體生成素(LH)峰和改善卵泡發(fā)育同步性的優(yōu)勢而廣泛應(yīng)用于不同反應(yīng)的人群。然而，GnRH-a降調(diào)節(jié)方案存在垂體-卵巢軸過度抑制等不足，不是卵巢低反應(yīng)、低儲備患者的最佳方案。低促性腺激素性腺功能減退(hypogonadotropic hypogonadism，HH)患者由于促性腺激素(Gn)水平低下，下丘腦-垂體-卵巢軸功能抑制，也不適宜用GnRH-a降調(diào)節(jié)方案。本文主要對GnRH-a垂體降調(diào)節(jié)方案的不足及適用性進(jìn)行探討。

垂體降調(diào)節(jié)；促性腺激素釋放激素激動劑；控制性促排卵；輔助生殖技術(shù)

(JReprodMed2016，25(10)：893-896)

自1984年促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotrophin releasing hormone agonist，GnRH-a)首次成功應(yīng)用于控制性促排卵(controlled ovarian hyperstimulation，COH)以來[1]，GnRH-a降調(diào)節(jié)已廣泛應(yīng)用于人類輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology，ART)中。目前臨床上常用的GnRH-a制劑是將天然促性腺激素釋放激素(GnRH)上十肽的第6位甘氨酸以D型氨基酸替代，第10位甘酰胺以乙基胺替代，大大提高了與受體的親和力及耐酶解能力。在COH中應(yīng)用GnRH-a對垂體進(jìn)行降調(diào)節(jié)，可以有效預(yù)防早發(fā)LH峰，改善卵泡發(fā)育的同步性，提高時間上的可控性，從而降低周期取消率，增加獲卵數(shù)和優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)，進(jìn)而提高妊娠率[2]。然而，GnRH-a降調(diào)節(jié)并非適用于所有不孕人群，本文對GnRH-a降調(diào)節(jié)方案的不足及不適用人群進(jìn)行探討。

一、GnRH-a降調(diào)節(jié)的目的

正常情況下，下丘腦GnRH的脈沖式釋放可使垂體產(chǎn)生適量的 FSH和LH，第6、第10位氨基酸替換后的GnRH-a制劑由于和受體的親和力增加，其生物活性比內(nèi)源性的GnRH增加100倍，在用藥初期使FSH和LH一過性升高，即“flare up”效應(yīng)。在GnRH-a的持續(xù)作用下，大部分GnRH受體被占據(jù)并移至細(xì)胞內(nèi)，垂體表面的受體大量耗竭，不再對GnRH起反應(yīng)，稱為“垂體脫敏”。用藥5～7 d后垂體產(chǎn)生的FSH和LH減少，14 d左右達(dá)到基礎(chǔ)值以下，卵巢的內(nèi)分泌活動趨于停滯，這個過程稱為降調(diào)節(jié)[3]。

GnRH-a降調(diào)節(jié)可以預(yù)防早發(fā)LH峰。在COH過程中，由于多個卵泡發(fā)育，釋放大量雌激素，當(dāng)循環(huán)中的雌激素水平達(dá)200 pg/ml(732 pmol/L)時，即可觸發(fā)正反饋，使內(nèi)源性LH峰提早出現(xiàn)。早發(fā)LH峰與顆粒細(xì)胞上的LH受體結(jié)合，使卵泡過早黃素化，在卵泡尚未完全成熟時卵丘-放射冠細(xì)胞-卵母細(xì)胞軸的細(xì)胞間相互作用就發(fā)生解耦聯(lián)，導(dǎo)致卵泡在不適當(dāng)?shù)臅r機(jī)恢復(fù)減數(shù)分裂，降低受精能力；卵泡期過高的LH濃度或過早出現(xiàn)的LH峰改變了卵泡的內(nèi)環(huán)境，影響卵母細(xì)胞質(zhì)量；足夠高的早發(fā)LH峰還會使卵泡提前發(fā)生排卵，降低卵母細(xì)胞回收率。以上原因均可降低輔助生育過程中的獲卵數(shù)、受精數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、種植率、妊娠率，增加流產(chǎn)率[4]。據(jù)統(tǒng)計，因早發(fā)LH峰所致的周期取消率約為25%[5]。GnRH-a降調(diào)節(jié)后，LH的分泌達(dá)到基礎(chǔ)狀態(tài)，既能有效預(yù)防早發(fā)LH峰，又能靈活把握促性腺激素(gonadotrophin，Gn)的啟動時機(jī)和人絨毛膜促性腺激素(HCG)的使用時機(jī)，提高時間上的可控性。

