薛銳，夏中元，孟慶濤(武漢大學(xué)人民醫(yī)院，武漢 430060)

?

·綜述·

PTEN在神經(jīng)系統(tǒng)損傷、心血管疾病發(fā)生發(fā)展中的作用研究進(jìn)展

薛銳，夏中元，孟慶濤(武漢大學(xué)人民醫(yī)院，武漢 430060)

摘要：第10號(hào)染色體同源丟失性磷酸酶張力蛋白基因(PTEN)是一種具有雙特異磷酸酶活性的抑癌基因，可通過(guò)多種作用機(jī)制參與調(diào)控細(xì)胞的遷移、生長(zhǎng)代謝、細(xì)胞周期等。PTEN與神經(jīng)系統(tǒng)損傷密切相關(guān)，PTEN的下調(diào)可調(diào)控細(xì)胞的增殖和周期發(fā)生變化，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的修復(fù)過(guò)程中對(duì)神經(jīng)的形成和再生起關(guān)鍵作用。PTEN可通過(guò)負(fù)性調(diào)控心血管系統(tǒng)多種信號(hào)通路和蛋白，參與各種原因所致心肌肥厚的病理過(guò)程；此外，PTEN在動(dòng)脈粥樣硬化等大血管疾病和缺血再灌注損傷的靶向治療中也發(fā)揮著重要作用。

關(guān)鍵詞：第10號(hào)染色體同源丟失性磷酸酶張力蛋白基因；神經(jīng)系統(tǒng)損傷；心肌肥厚；大血管疾??；心肌缺血再灌注損傷

第10號(hào)染色體同源丟失性磷酸酶張力蛋白基因(PTEN)是迄今為止發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)具有雙磷酸酶活性的抑癌基因，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。PTEN在調(diào)控細(xì)胞結(jié)構(gòu)、增殖、凋亡、能量代謝和遷移等過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。近年來(lái)，有關(guān)PTEN在神經(jīng)系統(tǒng)損傷、心血管疾病發(fā)生發(fā)展中的作用研究較多，現(xiàn)將相關(guān)研究進(jìn)展情況綜述如下。

1PTEN在神經(jīng)系統(tǒng)損傷發(fā)生發(fā)展中的作用

當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，大量神經(jīng)細(xì)胞由于PTEN表達(dá)上調(diào)而出現(xiàn)凋亡和壞死。通過(guò)對(duì)神經(jīng)前體細(xì)胞體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)PTEN的缺失可以明顯減少氧化應(yīng)激誘導(dǎo)所致的細(xì)胞凋亡。Shi等[1]發(fā)現(xiàn)，急性腦缺血后損傷區(qū)域PTEN表達(dá)增高，而PTEN缺失的大鼠在發(fā)生急性缺血性腦損傷后，梗死面積及細(xì)胞凋亡指數(shù)顯著下降，可能與激活雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路有關(guān)。Li等[2]也發(fā)現(xiàn)，大鼠腦缺血缺氧后，PTEN脫磷酸化導(dǎo)致下游的Akt和FOXO3a失活，F(xiàn)OXO3a的核轉(zhuǎn)位上調(diào)促凋亡蛋白Bim表達(dá)，從而引起細(xì)胞凋亡；反之，抑制PTEN可以激活A(yù)kt/FOXO3a/Bim信號(hào)通路，減少缺血缺氧所致腦損傷。此外，下調(diào)PTEN也可以通過(guò)調(diào)控Akt介導(dǎo)的凋亡信號(hào)調(diào)控激酶1和c-Jun氨基末端激酶1/2信號(hào)通路而起到神經(jīng)保護(hù)作用[3]。除了通過(guò)調(diào)控上述信號(hào)通路發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用之外，蛋白與蛋白之間的相互作用也可作為神經(jīng)保護(hù)的治療靶點(diǎn)。研究表明，N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)是介導(dǎo)細(xì)胞外興奮性谷氨酸誘發(fā)神經(jīng)元凋亡的關(guān)鍵因子，PTEN與NMDAR的NR1、NR2B亞基存在相互作用。下調(diào)PTEN可抑制大鼠海馬神經(jīng)元突觸的NMDAR功能，減少NMDAR的表達(dá)，促使Akt磷酸化及神經(jīng)元凋亡減少；海馬神經(jīng)元突觸內(nèi)NMDAR的激活可促使PTEN通過(guò)PDZ結(jié)構(gòu)域與突觸結(jié)構(gòu)分子PSD-95作用，從而調(diào)控PTEN在突觸后密集區(qū)的定位。PTEN在代謝性疾病導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷中也起到重要的作用。Singh等認(rèn)為，下調(diào)PTEN可促進(jìn)糖尿病神經(jīng)軸突再生，改善大鼠糖尿病神經(jīng)病變功能。此外，糖尿病鼠坐骨神經(jīng)損傷加重，與背根神經(jīng)節(jié)PTEN表達(dá)增加相關(guān)。這些證據(jù)均表明，PTEN下調(diào)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的修復(fù)過(guò)程中，對(duì)神經(jīng)元的存活和軸突再生起關(guān)鍵作用。

