白 洋， 楊 薇， 劉 峘*， 曾憲斌， 莊 嚴(yán)， 謝雁鳴（.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京00700；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院研究生院，北京00700；.中國(guó)人民大學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)院，北京00872；.中國(guó)人民解放軍海軍總醫(yī)院，北京0008）

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734例參附注射液疑似過敏反應(yīng)影響因素分析

白 洋1，2， 楊 薇1， 劉 峘1*， 曾憲斌3， 莊 嚴(yán)4， 謝雁鳴1
（1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京100700；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院研究生院，北京100700；3.中國(guó)人民大學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)院，北京100872；4.中國(guó)人民解放軍海軍總醫(yī)院，北京100048）

摘要：目的 根據(jù)全國(guó)20家醫(yī)院的信息系統(tǒng)，篩選引起參附注射液疑似過敏反應(yīng)的影響因素。方法 采用處方序列分析結(jié)合巢式病例對(duì)照研究，使用參附注射液后予地塞米松等抗過敏藥患者為病例組，每個(gè)病例選擇4個(gè)匹配對(duì)照，分析入院病情、過敏史、溶媒、單次劑量及合并用藥情況。結(jié)果 兩組入院病情、溶媒、單次劑量及合并用藥有明顯差異（P＜0.05，P＜0.01），過敏史差異不明顯（P＞0.05）。結(jié)論 參附注射液疑似過敏反應(yīng)與溶媒、單次劑量及合并用藥有關(guān)。單次給藥劑量越大，不合理聯(lián)合用藥越多，發(fā)生過敏反應(yīng)的可能性越大。

關(guān)鍵詞：參附注射液；處方序列分析；巢式病例對(duì)照研究；疑似過敏反應(yīng)；上市后評(píng)價(jià)

KEY W 0RDS：Shenfu Injection；prescription sequence ana1ysis；nested case contro1 study；suspected anaphy-1axis；post-market study

參附注射液源于參附湯——最早見于宋代嚴(yán)用和《濟(jì)生續(xù)方》［1］，為回陽固脫之經(jīng)典方劑。參附注射液于1993年上市，經(jīng)國(guó)家中醫(yī)藥管理局確定為“必備急救中藥”［2］。《參附注射液說明書》載，參附注射液以紅參、附片為主要成分，功能回陽救逆、益氣固脫，主要用于陽氣暴脫的厥脫癥，也可用于陽虛（氣虛）所致的驚悸、怔忡、咳喘、胃疼、泄瀉、痹癥等，具有“心腦同治”之效［3］，對(duì)缺血再灌注、休克、免疫功能等有一定的改善或治療作用［4］。

柏冬等［5］分析文獻(xiàn)719篇，發(fā)現(xiàn)參附注射液的臨床適應(yīng)疾病涉及104種，除心腦血管疾病外，還有腫瘤放化療不良反應(yīng)、麻醉、風(fēng)濕性疾病等。參附注射液臨床使用廣泛，但臨床運(yùn)用中還存在問題和不足，直接導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生［6］。表現(xiàn)復(fù)雜多樣，涉及人體多器官、多系統(tǒng)，以過敏反應(yīng)為主［7］。本研究采用處方序列分析（PSA）結(jié)合巢式病例對(duì)照研究（NCCS），分析參附注射液疑似過敏反應(yīng)的影響因素，旨在為臨床安全用藥提供參考，豐富中藥上市后再評(píng)價(jià)方法的內(nèi)涵。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 本數(shù)據(jù)來源于中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所基于全國(guó)20家三級(jí)甲等醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）構(gòu)建的數(shù)據(jù)倉(cāng)庫(kù)，每條數(shù)據(jù)包括患者的一般信息、診斷、醫(yī)囑、理化檢查等，分析前對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理［8-9］。

1.2 研究設(shè)計(jì) 根據(jù)使用參附注射液48 h內(nèi)有無使用地塞米松等抗過敏藥以及參附注射液使用療程，分為病例組和對(duì)照組，具體分組如下［10］。

