陳 樣 綜述，勾紅峰 審校

(四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院/華西醫(yī)院腫瘤中心，四川 成都 610041)

白介素-7與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

陳 樣 綜述，勾紅峰 審校

(四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院/華西醫(yī)院腫瘤中心，四川 成都 610041)

白介素-7 (IL-7) 是一種分子量約為25 kD的糖蛋白，最早于1988年由Whitlock等在小鼠骨髓培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)[1]。人IL-7基因位于8 q12～13處，編碼基因全長(zhǎng)1589 bp，IL-7蛋白含有152個(gè)氨基酸。IL-7主要由胸腺和骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌，其他如角質(zhì)化細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、濾泡狀樹(shù)突狀細(xì)胞、胎兒肝細(xì)胞以及黏膜淋巴樣組織等也可分泌。

1 IL-7的生物學(xué)特性

IL-7具有廣泛的免疫效應(yīng)。最初發(fā)現(xiàn)，在小鼠模型中IL-7是一種支持前體B淋巴細(xì)胞和原B淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)的細(xì)胞因子[1]，后來(lái)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)IL-7也是小鼠T淋巴細(xì)胞發(fā)育及T淋巴細(xì)胞穩(wěn)態(tài)維持的關(guān)鍵細(xì)胞因子。在人類(lèi)，同樣發(fā)現(xiàn)IL-7可促進(jìn)B淋巴細(xì)胞增殖[2]，但更為重要的是IL-7參與胸腺細(xì)胞分化成熟，是T細(xì)胞發(fā)育、增殖、穩(wěn)態(tài)平穩(wěn)及T細(xì)胞功能正常發(fā)揮所必需的細(xì)胞因子[3，4]。

目前知道，IL-7除了對(duì)骨髓、胸腺中樞性T細(xì)胞發(fā)育有促進(jìn)作用外，同時(shí)也是幼稚CD4、CD8雙陽(yáng)性T淋巴細(xì)胞及記憶性T淋巴細(xì)胞生存及穩(wěn)態(tài)擴(kuò)增必需的細(xì)胞因子[5]。在T細(xì)胞離開(kāi)胸腺后，IL-7對(duì)于維持外周T細(xì)胞的增殖及穩(wěn)態(tài)也起著重要作用。IL-7持續(xù)信號(hào)介導(dǎo)的抗凋亡以及協(xié)同刺激反應(yīng)對(duì)幼稚T細(xì)胞的生存至關(guān)重要。當(dāng)T細(xì)胞活化后，其IL-7Rα表達(dá)下調(diào)，阻止IL-7繼續(xù)作用于這些細(xì)胞。雖然IL-7R廣泛表達(dá)于T淋巴細(xì)胞，但是IL-7優(yōu)先作用于一些特異的T細(xì)胞亞群。通常IL-7對(duì)CD8+T細(xì)胞的作用強(qiáng)于CD4+T細(xì)胞，其可能通過(guò)活化Jak-STAT 和 PI3K信號(hào)通路而刺激CD8+T細(xì)胞增殖[6]，并可以延長(zhǎng)記憶CD8+T細(xì)胞壽命[7]。在動(dòng)物模型及臨床研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)IL-7R表達(dá)非常低，推測(cè)IL-7對(duì)Treg細(xì)胞影響較小[8]。

IL-7除對(duì)淋巴細(xì)胞的發(fā)育、增殖及功能發(fā)揮起重要作用外，對(duì)其他細(xì)胞系的分化也起著重要作用。IL-7可以影響樹(shù)突細(xì)胞的發(fā)育和功能，可以動(dòng)員髓系細(xì)胞。IL-7也是從相應(yīng)骨髓前體細(xì)胞分化為未成熟的樹(shù)突狀細(xì)胞所必需的。IL-7是淋巴樹(shù)突狀細(xì)胞以及單核樹(shù)突狀細(xì)胞發(fā)育的協(xié)同因子。另有研究發(fā)現(xiàn)，IL-7與胸腺NK細(xì)胞(IL7Rα+CD11b-Ly49low)的小鼠發(fā)育有關(guān)。胸腺NK細(xì)胞的功能主要在于細(xì)胞因子的分泌而非細(xì)胞殺傷作用[9]。另外，單核細(xì)胞也可表達(dá)IL-R。IL-7還是單核細(xì)胞活化的重要協(xié)同因子，誘導(dǎo)單核-巨噬細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，較高濃度時(shí)，IL-7還能增強(qiáng)單核細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。

