魏燕燕，魏麗

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院，上海200233)

·綜述·

FGF23與骨代謝關(guān)系的研究進(jìn)展

魏燕燕，魏麗

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院，上海200233)

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(FGF23)是由骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞分泌的細(xì)胞生長(zhǎng)因子，在骨、甲狀旁腺、胸腺、心臟和其他組織器官中均有表達(dá)。近年研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF23是維生素D和磷代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可通過調(diào)節(jié)血磷、維生素D、甲狀旁腺激素(PTH)等骨代謝相關(guān)因子參與骨代謝過程。

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23；骨代謝；磷；維生素D；甲狀旁腺激素

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(FGF23)是由Yamashita等[1]在研究小鼠成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子15(FGF15)的cDNA序列時(shí)分離出來的一種新的FGF，是FGF家族第23個(gè)被記載的蛋白質(zhì)，屬于FGF亞家族的成員之一。FGF23由骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞分泌，是一種內(nèi)分泌激素，在骨、甲狀旁腺、胸腺、心臟和其他組織器官中均有表達(dá)。近年研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF23通過調(diào)節(jié)血磷、維生素D、甲狀旁腺激素(PTH)等骨代謝相關(guān)因子參與骨骼的代謝。大量文獻(xiàn)報(bào)道FGF23參與慢性腎臟病-礦物質(zhì)骨代謝異常(CKD-MBD)的發(fā)生和發(fā)展。本文就FGF23與骨代謝關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

1 FGF23的基本結(jié)構(gòu)

FGF23基因位于染色體12p13上，包含有3個(gè)外顯子，表達(dá)的mRNA可編碼約251個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，其中前24個(gè)氨基酸殘基被認(rèn)為是一種信號(hào)肽[2]。FGF23與FGF19、FGF21分別有約22%、24%相同的氨基酸序列，是同源基因產(chǎn)物。大鼠和小鼠與人的FGF23分別有72%和71%的同源性[3]。FGF23的N端是β三葉草結(jié)構(gòu)區(qū)，包含F(xiàn)GF家族的同源區(qū)域，可以與FGF受體(FGFR)結(jié)合；C端是不同于其他家族成員的獨(dú)特延伸區(qū)，有不同的生物學(xué)活性。血液中FGF23在水解酶作用下生成N端和C端片段，人工合成的FGF23的N端和C端片段多肽在體內(nèi)均不具有生物學(xué)活性[4]。最近研究顯示，F(xiàn)GF23的C端片段與高磷酸鹽尿相關(guān)。

2 FGF23在骨骼發(fā)育中的作用

FGF23主要由骨組織生成，對(duì)骨骼的發(fā)育具有重要作用。對(duì)人類遺傳或獲得性疾病及動(dòng)物研究表明，F(xiàn)GF23過高或者過低表達(dá)均可影響骨骼的代謝。FGF23過表達(dá)小鼠表現(xiàn)為低磷血癥、1,25(OH)2D3水平降低、佝僂病、骨軟化、骨骼及軟骨基質(zhì)的生長(zhǎng)板鈣化欠佳、骨密度減低。FGF23缺乏的小鼠會(huì)導(dǎo)致高磷血癥、高水平的1,25(OH)2D3、高鈣血癥[5]，骨形態(tài)特點(diǎn)為紊亂的骨生長(zhǎng)面缺少肥大的軟骨細(xì)胞，礦化骨量的減少及類骨質(zhì)的增多[6]。體外研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF23過度表達(dá)不僅抑制成骨細(xì)胞分化，還抑制了骨礦化，從而引起骨質(zhì)疏松[7]。骨組織分泌的FGF23主要表達(dá)于成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFRs)1、2、3型也表達(dá)于骨骼細(xì)胞。FGF23可與腎小管上皮細(xì)胞中的FGFR1、3、4特異性結(jié)合，并與Klotho形成復(fù)合物來抑制腎臟磷的重吸收，調(diào)節(jié)血磷平衡，間接影響骨骼的礦化。

3 FGF23與骨代謝相關(guān)因子的關(guān)系

3.1 FGF23參與血磷水平調(diào)節(jié) 磷是體內(nèi)主要的礦物質(zhì)之一，以氧化形式(HPO42-)廣泛分布于體內(nèi)。磷酸鹽參與骨形成、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、能量代謝和酸堿平衡等。磷酸鹽的代謝主要通過腸、腎臟、骨、甲狀旁腺的相互協(xié)調(diào)實(shí)現(xiàn)。磷酸鹽的跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)由鈉磷協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NPT)2a、NPT2b、NPT2c介導(dǎo)完成。FGF23可直接或者間接調(diào)控NPT活性，進(jìn)而影響磷酸鹽的代謝平衡。最近研究發(fā)現(xiàn)，小鼠非受體型蛋白酪氨酸激酶3(JAK3)基因敲除后，可出現(xiàn)FGF23和維生素D水平升高，同時(shí)尿磷的排泄增加，血磷水平降低[8]。推測(cè)JAK信號(hào)參與了FGF23誘導(dǎo)的磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)控和1α羥化酶的表達(dá)。

