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上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院(上海 201800)

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·文獻(xiàn)綜述·

Th17細(xì)胞及其相關(guān)因子在銀屑病中西醫(yī)治療中的研究現(xiàn)狀*

王英杰劉杰羅瑞靜武宗琴彭勇李淑柴維漢△審 校李斌▲

上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院(上海 201800)

摘要目的：回顧分析近4年Th17細(xì)胞及其相關(guān)因子在銀屑病中、西醫(yī)治療方面的研究進(jìn)展。方法：檢索2012年～2015年期間公開(kāi)發(fā)表的涉及銀屑病治療及Th17細(xì)胞及其相關(guān)因子的文獻(xiàn)報(bào)道，經(jīng)人工篩選后從西醫(yī)治療、中醫(yī)治療 及物理治療三方面進(jìn)行分析，掌握目前的研究動(dòng)態(tài)。結(jié)論：不同文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)論基本一致，所采用的治療方法臨床療效確切，并能夠降低Th17細(xì)胞、IL-17、IL-22等細(xì)胞因子的表達(dá)水平，推斷其作用機(jī)制與抑制Th17細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)有關(guān)；細(xì)胞因子的表達(dá)水平與銀屑病疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

主題詞銀屑病/中西醫(yī)結(jié)合療法Th17細(xì)胞

銀屑病是一種慢性易復(fù)發(fā)的自身免疫性疾病[1]，既往的研究認(rèn)為本病的發(fā)生可能和遺傳、免疫、感染、神經(jīng)經(jīng)神等因素有關(guān)，其中的免疫因素是目前研究的重點(diǎn)之一。輔助性T細(xì)胞17 (T helper cell 17，Th17)是一種新型的CD4+T細(xì)胞亞群，目前Th17細(xì)胞及其細(xì)胞因子在銀屑病中的作用成為研究的熱點(diǎn)。本文從銀屑病的治療角度出發(fā)，對(duì)近四年國(guó)內(nèi)關(guān)于Th17細(xì)胞及其相關(guān)因子在銀屑病中、西醫(yī)治療方面的相關(guān)研究現(xiàn)狀作一綜述。

1Th17細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子與銀屑病Th17 細(xì)胞是一種具有其獨(dú)立分化和發(fā)育調(diào)節(jié)機(jī)制的輔助性T淋巴細(xì)胞，能夠產(chǎn)生IL-17、IL-21、IL-22 等細(xì)胞因子，在介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和自身免疫病、防御胞外菌感染中發(fā)揮作用，其主要生物學(xué)效應(yīng)是促進(jìn)炎性反應(yīng)，連接天然免疫和獲得性性免疫。IL-17家族有6個(gè)亞型，分別為IL-17A～F，其中以 IL-17A和IL-17F 最常見(jiàn)且活性最強(qiáng)，通常IL-17特指 IL-17A。IL-17可以由CD4+αβT細(xì)胞、γδ T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生，而銀屑病中的IL-17主要來(lái)源于T淋巴細(xì)胞。IL-17與其受體結(jié)合后，激活MAP激酶、NF-κB、ERK1/2等多條炎性信號(hào)通路，誘導(dǎo)分泌多種促炎因子，并可以刺激局部組織產(chǎn)生趨化因子，進(jìn)一步與IL-6、TNF-α等促炎因子協(xié)同作用，強(qiáng)化其炎性反應(yīng)[2]。IL-23是銀屑病重要的致炎細(xì)胞因子，研究證實(shí) IL-23 /Th17軸在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用[3]。

