杜偉斌,陳榮良(.浙江中醫(yī)藥大學(xué),杭州 30053;.蕭山區(qū)中醫(yī)院,杭州 30)

電針對(duì)脊髓損傷作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

杜偉斌1,陳榮良2
(1.浙江中醫(yī)藥大學(xué),杭州 310053;2.蕭山區(qū)中醫(yī)院,杭州 311201)

對(duì)電針在脊髓損傷作用機(jī)制中的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行歸納總結(jié)。根據(jù)近年來研究機(jī)制的不同,分為干預(yù)繼發(fā)性損傷、干預(yù)軸突再生、干預(yù)細(xì)胞的凋亡與增殖分化3部分進(jìn)行分述,并對(duì)深入研究機(jī)制提出展望。

電針;脊髓損傷;機(jī)制;實(shí)驗(yàn)研究;綜述

[Abstract]This article summarizes experimental studies of themechanism of action of electroacupuncture on spinal cord injury. Three parts:intervention in secondary injury,intervention in axonal regeneration and intervention in apoptosis and proliferation are separately stated according to differentmechanisms obtained from recent years’studies.A prospect is given of intensive study of the mechanism.

[Keywords]Electroacupuncture;Spinal cord injury;Mechanism;Experimentalstudy;Review

脊髓損傷(spinal cord injury,SCI)是由多種不同致病因素引起的脊髓結(jié)構(gòu)、功能的損傷,導(dǎo)致?lián)p傷平面以下正常感覺、運(yùn)動(dòng)、自主神經(jīng)功能的改變,常導(dǎo)致截癱或四肢癱。據(jù)世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示,外傷性脊髓損傷的年發(fā)病率約為12.1～58.7/100萬/年[1]。針灸作為一種傳統(tǒng)的康復(fù)治療手段,對(duì)于脊髓損傷所造成截癱的恢復(fù)具有肯定的促進(jìn)作用[2]。在所有針灸療法中,電針治療脊髓損傷在臨床上有比較滿意的療效。電針具有針刺和電刺激的雙重治療作用,能改善和促進(jìn)SCI患者運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)[3],但是其機(jī)制尚不十分清楚。因此本文擬對(duì)近年來電針治療脊髓損傷機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究做一綜述。

1　干預(yù)繼發(fā)性損傷

1.1調(diào)節(jié)ET、TXA2和TXB2的含量

ET是一種生物活性多肽,TXA2可使血管痙攣,促進(jìn)血小板聚集和血栓形成。兩者都具有較強(qiáng)的收縮血管的作用。劉長(zhǎng)發(fā)等[4]發(fā)現(xiàn)夾脊電針能明顯降低SCI大鼠ET和TXA2的含量,改善傷區(qū)脊髓組織的微循環(huán),進(jìn)而防止受傷脊髓組織進(jìn)一步的繼發(fā)性損害。李志剛等[5]研究發(fā)現(xiàn)電針組ET的降低與模型組有顯著性差異。以往的研究成果已表明,測(cè)定TXB2的含量可間接了解TXA2的生成情況。席莉等[6]實(shí)驗(yàn)證明電針治療可顯著改善脊髓損傷大鼠的生存狀態(tài),并通過抑制血液中TXB2的增多,改善微循環(huán)及損傷脊髓組織缺血缺氧狀態(tài),從而有利于損傷后的神經(jīng)再生。

1.2調(diào)節(jié)氧自由基與NO水平

脊髓組織膜損傷后,氧自由基不斷產(chǎn)生與釋放,造成細(xì)胞膜通透性改變,溶酶體崩解、溶酶外溢,進(jìn)而細(xì)胞壞死,造成脊髓損傷的繼發(fā)性損害。SOD是抗氧化酶和自由基清除劑,MDA是過氧化脂質(zhì)的代謝產(chǎn)物,兩者的水平將影響脊髓繼發(fā)性損傷的程度。張堯等[7]證明電針治療脊髓損傷具有增高SOD活性,降低MDA含量的作用,從而增強(qiáng)對(duì)自由基的抵抗能力,減少脊髓損傷后的繼發(fā)損傷,進(jìn)而改善和促進(jìn)脊髓損傷大鼠運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)。NO在介導(dǎo)脊髓繼發(fā)性損傷中扮演者重要角色。王婷婷等[8]發(fā)現(xiàn)大鼠損傷脊髓內(nèi)NO含量與電針治療介入時(shí)間呈正相關(guān),提示電針治療介入越早,NO下降量越大,更能保護(hù)受損的脊髓組織。