2 IL-7與腫瘤

基于IL-7對(duì)不同亞群T淋巴細(xì)胞及抗原呈遞細(xì)胞獨(dú)特的生物學(xué)特性，提示IL-7可能被用于腫瘤治療。已有大量研究發(fā)現(xiàn)IL-7可與腫瘤疫苗、多種細(xì)胞因子、生物活性物質(zhì)發(fā)生協(xié)同作用，產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤作用。

2.1 IL-7抗腫瘤機(jī)制 IL-7可通過(guò)多種機(jī)制增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)[3]。IL-7聯(lián)合腫瘤疫苗、腫瘤過(guò)繼免疫治療，可加強(qiáng)抗原特異性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)，從而增強(qiáng)抗腫瘤效果[10～13]。腫瘤抗原一般免疫原性較弱，在接種腫瘤疫苗后聯(lián)用IL-7，可以增強(qiáng)CD4+和CD8+效應(yīng)性T細(xì)胞以及CD8+記憶性T細(xì)胞的反應(yīng)，尤其增強(qiáng)亞優(yōu)勢(shì)抗原特異性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)，從而增強(qiáng)腫瘤抗原的免疫原性。在其他免疫治療研究中聯(lián)合使用IL-7時(shí)還發(fā)現(xiàn)，IL-7可以增加活化的樹(shù)突狀細(xì)胞[14]。

IL-7還可以對(duì)抗免疫抑制網(wǎng)絡(luò)，加強(qiáng)抗腫瘤的免疫反應(yīng)，主要機(jī)制包括：促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化，下調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)的表達(dá)，抑制TGF-β信號(hào)通路以及解除Treg細(xì)胞對(duì)效應(yīng)性T細(xì)胞的抑制[15]。TGF-β是一個(gè)多功能的細(xì)胞因子，對(duì)機(jī)體的免疫系統(tǒng)有廣泛的抑制作用，是腫瘤免疫逃逸的最主要的調(diào)控者。IL-7與TGF-β作用相互拮抗，IL-7可以通過(guò)誘導(dǎo)SMAD泛素化調(diào)劑因子2的表達(dá)而下調(diào)TGF-β[10]。抑制TGF-β可以增強(qiáng)抗腫瘤的免疫反應(yīng)，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。推測(cè)IL-7可以通過(guò)下調(diào)TGF-β，增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞的作用而增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)[10]。Treg細(xì)胞是主要的腫瘤免疫抑制細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，IL-7不引起Treg細(xì)胞增殖，甚至降低Treg細(xì)胞[8]。改善或解除腫瘤免疫抑制狀態(tài)而提高機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)是目前腫瘤免疫治療研究的熱點(diǎn)。IL-7對(duì)免疫抑制狀態(tài)的對(duì)抗作用在腫瘤的免疫治療中有很好的應(yīng)用前景。

2.2 IL-7抗腫瘤作用的動(dòng)物研究 目前IL-7對(duì)腫瘤的影響研究主要通過(guò)兩種治療方式，一種是通過(guò)基因轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)，使腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)染IL-7，進(jìn)一步觀察其對(duì)腫瘤細(xì)胞致瘤性及免疫微環(huán)境的影響。另一種即給予外源性的IL-7，觀察其對(duì)腫瘤的影響。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)基因治療技術(shù)轉(zhuǎn)染了IL-7的漿細(xì)胞瘤、膠質(zhì)瘤、惡性黑色素瘤等腫瘤細(xì)胞系致瘤性降低，并伴隨CD4+或者CD8+T細(xì)胞數(shù)量增多及活性增強(qiáng)[3]。為了提高這些反應(yīng)，還可以同時(shí)轉(zhuǎn)染一些共刺激因子。在肺癌模型，轉(zhuǎn)染了IL-7基因的腫瘤細(xì)胞與活化的樹(shù)突狀細(xì)胞一起注射，對(duì)腫瘤的抑制作用顯著高于單獨(dú)注射轉(zhuǎn)染了IL-7基因的腫瘤細(xì)胞。應(yīng)用IL-7基因治療惡性黑色素瘤及轉(zhuǎn)移性腫瘤顯示出一定的效果。