2西醫(yī)研究2.1 阿維A( acitretin) 阿維A是第二代人工合成的維A酸類藥物，在臨床中得到較為廣泛的應(yīng)用，臨床療效確切，既往對(duì)該藥物作用機(jī)制的研究多集中在表皮細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等方面，而對(duì)CD4+T細(xì)胞亞群影響的文獻(xiàn)較少。近期的一項(xiàng)研究應(yīng)用阿維 A 治療進(jìn)行期及穩(wěn)定期尋常性銀屑病(PV)，8周治療的有效率分別為82.22% 和77.78%，治療后外周血Th17細(xì)胞、血清IL-17，IL-23，IL-22及IL-21的含量均明顯降低，研究者認(rèn)為阿維A通過(guò)調(diào)IL-23/Th17免疫通路狀態(tài)，下調(diào)IL-17、IL-23、IL-22及IL-21的表達(dá)水平達(dá)到治療目的。研究還發(fā)現(xiàn)進(jìn)行期和穩(wěn)定期的銀屑病患者中以上細(xì)胞因子的表達(dá)水平均顯著高于健康人群，并且與疾病嚴(yán)重程度(PASI 評(píng)分)呈正相關(guān)[4]。

2.2 甲氨蝶呤( methotrexate，MTX) MTX在臨床上常用來(lái)治療重癥尋常性銀屑病，1971年美國(guó)批準(zhǔn)用于治療銀屑病。研究推測(cè)MTX的作用機(jī)制可能與下調(diào)IL-17，IL-23活性與表達(dá)水平，抑制Th17細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞活性，減少全身性炎癥因子的產(chǎn)生有關(guān)，MTX治療前、后患者血清IL-23和IL-17水平明顯下降，此項(xiàng)研究也同樣發(fā)現(xiàn)IL-23和IL-17水平與PASI評(píng)分呈正相關(guān)[5]。

2.3 白芍總苷( TGP)TGP是中藥白芍的主要提取物質(zhì)，具有抗炎、保肝、免疫調(diào)節(jié)的作用，可多途徑抑制自身免疫反應(yīng)，調(diào)節(jié)異常的免疫功能，是銀屑病治療中的常用藥物。陳慧君等研究發(fā)現(xiàn)[6]白芍總苷可降低 IL-17，TNF-α，IFN-γ的水平，其作用機(jī)制與抑制Th1及Th17細(xì)胞因子表達(dá)相關(guān)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)TGP 能有效降低PV患者血清中IL-17，IL-23水平，推斷其治療作用與抑制Th17細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)有關(guān)[7]，兩項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)上述細(xì)胞因子水平與PASI 評(píng)分呈正相關(guān)。對(duì)PV患者皮損區(qū)IL- 17mRNA的表達(dá)，白芍總苷同樣具有抑制作用[8]。

3中醫(yī)藥研究3.1中藥單體研究清熱涼血中藥紫草是治療銀屑病的常用中藥之一，紫草素是紫草的主要有效成分。解欣然[9]嘗試從炎癥方面探討紫草素治療銀屑病的可能作用機(jī)制。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，紫草素能夠顯著抑制IL-17A誘導(dǎo)的HaCaT細(xì)胞增殖及 IL-23的分泌，對(duì)細(xì)胞內(nèi)趨化因子CXCL1、CXCL2、CCL20和 DEFB4 也具有明顯的抑制作用，證實(shí)紫草素是通過(guò)IL-23/Th17細(xì)胞軸發(fā)揮治療作用；同時(shí)，紫草素能夠通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)趨化因子的產(chǎn)生來(lái)抑制T細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的募集，這兩方面可能是紫草素治療銀屑病的作用機(jī)制所在。

3.2復(fù)方中藥研究3.2.1“血分論治”的研究:陳晉廣[10]從Th17細(xì)胞角度研究“血分論治”銀屑病的作用機(jī)制，選擇尋常型銀屑病血熱證和血瘀證患者為治療組，健康人為對(duì)照組， 分別給予清熱涼血方(生地、丹參、菝葜、大青葉、金銀花、知母、苦參、馬齒莧、土茯苓等組成)、益氣活血方(黃芪、炙甘草、當(dāng)歸、川芎、桃仁、丹參、莪術(shù)、川牛膝、菝葜等組成)治療。結(jié)果顯示血熱證、血瘀證患者外周血IL-17、IL-23表達(dá)高于正常人群；治療后兩組IL-17、IL-23表達(dá)水平均明顯下降。血熱證、血瘀證患者 IL-17、IL-23表達(dá)水平存在顯著性差異。研究者認(rèn)為從“血分論治”尋常型銀屑病能夠調(diào)節(jié)血熱證、血瘀證銀屑病患者IL-17、IL-23異常表達(dá)。