病例組：共734人。開始使用參附注射液前和使用期間未使用地塞米松、異丙嗪（非那根）、氯雷他定，同時(shí)使用維生素C和葡萄糖酸鈣，停用參附注射液48 h內(nèi)使用上述藥物。進(jìn)一步分成兩組，即開始使用至停止使用參附注射液0～24 h、24～48 h，分別作為病例組1（710人）、病例組2 （24人）。

對(duì)照組：共2 936人。開始使用參附注射液后，未使用過以下抗過敏藥，即地塞米松、異丙嗪（非那根）、氯雷他定，同時(shí)使用維生素C和葡萄糖酸鈣，且開始使用至停止使用參附注射液的時(shí)間大于7 d。以年齡±5歲、性別相同為配比條件，采用隨機(jī)抽樣法在符合條件的患者中按照1∶4比例進(jìn)行配比，一個(gè)患者作為一組的匹配后，即不再作為下一組匹配的備選對(duì)象。在符合條件的人群中，以此標(biāo)準(zhǔn)匹配，得到與病例組1、2分別對(duì)應(yīng)的對(duì)照組1（2 840人）、對(duì)照組2（96人）。病例組與對(duì)照組年齡、性別匹配效果見表1～2，兩組年齡、性別無顯著性差異（P＞0.05），匹配效果良好。

表1 年齡比較Tab.1 Comparison of ages

表2 性別比較Tab.2 Comparison of genders

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 根據(jù)數(shù)據(jù)特點(diǎn)，分別選用Wi1coxon檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)、Fisher精確檢驗(yàn)、Logistic回歸分析；選用SPSS 18.0作為分析軟件。

2 結(jié)果

基于現(xiàn)有的HIS數(shù)據(jù)信息，結(jié)合臨床實(shí)際情況，主要考慮入院病情、過敏史、溶媒、單次用藥劑量、合并用藥等因素。

2.1 入院病情 HIS數(shù)據(jù)中，入院病情分為一般、危急。病例組與對(duì)照組的入院病情比較情況見表3。由表3可知，P均＜0.01，可以認(rèn)為觀察組與對(duì)照組相比，入院病情危急比例有顯著差異，而且病例組危急比例較對(duì)照組低。因此，入院病情為參附注射液疑似過敏反應(yīng)的影響因素。

表3 患者入院病情比較Tab.3 Com parison of the conditions of patients on adm ission

2.2 過敏史 兩組的過敏史分布情況見表4。由表4可知，P均＞0.05，尚不能認(rèn)為病例組與對(duì)照組有過敏史者比例不同。從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度分析，過敏史不是參附注射液疑似過敏反應(yīng)的影響因素。

表4 過敏史分布比較Tab.4 Com parison of allergic history distributions

2.3 溶媒 本研究選取0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液3種溶媒進(jìn)行比較分析，結(jié)果見表5。從表5可知，P均＜0.01，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可以認(rèn)為兩組溶媒使用情況不同，說明溶媒可能是參附注射液疑似過敏反應(yīng)的影響因素之一。

表5 溶媒比較Tab.5 Comparison of solvents

2.4 單次給藥劑量 若1人對(duì)應(yīng)多個(gè)劑量，取中位數(shù)進(jìn)行分析。兩組的單次給藥劑量分布情況見表6。由表6可知，P均＜0.01，可以認(rèn)為病例組與對(duì)照組單次給藥劑量不同，病例組給藥劑量均值大于對(duì)照組。因而，從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度可以得出，單次給藥劑量是參附注射液疑似過敏反應(yīng)的影響因素。

表6 單次給藥劑量比較Tab.6 Comparsion of single drug dosages

2.5 合并用藥 采用1ogistic回歸分析，逐步選擇法篩選變量，根據(jù)使用頻數(shù)納入，分析何種藥物與參附注射液聯(lián)用，容易引發(fā)過敏（可疑危險(xiǎn)因素）或不容易引發(fā)過敏（非可疑危險(xiǎn)因素）。