GnRH-a降調(diào)節(jié)有利于提高卵泡發(fā)育的同步性。正常生理條件下，每個月經(jīng)周期只有一個優(yōu)勢卵泡成熟并排卵，卵泡的發(fā)育是不同步的。目前關(guān)于女性卵泡募集和選擇的機(jī)制尚未完全闡明，既往有學(xué)者提出持續(xù)的卵泡募集波理論，認(rèn)為在月經(jīng)周期中持續(xù)存在卵泡的募集[6]；也有研究認(rèn)為一個月經(jīng)周期存在2～3個卵泡募集波，第1、第2個募集波不發(fā)生排卵，第3個募集波才是排卵波，發(fā)生于卵泡早中期[7]。當(dāng)FSH水平高于閾值時，直徑為2～5 mm的卵泡就會被募集，有限的FSH閾值窗僅允許一個卵泡排卵。GnRH-a降調(diào)節(jié)后，外源性添加的Gn使FSH持續(xù)高于閾值水平，延長了FSH閾值窗的期限，從而促使多個卵泡發(fā)育，提高了卵泡發(fā)育的同步性。

二、GnRH-a降調(diào)節(jié)的不足

GnRH-a應(yīng)用于ART中的不足之處主要有以下幾點：(1)垂體-卵巢軸過度抑制。GnRH-a對垂體-卵巢軸的抑制作用呈時間和劑量依賴性[8]，Zheng等[9]提出垂體降調(diào)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)為血清雌二醇(E2)濃度30～55 pg/ml(109.8～201.3 pmol/L)，內(nèi)膜厚度<6 mm，雙側(cè)卵巢未見卵泡發(fā)育。當(dāng)E2濃度低于30 pg/ml(109.8 pmol/L)時提示過度抑制。許多研究表明垂體-卵巢軸過度抑制易導(dǎo)致卵巢對Gn的敏感性下降，卵巢反應(yīng)低下，卵泡發(fā)育不均，卵母細(xì)胞質(zhì)量下降，子宮內(nèi)膜發(fā)育與同步性欠佳，Gn用量增加，時間延長，降低妊娠率，增加早期流產(chǎn)率。(2)溶黃體作用。黃體期必須有合適的雌孕激素作用才能使胚胎成功著床并維持妊娠，GnRH-a降調(diào)節(jié)后，LH分泌受到抑制，且不能在取卵后及時恢復(fù)，導(dǎo)致黃體功能不全，需給予有效的黃體支持。(3)增加卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)風(fēng)險。在卵巢功能正常的婦女中，增加Gn的啟動劑量和延長Gn的使用時間易使部分患者產(chǎn)生高反應(yīng)；而在多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)患者中，由于使用GnRH-a降調(diào)節(jié)后垂體抑制較深，大量的小竇卵泡積聚在卵泡池，且PCOS患者對Gn反應(yīng)的閾值窗較窄，低劑量的Gn難以誘導(dǎo)卵泡發(fā)育，較大劑量的Gn則易導(dǎo)致過多卵泡產(chǎn)生，誘發(fā)OHSS。研究認(rèn)為PCOS患者選擇拮抗劑方案[10]、微刺激方案[11]可以減少OHSS的發(fā)生。(4)囊腫形成。據(jù)文獻(xiàn)報道，GnRH-a降調(diào)節(jié)過程中囊腫形成的發(fā)生率在5.5%～53%不等[12]，主要是因為GnRH-a的“flare up”作用誘發(fā)了卵泡簇中優(yōu)勢卵泡的提前發(fā)育，但是短暫升高的Gn并不足以維持它的進(jìn)一步成熟，故導(dǎo)致囊腫形成。部分卵巢儲備低下的婦女在降調(diào)過程中也易產(chǎn)生囊腫，可能由于黃體中期抑制素B水平的下降導(dǎo)致FSH上升，使卵泡提前募集和主導(dǎo)化[13]。有研究發(fā)現(xiàn)降調(diào)過程中囊腫的形成會損害卵母細(xì)胞質(zhì)量，即使囊腫穿刺后也不能改善IVF結(jié)局[12]。(5)患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重。GnRH-a降調(diào)節(jié)方案較其他COH方案Gn用量更多，時間更長，患者花費(fèi)更高。陳瀟等[[14]比較了長方案和拮抗劑方案的經(jīng)濟(jì)學(xué)效益，結(jié)果顯示長方案組每周期總費(fèi)用高于拮抗劑方案組，分別為(24 370.46±4 984.78)元和(21 145.64±5 947.67)元，不過長方案組每獲得一枚卵母細(xì)胞、一枚優(yōu)良胚胎和一例臨床妊娠的成本-效果比均低于拮抗劑組。Polinder等[15]比較了隨機(jī)分組后12個月內(nèi)溫和刺激方案和長方案的總花費(fèi)，結(jié)果也提示長方案組的花費(fèi)更高。