2PTEN在心血管疾病發(fā)生發(fā)展中的作用

2.1心肌肥厚PTEN通過(guò)調(diào)控多種信號(hào)通路或蛋白，廣泛參與細(xì)胞的生長(zhǎng)和病理性肥大過(guò)程。①PI3K/Akt途徑：文獻(xiàn)報(bào)道，PTEN特異性敲除小鼠較正常小鼠心肌細(xì)胞顯著增大、心肌收縮力急劇下降，這些變化與PTEN缺失激活PI3K/Akt信號(hào)通路，進(jìn)而使下游GSK3β、p70S6K磷酸化水平升高相關(guān)。Planavila等[4]發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀干預(yù)治療可通過(guò)阻滯氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的PTEN的失活，抑制Akt/GSK3β信號(hào)通路的激活，從而抑制壓力超載誘導(dǎo)的心肌肥大。②MAPK途徑：Oudit等[5]發(fā)現(xiàn)，PTEN敲除小鼠在壓力負(fù)荷誘導(dǎo)下，激活了MAPK信號(hào)通路，抑制了心肌肥厚的發(fā)展。③肌動(dòng)蛋白的調(diào)節(jié)：在血管緊張素Ⅱ(ANGⅡ)刺激誘導(dǎo)的小鼠心肌肥厚模型中，PTEN通過(guò)調(diào)控PIP2信號(hào)通路，顯著降低ANGⅡ刺激所致的肌動(dòng)蛋白增高，從而抑制了心肌肥厚的病理過(guò)程[6]。④Ca2+/鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/活化T細(xì)胞核因子3(Ca2+/CaN/NFAT3)途徑：心臟在壓力超載的情況下，引起Ca2+/CaN/NFAT3信號(hào)通路的持續(xù)激活，從而導(dǎo)致心肌肥大。研究發(fā)現(xiàn)，PTEN可以抑制ANGⅡ刺激所致的Ca2+/CaN/NFAT3信號(hào)通路的激活，負(fù)性調(diào)控心肌細(xì)胞的肥大。

2.2大血管疾病研究[7]發(fā)現(xiàn)，PTEN的突變與動(dòng)脈粥樣硬化病變分級(jí)和內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞增殖、遷移存在相關(guān)性，而與血管壁炎癥及其他動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素?zé)o顯著相關(guān)性。此外，最新動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[8]發(fā)現(xiàn)，將PTEN缺失型小鼠暴露于常氧或缺氧環(huán)境4周后，在常氧狀態(tài)下，PTEN缺失的小鼠表現(xiàn)出與野生型小鼠暴露在慢性缺氧狀態(tài)下形成的肺動(dòng)脈高壓相似的特征；而在缺氧狀態(tài)下，PTEN缺失導(dǎo)致了肺動(dòng)脈高壓的進(jìn)一步惡化，表現(xiàn)為壓力的進(jìn)行性增加、廣泛的肺血管重構(gòu)、復(fù)雜血管病變的形成及增加巨噬細(xì)胞聚集，這些改變均與炎性細(xì)胞因子的增加和平滑肌細(xì)胞的增殖有關(guān)。Ravi等[9]通過(guò)對(duì)肺動(dòng)脈高壓大鼠血管平滑肌細(xì)胞進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓的進(jìn)程伴隨著PTEN表達(dá)降低及下游p53、p27的下調(diào)和Cyclin D1的上調(diào)。這些研究均表明，PTEN有可能在大血管疾病的靶向治療中存在巨大的潛力。