病例組1與對(duì)照組1比較，選用頻數(shù)大于等于100的藥物，共119種，建模分析。選出P＜0.05的藥物，結(jié)果見表7。由表7可知，非可疑危險(xiǎn)因素的OI均＜1，且95%置信區(qū)間不包含1，即螺內(nèi)酯片、維生素B6、肝素、硝酸異山梨酯與參附注射液同時(shí)使用，引起過敏的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較?。豢梢晌ｋU(xiǎn)因素的OI均＞1，即丙泊酚、羅哌卡因、烏司他丁、磷酸肌酸鈉與參附注射液同時(shí)使用，引起過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較大。

病例組2與對(duì)照組2進(jìn)行比較，選用頻數(shù)大于等于10的藥物，共31種，建模分析，選出P＜0.05的藥物，結(jié)果見表8。兩組比較，非可疑危險(xiǎn)因素的OI＜1，即甲氧氯普胺與參附注射液同時(shí)使用，引起過敏的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較?。豢梢晌ｋU(xiǎn)因素的OI均＞1，即參附注射液和維生素C、胸腺肽、泮托拉唑聯(lián)合使用發(fā)生過敏反應(yīng)的可能性大。

表7 合并用藥可疑危險(xiǎn)因素分析Tab.7 Analysis on suspicious risk factors for drug combination

表8 可疑藥物的適應(yīng)癥Tab.8 Use of suspicious drugs

3 討論

3.1 處方序列分析與巢式病例對(duì)照研究 Petri［11］于1988年在文獻(xiàn)中介紹了“處方序列分析”。它從現(xiàn)有的、完備的處方記錄數(shù)據(jù)庫(kù)中獲取信息，依據(jù)藥物使用后的特異性處理，推斷所研究藥物產(chǎn)生了某些反應(yīng)。臨床上，不良反應(yīng)的處理會(huì)選擇某種或某類特定的藥物，處方序列分析適用。HIS作為最主要的臨床電子數(shù)據(jù)庫(kù)，積累了大量的臨床數(shù)據(jù)［12］，包括個(gè)人基本信息、診斷信息、醫(yī)囑信息、理化檢查信息等，有可靠、完整的處方記錄。本研究從HIS數(shù)據(jù)庫(kù)中獲取處方記錄，并經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化處理，進(jìn)行處方序列分析。

處方序列分析的基本思想是，依據(jù)其他處方藥物使用情況發(fā)生變化，來推測(cè)研究藥物發(fā)生了某種反應(yīng)。本研究判斷有無發(fā)生過敏反應(yīng)的依據(jù)如下。發(fā)生過敏反應(yīng)：使用參附注射液48 h內(nèi)停藥，同時(shí)，停藥后予地塞米松等抗過敏藥，且用藥前未使用抗過敏藥；未發(fā)生過敏反應(yīng)：療程大于7 d，用藥期間未予抗過敏藥。（1）停藥時(shí)間：臨床應(yīng)用參附注射液，療程一般為7～14 d［13］。參附注射液在用藥30 min內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)的比例較高，主要發(fā)生于用藥48 h內(nèi)［14-15］。48 h內(nèi)停藥且予抗過敏治療的選擇標(biāo)準(zhǔn)，使病例組盡可能準(zhǔn)確且完全地納入發(fā)生過敏反應(yīng)者；用藥大于7 d且未予抗過敏治療的限定，使對(duì)照組盡可能排除發(fā)生過敏反應(yīng)者；（2）停藥后處理藥物過敏反應(yīng)的治療：停用致敏藥物或可疑藥物。若停藥后癥狀無改善，應(yīng)抗過敏治療，如鈣制劑、維生素C、抗組胺藥及腎上腺皮質(zhì)激素［16］。停藥并予抗過敏治療，可以推測(cè)該藥物發(fā)生了過敏反應(yīng)。