FGF23可通過調(diào)節(jié)血磷進(jìn)而影響骨骼的發(fā)育。長(zhǎng)期低水平的血磷對(duì)兒童可導(dǎo)致佝僂病，對(duì)成人可導(dǎo)致骨軟化病，提示FGF23對(duì)骨的影響可能是通過影響血磷水平的間接作用來實(shí)現(xiàn)的。研究發(fā)現(xiàn)，敲除FGF23基因的小鼠表現(xiàn)出高磷血癥和高水平的1,25(OH)2D3[9,10]，且發(fā)生軟組織異位鈣化[11]。FGF23過表達(dá)的小鼠可出現(xiàn)尿磷排泄增加，從而導(dǎo)致血磷水平降低[12]。由此可見，F(xiàn)GF23的高表達(dá)可抑制血磷水平；反之，則升高血磷水平。FGF23調(diào)控磷代謝的機(jī)制是：①介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄和翻譯NPT基因[13]，F(xiàn)GF23的C端片段通過與Klotho輔助因子結(jié)合，直接減少腎近端小管上的NPT2a和NPT2c的表達(dá)，從而抑制近端腎小管對(duì)磷的重吸收，使尿磷排泄增加，血磷水平降低[14]；②通過影響PTH的合成與分泌，間接影響NPT活性，導(dǎo)致尿磷重吸收減少，排泄增加[15]；③通過抑制維生素D的合成、抑制腸上皮細(xì)胞刷狀緣上的維生素D依賴型NaPi-2b活性，減少腸道對(duì)磷的吸收。

此外，F(xiàn)GF23水平亦受飲食中磷的攝入與血磷水平的影響。研究發(fā)現(xiàn)，增加飲食中磷負(fù)荷可導(dǎo)致血液中FGF23水平增加，而血磷水平無明顯變化；相反，限制飲食中磷的攝入則會(huì)導(dǎo)致血磷和血FGF23水平降低[16]。提示通過飲食攝入的磷可促進(jìn)FGF23的表達(dá)。但是，目前血磷對(duì)FGF23的調(diào)控尚存在爭(zhēng)議，確切機(jī)制尚不清楚。

3.2 FGF23參與維生素D調(diào)節(jié) 成骨細(xì)胞分泌的FGF23可抑制維生素D的合成，F(xiàn)GF23與1,25(OH)2D3之間具有負(fù)反饋環(huán)路，體內(nèi)維生素D可促進(jìn)FGF23的產(chǎn)生，而FGF23又可抑制維生素D的合成，長(zhǎng)期的維生素D減少會(huì)導(dǎo)致少兒佝僂病和成年人的軟骨病。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，給予小鼠注射重組FGF23后，血漿中1,25(OH)2D3水平明顯降低。研究表明，F(xiàn)GF23可通過抑制1α羥化酶的合成及活性，抑制25(OH)D3在腎臟進(jìn)行1α羥化，或通過促進(jìn)24羥化酶的表達(dá)，加速活化的1,25(OH)2D3向活性較弱的24,25(OH)2D3轉(zhuǎn)化，從而降低維生素D水平及活性[17]，而活性維生素D的減少又會(huì)導(dǎo)致FGF23生成增加。在1,25(OH)2D3基因敲除小鼠中，F(xiàn)GF23水平明顯降低，再次注射1,25(OH)2D3后，F(xiàn)GF23水平隨之升高，提示1,25(OH)2D3可直接刺激FGF23的分泌。體外研究顯示，1,25(OH)2D3可上調(diào)成骨細(xì)胞和非成骨細(xì)胞FGF23啟動(dòng)子，增加成骨細(xì)胞內(nèi)源性FGF23 mRNA水平[18]，表明維生素D直接影響FGF23的生成，其機(jī)制可能是1, 25(OH)2D3通過作用于維生素D受體(VDR)而上調(diào)FGF23在成骨細(xì)胞的基因表達(dá)[19]。因此，F(xiàn)GF23對(duì)骨的影響是通過調(diào)控維生素D的代謝實(shí)現(xiàn)的。