3.2.2血熱證的研究:涼血活血中藥以趙炳南老先生創(chuàng)制的涼血活血湯為基礎(chǔ)方(由紫草、茜草、板藍(lán)根、白茅根、赤芍、羚羊角粉等組成)，具有涼血解毒的功效，臨床治療尋常型銀屑病血熱證療效明確。鑒于IL-23 /IL-17炎癥軸活化在銀屑病發(fā)病以及咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠銀屑病樣皮損形成過(guò)程中的關(guān)鍵地位，研究者趙京霞[11]進(jìn)一步觀察了涼血活血中藥對(duì)該模型中IL-23 /IL-17炎癥軸活化的干預(yù)作用，結(jié)果顯示涼血活血中藥可抑制咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病樣炎癥爆發(fā)的強(qiáng)度及銀屑病樣皮損的形成，作用機(jī)制可能與降低IL-17、IL-23蛋白及IL-23mRNA、IL-22mRNA表達(dá)水平，并抑制Th17細(xì)胞分化轉(zhuǎn)錄因子孤獨(dú)核受體 γt(R0Rγt) mRNA 表達(dá)有關(guān)。此項(xiàng)研究為涼血活血中藥以及涼血活血中藥所代表的涼血活血解毒法臨床治療銀屑病提供了理論依據(jù)。

竹黃顆粒針對(duì)銀屑病血熱、肝郁、毒滯、血燥之虛實(shí)夾雜的病機(jī)，由竹葉石膏湯、黃連解毒湯、逍遙散三個(gè)經(jīng)典方劑化裁而來(lái)，研究表明治療后患者IL-17、IL-23和PASI積分均有顯著性下降(P<0.01)，且三者之間呈正相關(guān)；研究者認(rèn)為可以將IL-17、IL-23和PASI積分作為銀屑病嚴(yán)重程度和療效評(píng)價(jià)的指標(biāo)[12]。

另外一項(xiàng)針對(duì)進(jìn)行期尋常型銀屑病血熱證的研究，采用涼血消銀方加減(水牛角、地黃、牡丹皮、赤芍、丹參、紫草、大青葉、金銀花、白花蛇舌草、土茯苓、白鮮皮等)聯(lián)合他扎羅汀凝膠治療，該方案能迅速控制患者的皮損，促使病情穩(wěn)定，可下調(diào)促炎癥因子血清IL-6，IL-17 和TNF-α 水平，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)外周血T細(xì)胞亞群的失衡狀態(tài)及下調(diào)促炎癥介質(zhì)有關(guān)[13]。

4物理治療研究4.1譜中波紫外線( NB-UVB) NB-UVB是治療銀屑病的一種有效手段，其作用機(jī)制與免疫調(diào)節(jié)密切相關(guān)。NB-UVB有可能通過(guò)降低Th17細(xì)胞比例，下調(diào)其相關(guān)細(xì)胞因子分泌水平而發(fā)生治療作用。Ekman等[14]發(fā)現(xiàn)銀屑病患者外周血IL-17的水平與銀屑病的嚴(yán)重程度相關(guān)，UVB治療后IL-17水平明顯下降，趨近于正常對(duì)照組的水平。國(guó)內(nèi)學(xué)者的研究同樣發(fā)現(xiàn)NB-UVB干預(yù)后Th17細(xì)胞的數(shù)量、IL-17、TGF-β1、IL-22水平均顯著降低[15]。

4.2308nm單頻準(zhǔn)分子光308nm單頻準(zhǔn)分子光是治療銀屑病的一種新引進(jìn)的方法，該激光能選擇性的作用于患處，具有較強(qiáng)的靶向性、更高的能量，臨床療效顯著，聯(lián)合卡泊三醇外涂軟膏外用，能有效降低血清IL-17、IL-23和TNF-α的水平[16]。