2.3心肌缺血再灌注損傷通過(guò)對(duì)在體的心肌缺血再灌注和離體的心肌細(xì)胞缺氧復(fù)氧模型研究[10,11]，發(fā)現(xiàn)PTEN特異性抑制或缺失減小了心肌梗死面積，促進(jìn)心功能恢復(fù)，降低心肌細(xì)胞凋亡，該心肌保護(hù)作用可能與因PTEN抑制進(jìn)而激活了PI3K/Akt或ERK1/2信號(hào)通路，進(jìn)一步活化內(nèi)皮型一氧化氮合酶、Bax/Bcl-1、GSK3β密切相關(guān)。此外，PTEN的下調(diào)也可以通過(guò)調(diào)控IL-10介導(dǎo)的抗炎通路或氧化應(yīng)激途徑，發(fā)揮心肌保護(hù)作用[12]。缺血預(yù)處理和缺血后處理作為內(nèi)源性的一種機(jī)體保護(hù)機(jī)制，在缺血再灌注損傷中起重要作用。Zu等[13]認(rèn)為，缺血預(yù)處理可顯著降低PTEN表達(dá)，抑制缺血再灌注所致氧化應(yīng)激，從而提供心肌保護(hù)作用。缺血后處理也可以通過(guò)介導(dǎo)PTEN/PI3K/Akt信號(hào)通路來(lái)抵抗心肌的缺血再灌注損傷[14]。另有研究表明，糖尿病心肌組織中PTEN表達(dá)的增加與糖尿病大鼠對(duì)缺血再灌注損傷易感性增強(qiáng)存在相關(guān)性。劉珍珍等認(rèn)為，糖尿病大鼠心肌PTEN表達(dá)增加可致大鼠對(duì)缺血后處理保護(hù)作用的敏感性降低，其機(jī)制可能與PTEN增高介導(dǎo)的下游PI3K/Akt信號(hào)通路的失活相關(guān)。

綜上所述，PTEN通過(guò)調(diào)控多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及生存蛋白，在神經(jīng)系統(tǒng)損傷、心血管疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。相信隨著研究的深入，PTEN必將為臨床疾病的防治和器官保護(hù)領(lǐng)域提供新的思路。

參考文獻(xiàn)：

[1] Shi GD, Ouyang YP, Shi JG, et al. PTEN deletion prevents ischemic brain injury by activating the mTOR signaling pathway[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2011,404(4):941-945.

[2] Li D, Qu Y, Mao M, et al. Involvement of the PTEN-AKT-FOXO3a pathway in neuronal apoptosis in developing rat brain after hypoxia-ischemia[J]. J Cereb Blood Flow Metab, 2009,29(12):1903-1913.

[3] Zhang QG, Wu DN, Han D, et al. Critical role of PTEN in the coupling between PI3K/Akt and JNK1/2 signaling in ischemic brain injury[J]. FEBS Lett, 2007,581(3):495-505.

[4] Planavila A, Rodriguez-Calvo R, Palomer X, et al. Atorvastatin inhibits GSK-3beta phosphorylation by cardiac hypertrophic stimuli[J]. Biochim Biophys Acta, 2008,1781(1-2):26-35.

[5] Oudit GY, Kassiri Z, Zhou J, et al. Loss of PTEN attenuates the development of pathological hypertrophy and heart failure in response to biomechanical stress[J]. Cardiovasc Res, 2008,78(3):505-514.

[6] Li J, Tanhehco EJ, Russell B. Actin dynamics is rapidly regulated by the PTEN and PIP2 signaling pathways leading to myocyte hypertrophy[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2014,307(11):H1618-H1625.

[7] Muthalagan E, Ganesh RN, Sai CB, et al. Phosphatase and tensin analog expression in arterial atherosclerotic lesions[J]. Indian J Pathol Microbiol, 2014,57(3):427-430.

[8] Horita H, Furgeson SB, Ostriker A, et al. Selective inactivation of PTEN in smooth muscle cells synergizes with hypoxia to induce severe pulmonary hypertension[J]. J Am Heart Assoc, 2013,2(3):e188.

[9] Ravi Y, Selvendiran K, Meduru S, et al. Dysregulation of PTEN in cardiopulmonary vascular remodeling induced by pulmonary hypertension[J]. Cell Biochem Biophys, 2013,67(2):363-372.

[10] Keyes KT, Xu J, Long B, et al. Pharmacological inhibition of PTEN limits myocardial infarct size and improves left ventricular function postinfarction[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2010,298(4):H1198-H1208.

[11] Ruan H, Li J, Ren S, et al. Inducible and cardiac specific PTEN inactivation protects ischemia/reperfusion injury[J]. J Mol Cell Cardiol, 2009,46(2):193-200.

[12] Parajuli N, Yuan Y, Zheng X, et al. Phosphatase PTEN is critically involved in post-myocardial infarction remodeling through the Akt/interleukin-10 signaling pathway[J]. Basic Res Cardiol, 2012,107(2):248.

[13] Zu L, Zheng X, Wang B, et al. Ischemic preconditioning attenuates mitochondrial localization of PTEN induced by ischemia-reperfusion[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2011,300(6):H2177-H2186.

[14] Tu Y, Wan L, Fan Y, et al. Ischemic postconditioning-mediated miRNA-21 protects against cardiac ischemia/reperfusion injury via PTEN/Akt pathway[J]. PLoS One, 2013,8(10):e75872.

(收稿日期:2015-09-05)

中圖分類號(hào)：R363

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1002-266X(2016)03-0093-02

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.03.039

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81170768)。