巢式病例對(duì)照研究最早由美國(guó)流行病學(xué)家Mante1提出，稱其為綜合性病例對(duì)照研究（synthetic case contro1study）［17］。方法可概括為以隊(duì)列中隨訪期內(nèi)發(fā)生研究疾病的全部病例為病例組，再根據(jù)病例發(fā)病時(shí)間，在研究隊(duì)列的非病例中按年齡、性別、住址、民族等，匹配1個(gè)或多個(gè)對(duì)照，組成對(duì)照組，然后抽取已收集到的2組患者相關(guān)信息和生物標(biāo)本做必要的化驗(yàn)、整理作統(tǒng)計(jì)分析。巢式病例對(duì)照研究是目前較為適合于中藥注射劑上市后過敏反應(yīng)研究的藥物流行病學(xué)方法之一，其優(yōu)勢(shì)在于通過匹配，可在一定程度上減少或避免混雜因素，使過敏組與對(duì)照組之間具有較好的均衡性和可比性［10，18］。本研究采取1個(gè)病例匹配4個(gè)對(duì)照的方法，病例組與對(duì)照組性別、年齡匹配良好。

3.2 結(jié)果分析 本研究回顧性地分析734例參附注射液疑似過敏反應(yīng)的影響因素。發(fā)現(xiàn)與入院病情、溶媒、單次劑量、合并用藥有關(guān)，與過敏史無關(guān)。

病例組與對(duì)照組比較，入院病情有顯著差異（P＜0.01），且病例組入院危急比例較對(duì)照組低。這與以往研究結(jié)果［19-20］不一致。本研究的“入院病情”數(shù)據(jù)來自HIS系統(tǒng)，分“危急”、“一般”兩個(gè)選項(xiàng)，由接診醫(yī)生勾選，故個(gè)人對(duì)其評(píng)判的主觀性較強(qiáng)。入院病情與過敏反應(yīng)的關(guān)系有待嚴(yán)格的前瞻性研究證實(shí)。

研究提示［6-7，21］，單次給藥劑量相對(duì)較大，聯(lián)合用藥較多，發(fā)生不良反應(yīng)的傾向越大，這與本研究結(jié)果一致。

雖然，藥物過敏反應(yīng)的發(fā)生不取決于劑量，但反應(yīng)程度明顯與劑量有關(guān)［22］。因此，參附注射液過敏反應(yīng)與單次給藥劑量的關(guān)系應(yīng)理解為單次給藥劑量越大，過敏反應(yīng)的程度越明顯。另外，參附注射液主要成分烏頭類生物堿既是藥效成分也是毒性成分。其中，雙酯型烏頭堿（如烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿等）有較大的毒性（口服雙酯類生物堿3～4 mg即可致人死亡）［23］，須警惕藥物過量。

中藥注射液本身成分比較復(fù)雜，含有色素、鞣質(zhì)、淀粉、蛋白質(zhì)等大分子有機(jī)化合物，在一定的條件下，與血漿蛋白的氨基結(jié)合成抗原抗體復(fù)合物，激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，誘發(fā)過敏反應(yīng)［24］。不恰當(dāng)?shù)芈?lián)合用藥，可能引起理化反應(yīng)，為過敏反應(yīng)的發(fā)生創(chuàng)造條件。

溶媒可能是參附注射液疑似過敏反應(yīng)的影響因素，與相關(guān)研究報(bào)道結(jié)果一致［6，25］。參附注射液說明書寫明用葡萄糖注射液稀釋，伴有糖尿病等特殊情況時(shí)，改用0.9%氯化鈉注射液稀釋后使用。

本研究數(shù)據(jù)表明，參附注射液過敏反應(yīng)與過敏史無關(guān)，這與既往普遍認(rèn)識(shí)不一致。分析其中原因，過敏史主要是通過詢問患者本人得出的，部分患者不清楚自己有無藥物過敏。臨床對(duì)藥物過敏史記載不詳，多重原因?qū)е翲IS系統(tǒng)中“過敏史”這一項(xiàng)信息的準(zhǔn)確性有待推敲。