1.3調(diào)節(jié)離子通道

眾多實(shí)驗(yàn)研究已發(fā)現(xiàn)脊髓損傷的程度與Mg2﹢的下降程度呈正相關(guān)的趨勢(shì),說明了Mg2﹢的降低參與著脊髓損傷的繼發(fā)性損害。楊潤(rùn)成等[9]證實(shí)電針能使脊髓損傷區(qū)的GSH-Px的活性升高和Mg2﹢的含量明顯升高,說明了其在促進(jìn)脊髓功能修復(fù)中的作用。鈣離子細(xì)胞內(nèi)聚集被認(rèn)為是神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞毒性死亡的最后必經(jīng)途徑,其內(nèi)聚會(huì)加重血管痙攣和缺血,損害線粒體功能,從而促使神經(jīng)軸突退變和毒性甘烷類的合成。李志剛等[10]實(shí)驗(yàn)研究表明,電針作為治療脊髓損傷的一種有效手段,能夠顯著地降低Ca2﹢的濃度,從而抑制對(duì)鈣蛋白酶活性的可能。是電針治療SCI的一種重要途徑,參與著脊髓損傷急性期的保護(hù)。

1.4調(diào)節(jié)皮下血流量

脊髓損傷后血流量的減少會(huì)使肌肉在收縮過程中更易疲勞,而骨骼肌的廢用使靜脈回流不暢,影響著血管床、肌纖維和神經(jīng)纖維的物質(zhì)交換,進(jìn)而影響神經(jīng)軸突的長(zhǎng)入和延伸。陳晞等[11-12]觀察電針不同穴組對(duì)家兔脊髓損傷后癱瘓肢體皮下血液灌流量的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)電針督脈穴,足三里加陽(yáng)陵泉穴都能明顯改善皮下血流量。證明了電針對(duì)家兔腰椎損傷后癱瘓肢體皮下血液灌流量的恢復(fù)有積極作用。

1.5調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平

在脊髓的繼發(fā)性損傷過程中,炎癥滲出及其所產(chǎn)生的細(xì)胞因子都參與了繼發(fā)脊髓組織損害和神經(jīng)細(xì)胞凋亡[13]。IL-1作為一種重要的細(xì)胞因子,參與了脊髓損傷后的炎性損傷過程。孫為增等[14]觀察電針治療對(duì)SCI大鼠IL-1b表達(dá)變化的影響,發(fā)現(xiàn)電針組IL-1b陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)明顯減少,表明經(jīng)電針治療可減輕脊髓損傷后的炎癥反應(yīng)。張瑩瑩等[15]進(jìn)一步研究表明針刺及電刺激可以抑制IL-la的表達(dá),有利于減輕脊髓炎癥反應(yīng)。

1.6調(diào)節(jié)免疫功能

提高免疫功能近年來也被認(rèn)為是防止脊髓損傷后繼發(fā)性傷害的重要途徑之一。喬鴻飛等[16]采用電針脊髓損傷大鼠的百會(huì)、三陰交穴,使CD3、CD4、CD4/CD8升高,CD8降低。血漿ACTH和血清CORT較正常對(duì)照組明顯升高,較陰性對(duì)照組明顯降低,說明電針恢復(fù)了HPA軸功能狀態(tài)。

1.7調(diào)節(jié)水通道蛋白(AQP-4)、單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1)

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)通透性的途徑中,AQP-4是主要的分子路徑。而MCP-1參與介導(dǎo)脊髓損傷部位的繼發(fā)性炎癥反應(yīng)。謝謹(jǐn)?shù)萚17]發(fā)現(xiàn)電針及磁刺激治療均能顯著降低脊髓損傷后AQP-4、MCP-1含量,減輕脊髓炎癥水腫程度,在一定程度上阻止脊髓的繼發(fā)性損傷,電針結(jié)合磁刺激治療效果更好。

1.8調(diào)節(jié)相關(guān)差異蛋白與基因表達(dá)