三、GnRH-a降調(diào)節(jié)的不適用人群

GnRH-a降調(diào)節(jié)方案作為一種經(jīng)典的促排卵方案，適用于大部分患者，只有在極少數(shù)人群中GnRH-a降調(diào)節(jié)方案并非最佳選擇。

1.低反應(yīng)、低儲備患者：低反應(yīng)包括醫(yī)源性低反應(yīng)，多為卵巢手術(shù)后所致。不少研究認(rèn)為卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剔除術(shù)降低了卵巢的反應(yīng)性，主要是因為手術(shù)過度切除了卵巢的正常組織，破壞了卵巢的血運(yùn)，以及引發(fā)了炎癥反應(yīng)和自身免疫反應(yīng)[16-18]。Bongioanni等[19]發(fā)現(xiàn)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫術(shù)后的患者竇卵泡數(shù)量減少，Gn用量增加。

對于卵巢低反應(yīng)或低儲備患者，GnRH-a降調(diào)節(jié)方案是否最佳，不同的研究有不同的結(jié)論。Stimpfel等[20]比較分析了53個GnRH-a周期、142個拮抗劑周期和36個自然周期，發(fā)現(xiàn)GnRH-a方案的獲卵數(shù)、可利用胚胎數(shù)和活產(chǎn)率顯著高于其余兩種方案。Xu等[21]的研究提示，低劑量的GnRH-a長方案相對于短方案而言有更高的優(yōu)胚率，對于高齡婦女尤其是35～38歲的女性是一個較好的選擇。然而，GnRH-a降調(diào)節(jié)方案存在過度抑制的風(fēng)險，低反應(yīng)或低儲備的患者降調(diào)節(jié)后有可能不僅沒有募集到更多的卵泡，反而影響卵泡的發(fā)育。Kdous等[22]的研究納入了65位患者共92個卵胞漿內(nèi)單精子注射(intracytoplasmic sperm injection，ICSI)周期，其中長方案48個周期，短方案44個周期，研究發(fā)現(xiàn)短方案的獲卵數(shù)、胚胎數(shù)顯著高于GnRH-a長方案，適合于低反應(yīng)患者。Check等[23]發(fā)現(xiàn)對于40～44歲的卵巢低儲備患者，拮抗劑方案比GnRH-a長方案更為適合。事實上，大部分研究對于卵巢低反應(yīng)或低儲備的患者使用不同方案的妊娠結(jié)局并無統(tǒng)計學(xué)差異，但是考慮到低反應(yīng)、低儲備患者的風(fēng)險效益比和經(jīng)濟(jì)效益比，拮抗劑方案、微刺激方案、自然周期方案或者低劑量GnRH-a方案也許更為適合。