局部或者全身給予IL-7是另外一種治療方式，也觀察到IL-7可以通過(guò)增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)而具有抗腫瘤活性[10，14，16]。然而，IL-7單獨(dú)使用時(shí)其抗腫瘤療效不明顯，在與其他抗腫瘤治療聯(lián)合使用時(shí)，則顯示明顯的協(xié)同效果[10，14，16]。我們自己的研究也發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸癌的小鼠模型中IL-7單獨(dú)使用時(shí)療效不顯著，但當(dāng)與化療藥物奧沙利鉑聯(lián)用時(shí)可顯著提高抗腫瘤療效，且誘導(dǎo)抗腫瘤的免疫反應(yīng)[17]。在腫瘤疫苗誘發(fā)免疫反應(yīng)后給予IL-7治療，發(fā)現(xiàn)小鼠腫瘤生長(zhǎng)減緩，生存明顯延長(zhǎng)，并伴隨IL-6因子升高，Th17細(xì)胞分化增強(qiáng)。此外，在腫瘤疫苗誘發(fā)免疫反應(yīng)后給予IL-7可以下調(diào)具有抑制T細(xì)胞活性的泛素鏈接酶Casitas B系淋巴瘤b，上調(diào)對(duì)TGF-β通路有抑制作用的泛素鏈接酶Smurf2。而單獨(dú)使用IL-7的時(shí)候盡管誘導(dǎo)了T細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)增殖，但不足以誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)[10]。IL-7/HGFbeta混合因子有顯著的抗腫瘤作用，接受IL-7/HGFb治療的小鼠腫瘤微環(huán)境中CD4+T細(xì)胞，CD8+T細(xì)胞以及活化的樹(shù)突狀細(xì)胞增多[14]。IL-7與IL-12或者IL-21有協(xié)同抗腫瘤作用，聯(lián)合治療可以顯著增加細(xì)胞毒性T細(xì)胞的功能[18]。IL-7與輻照后的分泌GM-CSF的腫瘤細(xì)胞免疫治療聯(lián)合使用時(shí)，可以增強(qiáng)抗腫瘤活性。荷瘤小鼠腫瘤引流區(qū)淋巴結(jié)及脾臟活化的樹(shù)突狀細(xì)胞及T細(xì)胞增多，腫瘤微環(huán)境中活化的效應(yīng)T細(xì)胞增多[16]。

2.3 IL-7抗腫瘤作用的臨床研究 目前已通過(guò)重組技術(shù)生產(chǎn)了重組人IL-7(rhIL-7)。多個(gè)rhIL-7的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，涉及的疾病有腫瘤、先天性CD4+T細(xì)胞缺乏、慢性病的感染(HIV、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒)以及造血干細(xì)胞移植等。在已結(jié)束的rhIL-7治療晚期腫瘤[8，19，20]及HIV[21，22]的多個(gè)I期臨床試驗(yàn)證實(shí)，rhIL-7沒(méi)有明顯的毒性反應(yīng)，安全性好，使用后體內(nèi)CD4+及CD8+細(xì)胞明顯增多。常見(jiàn)的毒副反應(yīng)有：低熱，乏力，一過(guò)性的肝酶升高，注射部位的輕度皮疹及硬結(jié)。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)IL-2等細(xì)胞因子常見(jiàn)的明顯的毛細(xì)血管滲漏綜合征及其他急性毒性反應(yīng)，大部分患者都能在門(mén)診接受治療。Rosenberg等的I期臨床試驗(yàn)中，4組晚期腫瘤患者分別接受了3，10，30和60 μg/kg的rIL-7，每3天一次，共8次，CD4+、CD8+T細(xì)胞數(shù)量隨著rIL-7劑量增多而增加，而B(niǎo)細(xì)胞、NK細(xì)胞及Treg細(xì)胞沒(méi)有改變[8]。在另一個(gè)IL-7的I期臨床試驗(yàn)中，16個(gè)耐藥的晚期腫瘤患者接受了rIL-7治療，CD4+、CD8+細(xì)胞數(shù)量也是隨著rIL-7劑量增加而增多，而Treg細(xì)胞沒(méi)有明顯變化，CT檢測(cè)未見(jiàn)胸腺長(zhǎng)大?；颊吣褪苄院?，而且其對(duì)T細(xì)胞的作用與患者年齡無(wú)關(guān)[19]。Sportes等[20]的I期臨床研究中，顯示了同樣的安全性，雖然rIL-7的半衰期為6～10小時(shí)，但其生物學(xué)效應(yīng)持續(xù)的時(shí)間遠(yuǎn)超出循環(huán)rIL-7回到基線水平的時(shí)間。T細(xì)胞的增殖與IL-7Rα表達(dá)相關(guān)，上述研究發(fā)現(xiàn)，在給予rIL-7治療后7天，IL-7Rα表達(dá)顯著下降，這提示機(jī)體設(shè)置了一個(gè)內(nèi)置的安全閥，通過(guò)調(diào)節(jié)IL-7Rα表達(dá)，防止IL-7誘導(dǎo)過(guò)度的淋巴細(xì)胞增殖。綜上所述，多個(gè)I期臨床試驗(yàn)都顯示在人體rIL-7安全性好，可誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞，而不增加Treg細(xì)胞。這為rIL-7臨床用于治療腫瘤提供了進(jìn)一步研究的依據(jù)。