從差異蛋白組學(xué)角度研究SCI的病理機(jī)制和電針對(duì)其的治療作用,也越來越成為研究者們熱議的方向。李志剛等[18]成功鑒定出6種蛋白質(zhì),包括假定蛋白LEF3-IAP2、泛素梭基末端水解酶、先驅(qū)B環(huán)蛋白3、假定蛋白ORFF-93、角蛋白16、泡溶酶蛋白。發(fā)現(xiàn)電針可影響這6種差異蛋白,從而引起炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、神經(jīng)細(xì)胞凋亡等途徑參與SCI的損傷及修復(fù)過程。苑曉晨等[19]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)10個(gè)豐度變化大于1.5倍的差異蛋白。表明電針可逆轉(zhuǎn)急性損傷脊髓內(nèi)多數(shù)差異蛋白表達(dá)的變化,推測(cè)其作用可能是通過抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡、改善細(xì)胞能量代謝、調(diào)節(jié)異常蛋白等途徑促進(jìn)脊髓損傷的修復(fù)。

李志剛等[20]研究發(fā)現(xiàn)電針組差異表達(dá)而在模型組不出現(xiàn)差異表達(dá)的基因共51個(gè),其中有36個(gè)上調(diào),15個(gè)下調(diào)。電針可以調(diào)節(jié)SCI誘導(dǎo)的基因表達(dá)變化,有可能啟動(dòng)神經(jīng)組織保護(hù)作用,也可能在一定的程度上激發(fā)和支持著損傷神經(jīng)組織(包括神經(jīng)纖維)的再生。該課題組[21]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)電針治療對(duì)大鼠脊髓損傷后notch1,ps1表達(dá)具有明顯的抑制作用從而促進(jìn)脊髓功能修復(fù)。而Ding Y等[22]發(fā)現(xiàn)督脈電針能夠促進(jìn)CGRP的表達(dá),從而有助于SCI的修復(fù)。

2　干預(yù)軸突再生

2.1調(diào)節(jié)神經(jīng)絲蛋白(NF)表達(dá)

構(gòu)成神經(jīng)元胞體和軸突的重要物質(zhì)是NF,其也是神經(jīng)元的特異性標(biāo)志之一,在神經(jīng)修復(fù)中發(fā)揮著重要作用。以往的研究已表明NF200陽(yáng)性水平與后肢的功能恢復(fù)情況有密切的關(guān)系。喬鴻飛等[23]研究發(fā)現(xiàn)電針刺激可促進(jìn)脊髓損傷大鼠NF200的表達(dá),可能有助于脊髓功能的恢復(fù)。

2.2調(diào)節(jié)硫酸軟骨素蛋白多糖(CSPGs)表達(dá)

CSPGs是CNS細(xì)胞外基質(zhì)中的一種重要的成分。趙偉[24]發(fā)現(xiàn)電針治療可明顯抑制脊髓損傷后CSPGs的表達(dá),減少脊髓損傷后諸多不利因素的形成,減輕脊髓繼發(fā)性損傷的加重因素,保護(hù)殘存的正常脊髓組織,并幫助再生軸突穿越膠質(zhì)癱痕,促進(jìn)神經(jīng)組織重建和功能的恢復(fù)。

2.3調(diào)節(jié)神經(jīng)特異性磷酸蛋白(GAP-43)表達(dá)

GAP-43是神經(jīng)元生長(zhǎng)發(fā)育軸突再生和可塑性的分子標(biāo)記,在脊髓損傷后的修復(fù)中有重要作用。汪吉明等[25]發(fā)現(xiàn)電針能增強(qiáng)損傷脊髓組織GAP-43表達(dá)水平,促進(jìn)生長(zhǎng)錐的延伸和軸突快速生長(zhǎng),有利于神經(jīng)突觸重建,促進(jìn)損傷脊髓神經(jīng)元再生和修復(fù),對(duì)脊髓損傷起保護(hù)作用。

2.4調(diào)節(jié)抑制軸突生長(zhǎng)蛋白(Nogo-A)表達(dá)

Nogo對(duì)神經(jīng)突起的生長(zhǎng)有很強(qiáng)的抑制作用,是重要的神經(jīng)突起生長(zhǎng)抑制因子,而Nogo-A與神經(jīng)再生的關(guān)系最密切。李振鵬等[26]發(fā)現(xiàn)采用電針刺激治療,刺激上下行神經(jīng)纖維,使上位神經(jīng)元與下位神經(jīng)元形成假性信息溝通,反饋刺激了大量神經(jīng)細(xì)胞及上下行神經(jīng)纖維的生長(zhǎng),Nogo-A表達(dá)也被抑制,從而促進(jìn)神經(jīng)元功能的恢復(fù),可能有助SCI的修復(fù)。