3.3 FGF23參與PTH調(diào)節(jié) PTH 是鈣磷代謝調(diào)節(jié)的重要激素。研究發(fā)現(xiàn)，PTH既可直接促進(jìn)FGF23的分泌，也可通過作用于骨細(xì)胞的受體PTH1R，誘導(dǎo)FGF23的表達(dá)和分泌[20,21]。PTH能抑制腎小管磷的重吸收，促進(jìn)尿磷的排泄，加強(qiáng)鈣的吸收，從而降低血磷、升高血鈣水平。PTH還可通過PKA通路、Wnt通路等參與骨質(zhì)的合成代謝和分解代謝，進(jìn)一步調(diào)節(jié)鈣磷代謝。Meir等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)及體外，PTH均可增加FGF23 mRNA及蛋白的表達(dá)。原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者體內(nèi)FGF23水平升高，且甲狀旁腺切除后的患者血FGF23水平降低[23]。這些研究均提示，PTH可促進(jìn)FGF23水平的高表達(dá)。

FGF23與PTH之間具有負(fù)反饋環(huán)路，高水平的PTH可誘導(dǎo)FGF23的表達(dá)增加，相反，F(xiàn)GF23抑制PTH的合成與分泌，但這一負(fù)反饋環(huán)路很復(fù)雜，受多種因素影響。體內(nèi)和體外研究均證明，F(xiàn)GF23能抑制PTH的分泌，而且FGF23可上調(diào)甲狀旁腺細(xì)胞1α羥化酶表達(dá)，促進(jìn)1,25(OH)2D3合成，從而抑制PTH的分泌[24]。FGF23抑制PTH合成與分泌的機(jī)制可能是：①與甲狀旁腺上的FGFRs-Klotho復(fù)合物結(jié)合，通過激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)旁路和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)途徑，誘導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子早期生長(zhǎng)反應(yīng)因子-1(Egr-1)表達(dá)增加，下調(diào)PTH mRNA表達(dá)，抑制PTH的分泌[21～25]。②通過作用于甲狀旁腺上的鈣敏感受體和VDR減少甲狀旁腺細(xì)胞增殖，從而減少PTH的合成和分泌[26]。在對(duì)大鼠繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)模型研究發(fā)現(xiàn)，在腎衰竭6周時(shí)，F(xiàn)GF23就不能誘導(dǎo)Egr-1生成、抑制甲狀旁腺細(xì)胞增生及PTH分泌，從而導(dǎo)致FGF23和PTH水平均升高[27]，這與FGF23 抑制PTH 合成與分泌相矛盾，推測(cè)可能與甲狀旁腺細(xì)胞中Klotho、FGFR1、VDR的表達(dá)減少有關(guān)。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，CKD鼠增生的甲狀旁腺組織Klotho和FGFR1表達(dá)減少[24],減弱了FGF23對(duì)PTH的抑制作用，導(dǎo)致PTH表達(dá)增加。

綜上所述，F(xiàn)GF23主要由骨細(xì)胞分泌，調(diào)節(jié)血磷、維生素D、甲狀旁腺激素(PTH)等骨代謝相關(guān)因子參與骨代謝過程，而且FGF23與1,25(OH)2D3、PTH存在負(fù)反饋調(diào)節(jié)通路，共同參與骨-礦物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)。FGF23對(duì)骨代謝的作用機(jī)制尚需深入研究，以為骨質(zhì)疏松的研究提供依據(jù)。

[1] Urakawa I, Yamazaki Y, Shimada T, et al. Klotho converts canonical FGF receptor into a specific receptor for FGF23[J]. Nature ,2006,444(7120):770-774.

[2] Yamashita T. Structural and biochemical properties of fibroblast growth factor 23[J]. Ther Apher Dial, 2005,9(4):313-318.

[3] Bhattacharyya NI, Chong WH, Gafni RI, et al. Fibroblast growth factor 23: state of the field and future directions[J]. Trends Endocrinol Metab, 2012,23(12):610-618.

[4] Shimada T, Muto T, Urakawa I, et al. Mutant FGF 23 responsible for autosomal dominant hypopho sphatemic rickets is resistant to proteolytic cleavage and causes hypophosphatemia in vivo[J]. Endocrinology, 2002,143(8):3179-3182.

[5] Shimada T， Yamazaki Y， Takahashi M， et al. Vitamin D receptor independent FGF23 actions in regulating phosphate and vitamin D metabolism[J]. Am J Physiol Renal Physiol, 2005,289(5):1088-1095．

[6] Stubbs JR, Liu S, Tang W, et al. Role of hyperphosphatemia and 1,25-dihydroxyvitamin D in vascular calcification and mortality in fibroblastic growth factor 23 null mice[J]. J Am Soc Nephrol，2007,18(7):2116-2124．

[7] Wang H, Yoshiko Y, Yamamoto R, et al. Overexpression of fibroblast growth factor 23 suppresses osteoblast differentiation and matrix mineralization in vitro[J]. J Bone Miner Res, 2008,23(6):939-948.