2.4 IL-7與IL-2抗腫瘤作用比較 IL-7與IL-2的生物學(xué)活性在某些方面具有相似之處，兩者均對(duì)不同T 細(xì)胞亞群的生長(zhǎng)和分化有著重要的作用。研究顯示IL-7與IL-2一樣具有抑制腫瘤生長(zhǎng)的特性。IL-2 是目前公認(rèn)具有較強(qiáng)抗腫瘤作用的細(xì)胞因子之一，已用于臨床惡性腫瘤的治療，但是IL-2的不良反應(yīng)使其臨床應(yīng)用受到一定限制。雖然目前rhIL-7臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)少，但多個(gè)I期臨床實(shí)驗(yàn)顯示rhIL-7安全性好，多數(shù)病人耐受良好。而且IL-2可能增加免疫抑制細(xì)胞Treg細(xì)胞，而IL-7不會(huì)引起Treg細(xì)胞增殖，甚至可能降低Treg細(xì)胞[8]。我們推測(cè)IL-7可能具有比IL-2更為廣泛的臨床應(yīng)用前景。

2.5 IL-7可能促進(jìn)淋巴惡性腫瘤生長(zhǎng) 但是，IL-7可能介導(dǎo)惡性前B細(xì)胞的生存與增殖[23]。雖然在B細(xì)胞來(lái)源的惡性腫瘤中尚未發(fā)現(xiàn)IL-7R遺傳突變，但是在人類(lèi)前體B細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病患者中有15%出現(xiàn)了ESLPR突變，提示IL-7/IL-7 Rα信號(hào)通路軸可能與白血病的形成有關(guān)[24]。這提示IL-7可能促進(jìn)淋巴惡性腫瘤生長(zhǎng)，對(duì)來(lái)源于淋巴細(xì)胞的惡性腫瘤應(yīng)避免使用IL-7。

3 小結(jié)

在正常人群，IL-7可以維持T細(xì)胞池的動(dòng)態(tài)平衡。除此之外，IL-7具有強(qiáng)有力的免疫調(diào)節(jié)及重建作用，可以增強(qiáng)疫苗及過(guò)繼治療療效。鑒于IL-7特殊的廣泛的生物學(xué)特性，IL-7現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于骨髓移植、SCID、腫瘤及感染等治療的研究中。腫瘤動(dòng)物模型中IL-7可顯著提高效應(yīng)性T細(xì)胞，降低TGF-β及Treg細(xì)胞，顯示了良好的抗腫瘤作用，特別是與其他免疫治療聯(lián)用的時(shí)候。針對(duì)晚期腫瘤，rhIL-7的I期臨床研究顯示rhIL-7用于人體是安全的，耐受性好，而且可以引起有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)。IL-7治療腫瘤的基礎(chǔ)及臨床研究都顯示了很好的應(yīng)用前景，值得我們進(jìn)一步的深入研究。

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Reseach progress on the relationship between Interleukin-7 and tumor

CHEN Yang，GOU Hong-feng

2015-12-11；

2016-04-12)