2.5調(diào)節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性物質(zhì)的表達(dá)

電針能夠促進(jìn)NTFs的表達(dá),維持周圍神經(jīng)和中樞神經(jīng)的生長(zhǎng)、存活及修復(fù),促進(jìn)脊髓損傷的修復(fù)[27]。從以往的研究得出,NGF、BDNF、NT-3、CNTF、IGF等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的表達(dá)水平,都影響著軸突再生,對(duì)脊髓損傷后的神經(jīng)修復(fù)功能有一定的作用。侯文光等[28]證實(shí)了電針可能通過激發(fā)損傷段脊髓組織中NGF的表達(dá)增多,促進(jìn)脊髓損傷的恢復(fù),改善下肢運(yùn)動(dòng)功能。并且電針對(duì)脊髓損傷后的BDNF及NT-3等物質(zhì)都有一定的上調(diào)作用,表明其對(duì)神經(jīng)功能修復(fù)的突出干預(yù)作用[29-30]。

3　干預(yù)細(xì)胞的凋亡與增殖分化

3.1調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡過程

繼發(fā)期細(xì)胞死亡的主要方式是細(xì)胞凋亡。Bax的基本生物功能是促進(jìn)細(xì)胞凋亡。張志英等[31]發(fā)現(xiàn)電針有可能通過下調(diào)Bax mRNA及其蛋白水平表達(dá),從而部分抑制細(xì)胞凋亡,保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。Fas/Fasl信號(hào)途徑和TNFR-1信號(hào)途徑已被證實(shí)是細(xì)胞凋亡的有效路徑。時(shí)素華等[32]發(fā)現(xiàn) Fas可能是細(xì)胞凋亡的上游因子,TNFR1可能是細(xì)胞凋亡的下游因子,電針治療可通過下調(diào)Fas、TNFR1的表達(dá),對(duì)脊髓損傷的細(xì)胞凋亡抑制、減少成纖維細(xì)胞的大量堆積和瘢痕形成,從而對(duì)神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)起到重要作用。Caspase-3、Caspase-9及 PARP-1在線粒體途徑的細(xì)胞凋亡中起著至關(guān)重要的作用。李曉寧等[33-35]發(fā)現(xiàn)電針通過抑制Caspase-3、 Caspase-9及PARP-1在大鼠脊髓損傷神經(jīng)元中表達(dá),抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡,減輕了脊髓繼發(fā)性損傷,促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。

3.2調(diào)節(jié)熱休克蛋白(Hsp70)表達(dá)

Hsp是有多種生物學(xué)保護(hù)作用的內(nèi)源性應(yīng)激蛋白,而Hsp70是Hsp家族中最重要的成員,其表達(dá)對(duì)脊髓損傷后的神經(jīng)元具有保護(hù)作用。徐維蓉等[36]實(shí)驗(yàn)表明電針治療可增加脊髓損傷大鼠脊髓損傷部Hsp70及其mRNA的表達(dá),減少細(xì)胞毒性,從而抑制神經(jīng)元的凋亡和死亡。

3.3調(diào)節(jié)凋亡抑制蛋白(XIAP)表達(dá)

XIAP是凋亡抑制蛋白IAPs家族中最強(qiáng)的凋亡抑制蛋白,直接或間接影響和/或調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞凋亡,在脊髓繼發(fā)性損傷中扮演重要的角色。主要通過抑制Caspase,NF-kB途徑及抑制鉀離子的外流3個(gè)途徑發(fā)揮作用。宋萌等[37]認(rèn)為電針能升高XIAP含量抑制脊髓損傷中的細(xì)胞凋亡,最終達(dá)到了神經(jīng)保護(hù)作用。

3.4調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜跨膜感受蛋白(IRE1)表達(dá)

近年來研究者們逐步發(fā)現(xiàn)新的凋亡途徑——內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激啟動(dòng)。而IRE1蛋白是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未折疊蛋白感受器,起了重要的作用。唐袆周等[38]發(fā)現(xiàn)脊髓損傷后應(yīng)用夾脊電針治療,IRE1的蛋白表達(dá)水平與模型組比較均不同程度降低。表明電針通過降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激凋亡因子,升高抗凋亡因子,抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激細(xì)胞凋亡。