[8] Umbach AT, Zhang B, Daniel C, et al. Janus kinase 3 regulates renal 25-hydroxyvitamin D 1alpha-hydroxylase expression, calcitriol formation, and phosphate metabolism[J]. Kidney Int, 2015,87(4):728-737.

[9] Shimada T, Hasegawa H, Yamazaki Y, et al. FGF-23 is a potent regulator of vitamin D metabolism and phosphate homeostasis[J]. J Bone Miner Res, 2004,19(3):429-435.

[10] Shimada T, Kakitani M, Yamazaki Y. Targeted ablation of Fgf23 demonstrates an essential physiological role of FGF-23 in phosphate and vitamin D metabolism[J]. J Clin Invest, 2004,113(4):561-568.

[11] Deluca S, Sitara D, Kang K, et al. Amelioration of the premature ageing-life features of FGF23 knockout mice by genetically restoring the systemic actions of FGF23[J]. J Pathol, 2008,216(3):345-355.

[12] Sitara D, Razzaque MS, Hesse M, et al. Homozygous ablation of fibroblast growth factor-23 results in hyperphosphatemia and impaired skeletogenesis, and reverses hypophosphatemia in Phex-deficient mice[J]. Matrix Biol, 2004,23(7):421-432.

[13] Weinman EJ, Steplock D, Shenolikar S, et al. Fibroblast growth factor-23-mediated inhibition of renal phosphate transport in mice requires sodium-hydrogen exchanger regulatory factor-1 (NHERF-1) and synergizes with parathyroid hormone[J]. J Biol Chem, 2011,286(43):37216-37221.

[14] Farrow EG, White KE. Recent advances in renal phosphate handling[J]. Nat Rev Nephrol, 2010,6(4):207-217.

[15] Ben-Dov IZ, Galitzer H, Lavi-Moshayoff V, et al. The parathyroid is a target organ for FGF23 in rats[J]. J Clin Invest, 2007,117(12):4003-4008．

[16] Burnett SM, Gunawardene SC, Bringhurst FR, et al. Regulation of C-terminal and intact FGF-23 by dietary phosphate in men and women[J]. J Bone Miner Res, 2006,21(8):1187-1196.

[17] Ayse KU, Serpil S, Aysegul T, et al. Effects of vitamin D replacernent therapy on serurn FGF23 concentrations in vitamin D-deficient women in short term[J]. Eur J Endocrinol, 2010,163(5):825-831.

[18] Kawata T, Imanishi Y, Kobayashi K, et al. Parathyroid hormone regulates fibroblast growth factor-23 in a mouse model oI primary hyperparathyroidism[J]. J Am Soc Nephro1, 2007,18(10):2683-2688.

[19] Masuyama R, Stockmans I, Torrekens S, et al. Vitamin D receptor in chondrocytes promotes osteoclastogenesis and regulates FCF23 production in osteoblasts[J]. J Clin Invest, 2006,116(12);3150-3159.

[20] Rhee Y, Bivi N, Farrow E, et al. Parathyroid hormone receptor signaling in osteocytes increases the expression of fibroblast growth factor-23 in vitro and in vivo[J]. Bone, 2011,49(4):636-643.

[21] Lanske B1, Razzaque MS. Molecular interactions of FGF23 and PTH in posphate regulation[J]. Kidney Int, 2014,86(6):1072-1074.

[22] Meir T, Durlacher K, Pan Z, et al. Parathyroid hormone activates the orphan nuclear receptor Nurr1 to induce FGF23 transcription[J]. Kidney International, 2014,86(6):1106-1115.

[23] Sato T, Tominaga Y, Ueki T, et al. Total parathyroidectomy reduces elevated circulating fibroblast growth factor 23 in advanced secondary hyperparathyroidism[J]. Am J Kidney Dis, 2004,44(3):481-487．

[24] Krajisnik T, Bjorklund P, Marsell R, et al. Fibroblast growth factor-23 regulates parathyroid hormone and 1alpha-hydroxylase expression in cultured bovine parathyroid cells[J]. J Endocrinol，2007,195(1):125-131.

[25] Lafage-Proust MH. Does the down-regulation of the FGF23 signaling pathway in hyperplastic parathyroid glands contribute to refractory secondary hyperpara-thyroidism in CKD patients[J]. Kidney Int, 2010,77(5):390-392.

[26] Canalejo R, Canalejo A, Martinez-Moreno JM, et al. FGF23 fail to inhibit uremic parathyroid glands[J]. J Am Soc Nephrol, 2010,21(7):1125-1135.

[27] Galitzer H, Ben-Dov IZ, Silver J, et al. Parathyroid cell resistance to fibroblast growth factor 23 in secondary hyperparathyroidism of chronic kidney disease[J]. Kidney Int, 2010,77(3):211-218.

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