5 小結(jié)銀屑病反復(fù)發(fā)作，病情纏綿難愈，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，一直是臨床治療中的難題。隨著對(duì)T淋巴細(xì)胞亞群及輔助性T細(xì)胞的深入研究，人們發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞也參與銀屑病的病理過(guò)程，彌補(bǔ)了Th1/Th2介導(dǎo)病理機(jī)制的不足，目前Th17細(xì)胞及細(xì)胞因子在銀屑病中的作用成為銀屑病發(fā)病機(jī)制研究的熱點(diǎn)，近年來(lái)有大量的研究成果產(chǎn)生，為臨床的新藥研發(fā)及臨床療效判斷提供了理論依據(jù)。

西醫(yī)治療方面，阿維A、甲氨蝶呤、白芍總苷對(duì)尋常性銀屑病均有較好的療效，能夠顯著降低外周血Th17細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子的水平，其中阿維A和白芍總苷治療后尋常性銀屑病患者皮損區(qū)IL-17m RN及蛋白表達(dá)明顯下降。由此推斷抑制Th17細(xì)胞的分化、下調(diào) IL-17，IL-23等細(xì)胞因子的活性與表達(dá)水平，抑制Th17細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可能是上述藥物的作用機(jī)制之一，但具體的作用機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究。

中醫(yī)治療銀屑病的特點(diǎn)是辨證論治，多針對(duì)血熱、血燥、血瘀三個(gè)證型展開(kāi)研究， “辨血為主，從血論治”是目前治療銀屑病的主流。臨床報(bào)道大多集中在臨床療效方面，其作用機(jī)制的探討力度尚有不足。在Th17細(xì)胞的角度研究以涼血、活血、養(yǎng)血、解毒、益氣為治療大法的中藥復(fù)方為主，中藥單體僅涉及紫草；證型方面血熱證的研究為主。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)均證實(shí)從“血分論治”尋常型銀屑病的療效確切，IL-17、IL-23等促炎癥因子的表達(dá)受到顯著抑制，其作用機(jī)制可能與抑制Th17細(xì)胞因子的表達(dá)，調(diào)節(jié)IL-23/Th17/IL-17免疫應(yīng)答通路，調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群的失衡狀態(tài)及下調(diào)促炎癥介質(zhì)有關(guān)。

經(jīng)NB-UVB或308nm單頻準(zhǔn)分子光干預(yù)后，可有效降低Th17細(xì)胞的數(shù)量、IL-17、TGF-β1、IL-22、TNF-α的水平。二者治療銀屑病的機(jī)制可能與下調(diào)Th17細(xì)胞比例，減少其相關(guān)細(xì)胞因子分泌水平有關(guān)。

此外，所檢索到的多項(xiàng)研究一致發(fā)現(xiàn)銀屑病患者IL-17、IL-22等細(xì)胞因子水平的表達(dá)均顯著高于健康人群，且與疾病嚴(yán)重程度(PASI評(píng)分)呈正相關(guān)。有研究者提出可以將IL-17、IL-23水平和PASI積分作為評(píng)估銀屑病嚴(yán)重程度及療效評(píng)價(jià)的客觀指標(biāo)。

總之，上述三方面的治療方法在銀屑病治療領(lǐng)域中的應(yīng)用相對(duì)成熟，目前的研究進(jìn)一步驗(yàn)證了其臨床療效，并推斷可能通過(guò)下調(diào)IL-17、IL-22、IL-23等細(xì)胞因子的表達(dá)，抑制Th17細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)來(lái)發(fā)揮作用，但具體的作用機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究。而IL-17、IL-22等細(xì)胞因子水平在銀屑病患者中的表達(dá)顯著高于健康人群，且與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，因此可以考慮將這些細(xì)胞因子作為銀屑病嚴(yán)重程度和療效評(píng)價(jià)的指標(biāo)，為臨床篩選有效的治療方案及新藥研發(fā)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

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(收稿2015-10-11；修回2015-11-23)

【中圖分類號(hào)】R758.63

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi:10.3969/j.issn.1000-7369.2016.02.050

通訊作者△

*上海市中醫(yī)臨床重點(diǎn)扶持項(xiàng)目(ZY3-JSFC-1-1005)

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