3.3 過敏反應(yīng)的預(yù)防 為減少參附注射液過敏反應(yīng)的發(fā)生，應(yīng)嚴(yán)格控制其質(zhì)量，臨床運(yùn)用中醫(yī)理論為指導(dǎo)辨證論治。按照說明書用法用量（用藥方式可予靜脈滴注、肌內(nèi)注射、靜脈推注，一次最大劑量分別為100、4、20 mL，宜用5%葡萄糖稀釋）使用，減少聯(lián)合用藥，避免與丙泊酚、羅哌卡因、烏司他丁、磷酸肌酸鈉、維生素C、胸腺肽、泮托拉唑同時(shí)使用。特列上述藥物的適應(yīng)癥，有助于避免在這些情況下選用可疑藥物。連續(xù)輸注液體時(shí)，組與組之間應(yīng)使用氯化鈉液體間隔續(xù)滴。對(duì)于病情

危重者用藥尤需謹(jǐn)慎，要加強(qiáng)巡視。如出現(xiàn)不良反應(yīng)應(yīng)立即停藥并對(duì)癥處理。

3.4 研究方法的優(yōu)劣 關(guān)于參附注射液引起不良反應(yīng)的報(bào)道不多見［26］，本研究方法獲得數(shù)據(jù)不依賴于文獻(xiàn)報(bào)道，樣本量大，且簡(jiǎn)單、可行，選擇偏倚較小。其局限性在于HIS提供的是回顧性數(shù)據(jù)，臨床信息不夠全面。如果能獲悉停止使用參附注射液后癥狀有無改善，采取結(jié)合病程記錄輔助分析的方法，可提升其論證強(qiáng)度。另外，回顧性研究本身不能規(guī)定患者使用的劑量、溶媒、聯(lián)合用藥等干預(yù)因素，因而可疑過敏因素的最終發(fā)現(xiàn)與確定還需要藥學(xué)實(shí)驗(yàn)與臨床前瞻性研究等進(jìn)一步證實(shí)。

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Influencing factors of suspected anaphylaxis induced by Shenfu Injection in 734 patients

BAIYang1，2， YANGWei1， LIU Huan1*， ZENG Xian-bin3， ZHUANG Yan4， XIE Yan-ming1

（I.Institute of Basic Research in ClinicalMedicine，China Academy of ChineseMedical Sciences，BeiJing IOO7OO，China；2.Graduate School，China A-cademy of ChineseMedical Sciences，BeiJing IOO7OO，China；3.Renmin University of China，BeiJing IOOS72，China；4.The PLANavy General Hospital，BeiJing IOOO4S，China）

ABSTRACT：AIM To screen inf1uencing factors of suspected anaphy1axis induced by Shenfu Injection according to information provided by twenty hospita1s nationwide.METH0DS In a prescription sequence ana1ysis combined with prospective nested case-contro1 study，we se1ected those patients who took anti-a11ergy drugs such as dexamethasone were se1ected as case group after dropping Shenfu Injection and matching contractgroup in a ratio of 1∶4.Wemain1y determined the re1ationships between the conditions of patients on admission，a11ergic history，so1vent，sing1e dose and drug combination and anaphy1axis.RESULTS The conditions of patients on admission，so1vent，sing1e dose and drug combination made the difference with statistica1 significance between the two groups （P＜0.05，P＜0.01），buta11ergic history did not（P＞0.05）.C0 NCLUSI0 N So1vent，sing1e dose and drug combination are re1ated to suspected anaphy1axis induced by Shenfu Injection.High sing1e dose and inappropriate drug combination may cause anaphy1axismore easi1y.

*通信作者：劉 峘（1968—），女，副研究員，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)藥臨床評(píng)價(jià)。Te1：（010）64014411-3351，E-mai1：huananne@sina.com

作者簡(jiǎn)介：白 洋（1991—），女（哈尼族），碩士，從事心血管方面研究。E-mai1：yyaqeby@163.com

基金項(xiàng)目：科技部國(guó)家科技重大專項(xiàng)課題“重大新藥創(chuàng)制”（2015ZX09501004-001-009）；國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81473798）；中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)建設(shè)項(xiàng)目（PY1303）；中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)自主選題項(xiàng)目（Z0406）

收稿日期：2015-05-12

doi：10.3969/j.issn.1001-1528.2016.03.007

中圖分類號(hào)：I287

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1001-1528（2016）03-0505-06