2.低促性腺激素性腺功能減退(hypogonadotropic hypogonadism，HH)患者：HH是指GnRH分泌不足或GnRH受體突變使Gn水平低下，下丘腦-垂體-卵巢軸的相應(yīng)功能受抑制，表現(xiàn)為FSH、LH處于低水平，無優(yōu)勢卵泡發(fā)育及閉經(jīng)[24]。由于下丘腦或垂體功能受損，患者內(nèi)源性Gn水平低下，無法達(dá)到卵泡發(fā)育的閾值，卵泡不能成熟和排卵，從而導(dǎo)致不孕。目前治療HH所致的不孕對策為外源性添加FSH和LH或直接添加HMG進(jìn)行卵巢刺激。Pandurangi等[25]回顧性分析了因HH行ART治療的7名患者，所有HH患者在進(jìn)行卵巢刺激前用口服避孕藥預(yù)處理3個月，隨后每天注射人絕經(jīng)期促性腺激素(human menopausal gonadotrophins，HMG)150IU，同時根據(jù)患者的年齡和抗苗勒管激素(Anti-Müllerlian Hormone，AMH)水平注射150～225 IU的尿源性卵泡刺激素(uFSH)，研究發(fā)現(xiàn)盡管卵巢刺激時間延長，但妊娠率并未受到影響。國內(nèi)有研究用小劑量HCG聯(lián)合HMG對4例HH患者進(jìn)行卵巢刺激，誘導(dǎo)排卵成功率和累積妊娠率均為100%[26]。以上研究提示對HH患者外源性添加Gn能取得較好的妊娠結(jié)局。

四、結(jié)語

GnRH-a降調(diào)節(jié)方案作為COH的標(biāo)準(zhǔn)方案，適用于大部分人群。事實上，對于何種患者不適用于GnRH-a降調(diào)節(jié)方案并沒有一個明確的定論，所謂“不適用”只是相對的。應(yīng)根據(jù)患者的卵巢反應(yīng)選擇個體化卵巢刺激方案。Oliveira等[27]提出卵巢反應(yīng)預(yù)測指數(shù)ORPI=AMH(ng/ml)×AFC/年齡，ORPI<0.2為低反應(yīng)，0.2～0.9為正常反應(yīng)，≥0.9為高反應(yīng)。當(dāng)ORPI<0.2，推薦使用拮抗劑方案、短效或長效GnRH-a降調(diào)節(jié)方案以及微刺激方案；當(dāng)0.2≤ORPI<0.5，推薦拮抗劑方案、短效或長效GnRHa降調(diào)節(jié)方案；當(dāng)0.5≤ORPI<0.9，建議使用拮抗劑方案或長效GnRH-a降調(diào)節(jié)方案；當(dāng)ORPI≥0.9，建議拮抗劑方案?？傊?，無論使用何種方案，最終能讓患者獲得良好妊娠結(jié)局的便是最佳方案。

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[編輯：谷炤]

Deficiency and applicability of GnRH agonist down-regulation protocol

ZHU Jie-ru，OU Jian-ping*

CenterforReproductiveMedicine，TheThirdAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity，Guangzhou510630

Pretreatment with GnRH agonist (GnRH-a) in women undergoing controlled ovarian hyperstimulation (COH) for pituitary down-regulation has been used more than 30 years. GnRH-a is widely used in different responders because it can prevent premature LH surge and improve synchronization of follicular development. However，there are some deficiencies in GnRH-a down-regulation protocol，such as pituitary-ovarian axis excessive inhibition. So it is not the best protocol for poor ovarian responders and the women with diminished ovarian reserve. Owing to low gonadotrophin level and dysfunction of hypothalamic-pituitary-ovarian axis，GnRH-a down-regulation protocol is not suitable for hypogonadotropic hypogonadism (HH) patients either. This review mainly discusses the deficiency and applicability of GnRH-a down-regulation protocol.

Pituitary down-regulation；GnRH agonist；Controlled ovarian hyperstimulation；Assisted reproductive technology

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.10.006

2016-06-26；

2016-07-26

朱潔茹，女，廣東人，碩士，生殖醫(yī)學(xué)專業(yè).(*