3.5調(diào)節(jié)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)增殖分化

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中星形膠質(zhì)細(xì)胞起著重要的作用,是反應(yīng)星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和膠質(zhì)癱痕形成過程必不可少的指標(biāo),而GFAP是星型膠質(zhì)細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu),作用至關(guān)重要[39-40]。何娟等[41]證實(shí)電針能促進(jìn)脊髓損傷后GFAP的表達(dá),增加星形膠質(zhì)細(xì)胞逆分化,從而促進(jìn)損傷后脊髓功能的恢復(fù)。

3.6調(diào)節(jié)神經(jīng)干細(xì)胞增殖分化

諸多實(shí)驗(yàn)研究表明,針刺及電流的刺激能引起神經(jīng)干細(xì)胞的增殖和分化,促進(jìn)損傷神經(jīng)的修復(fù),但其機(jī)制尚不很清楚。Becker D等[42]的研究,通過對(duì)脊髓損傷的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物給予一定的電流刺激,可以提高中樞神經(jīng)細(xì)胞的自發(fā)性再生。SSEA-1在多潛能干細(xì)胞中高度表達(dá)。何娟等[41]發(fā)現(xiàn)脊髓損傷后電針組SSEA-1陽(yáng)性表達(dá)在7 d時(shí)達(dá)到高峰,提示了電針治療介入的黃金時(shí)期。

3.7調(diào)節(jié)少突膠質(zhì)細(xì)胞及NG2增殖分化

少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡及軸突脫髓鞘改變嚴(yán)重阻礙了SCI后的脊髓神經(jīng)功能恢復(fù),是近年來的研究熱點(diǎn)。黃輝[43]研究發(fā)現(xiàn)電針治療可刺激脊髓損傷后少突膠質(zhì)細(xì)胞的增生。從而保護(hù)殘存神經(jīng)纖維的功能,進(jìn)而保護(hù)脊髓,改善其功能。而NG2細(xì)胞在缺血損傷等情況下能快速增殖、分化為少突膠質(zhì)細(xì)胞,并參與髓鞘的再形成,在一定條件下更能誘導(dǎo)分化為神經(jīng)元。漆偉[44]電針治療SCI后,能促進(jìn)NG2細(xì)胞增殖分化,以改善脊髓損傷大鼠的神經(jīng)功能活動(dòng)。

4　結(jié)語

SCI具有死亡率高,致殘率高,康復(fù)難等特點(diǎn),其預(yù)防、治療和康復(fù)在國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界受到高度關(guān)注。電針作為治療手段之一,具有針刺和電刺激的雙重作用,在實(shí)驗(yàn)和臨床研究中有了不小的發(fā)展[45-47]。上述研究已表明電針可以通過干預(yù)區(qū)域組織環(huán)境、影響神經(jīng)細(xì)胞增殖存亡、促進(jìn)神經(jīng)活性物質(zhì)的表達(dá)等多個(gè)渠道來減輕脊髓損傷程度和促進(jìn)脊髓功能修復(fù)。但是脊髓損傷病理生理等機(jī)制非常復(fù)雜,其治療機(jī)理更需進(jìn)一步探討。隨著蛋白組學(xué)、分子生物學(xué)、基因水平等研究的不斷深入,及聯(lián)合其他綜合性治療方法的出現(xiàn),更深入更系統(tǒng)地揭示電針干預(yù)脊髓損傷的作用機(jī)制值得展望與期待。

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Advances in Experimental Studies of the Mechanism of Action of Electroacupuncture on Spinal Cord In jury

DU Wei-bin1, CHENRong-liang2.1.Zhejiang University ofTraditionalChinese Medicine,Hangzhou 310053,China;2.Xiaoshan DistrictHospital ofTraditionalChinese Medicine,Hangzhou 311201,China

R245.31

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2016.02.0241

1005-0957(2016)02-0241-04

杭州市蕭山區(qū)科技局社會(huì)發(fā)展類重大項(xiàng)目(2013313)

杜偉斌(1988-),男,2013級(jí)碩士生,Emai l:duweibin1988@ 126.com

陳榮良(1982-),男,醫(yī)師,Emai l:94093060@qq.com

2015-05-20