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長鏈非編碼RNA HOTAIR與消化系統(tǒng)惡性腫瘤的關(guān)系研究進(jìn)展

2016-04-05 21:31朱世凱湯首俊楊洪吉鄧紹平
實(shí)用醫(yī)院臨床雜志 2016年2期
關(guān)鍵詞:長鏈復(fù)合體胰腺癌

楊 鵬,朱世凱,湯首俊,3,楊洪吉,鄧紹平△

(1.四川醫(yī)科大學(xué),四川 瀘州 646000;2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院器官移植中心,四川 成都 610072;3.川北醫(yī)學(xué)院,四川 南充 637000)

△通訊作者

長鏈非編碼RNA HOTAIR與消化系統(tǒng)惡性腫瘤的關(guān)系研究進(jìn)展

楊 鵬1,2,朱世凱2,湯首俊2,3,楊洪吉2,鄧紹平2△

(1.四川醫(yī)科大學(xué),四川 瀘州 646000;2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院器官移植中心,四川 成都 610072;3.川北醫(yī)學(xué)院,四川 南充 637000)

長鏈非編碼RNA (long non-encoding RNAs,lncRNAs)是一類轉(zhuǎn)錄本長度大于200 nt的不編碼蛋白質(zhì)的RNA分子。因缺乏可編碼蛋白的開放閱讀區(qū),曾被視為基因轉(zhuǎn)錄的副產(chǎn)物。近些年大量研究發(fā)現(xiàn)在不同的人類腫瘤組織和細(xì)胞中伴有l(wèi)ncRNAs的異常表達(dá),在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中扮演著重要的角色。其中,同源盒基因轉(zhuǎn)錄反義RNA(HOX transcript antisense RNA,HOTAIR)在多種消化系統(tǒng)惡性腫瘤組織中顯著異常表達(dá),并與腫瘤發(fā)生、侵襲轉(zhuǎn)移、患者預(yù)后等密切相關(guān)。本文就近年來lncRNA-HOTAIR與多種消化系統(tǒng)腫瘤的關(guān)系研究的最新進(jìn)展予以綜述,為深入探討HOTAIR在消化系統(tǒng)惡性腫瘤的早期臨床分子診斷與腫瘤靶向治療提供參考。

長鏈非編碼RNA;同源盒基因轉(zhuǎn)錄反義RNA;惡性腫瘤;消化系統(tǒng)

長鏈非編碼RNA(long non-coding RNAs,lncRNAs)廣泛存在于哺乳動(dòng)物的基因組中,基因組序列中4%~9%的序列產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄本是lncRNA(相應(yīng)蛋白編碼RNA的比例是1%)[1]。近年來,研究證實(shí)lncRNAs參與X染色體沉默、基因組印記以及染色質(zhì)修飾、轉(zhuǎn)錄干擾、轉(zhuǎn)錄激活、核內(nèi)運(yùn)輸?shù)榷喾N基因表達(dá)調(diào)控途徑,在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程中承擔(dān)著重要的作用[2]。近年來對(duì)lncRNAs的研究進(jìn)展迅猛,但仍有大量lncRNAs的功能及具體作用機(jī)制尚不完全清楚。

同源盒基因轉(zhuǎn)錄反義RNA(HOX transcript antisense RNA,HOTAIR)是當(dāng)前l(fā)ncRNAs研究中為數(shù)不多的熱點(diǎn)之一。研究發(fā)現(xiàn)多種消化系統(tǒng)腫瘤如胰腺癌、肝癌、結(jié)直腸癌等均存在lncRNA-HOTAIR異常的表達(dá),并與腫瘤發(fā)生、侵襲轉(zhuǎn)移、臨床預(yù)后等密切相關(guān)。本文綜述近年來HOTAIR在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的異常表達(dá)及其與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展,為進(jìn)一步探討HOTAIR在消化系統(tǒng)惡性腫瘤的早期臨床分子診斷與腫瘤靶向治療的研究提供參考。

1 HOTAIR的定義及作用機(jī)制

HOTAIR是一種典型的反義lncRNA,僅存在于哺乳動(dòng)物中,具有反式轉(zhuǎn)錄作用。Rinn等在對(duì)人成纖維細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄自HOX基因的lncRNA的HOXC基因座的研究中,意外發(fā)現(xiàn)了這種特殊的lncRNA,編碼HOTAIR的DNA僅一條鏈可以被轉(zhuǎn)錄,與HOX基因序列在不同的DNA鏈上,主要通過反式轉(zhuǎn)錄作用沉默靶染色質(zhì)。HOTAIR定位于染色體12q13.13的HOXC家族中的位點(diǎn),HOXC11與HOXC12之間,全長2158nt,共有6個(gè)外顯子。HOTAIR基因結(jié)構(gòu)具有高度保守性,但其基因序列保真度低[3,4]。

研究發(fā)現(xiàn)HOTAIR通過特異性綁定不同的組蛋白修飾復(fù)合體(如LSD1/CoREST/REST復(fù)合體、多梳抑制復(fù)合體2),參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移以及凋亡相關(guān)基因的激活或沉默,在腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用[5]。賴氨酸特異性組蛋白去甲基化酶1(lysine specific demethylase 1,LSD1)屬于胺氧化酶家族成員,通過與共阻遏蛋白(Co-repressor of REST,CoREST)及神經(jīng)元基因沉默轉(zhuǎn)錄因子(RE1-silencing transcription factor,REST)三者形成LSD1/CoREST/REST復(fù)合體,催化H3組蛋白第4位賴氨酸去甲基化以調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄活性[6]。多梳抑制復(fù)合體2(polycomb repressive complex 2,PRC2)通過介導(dǎo)H3組蛋白27位賴氨酸三甲基化進(jìn)而在轉(zhuǎn)錄水平沉默靶基因,在染色體層面調(diào)控目的基因的活性[7]。Tsai等[8]研究發(fā)現(xiàn)HOTAIR具有特異性雙向結(jié)合能力,3′端結(jié)構(gòu)域與LSD1/REST/CoREST復(fù)合體結(jié)合,5′端結(jié)構(gòu)域與PRC2復(fù)合體結(jié)合,同時(shí)HOTAIR又可作為“中介”引導(dǎo)LSD1和PRC2形成復(fù)合體。當(dāng)該復(fù)合體轉(zhuǎn)移至靶染色體結(jié)合位點(diǎn),通過催化該結(jié)合位點(diǎn)中H3組蛋白27位賴氨酸三甲基化和H3組蛋白第4位賴氨酸去甲基化,以封閉該目的基因,以致相應(yīng)染色體下游基因沉默。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),PRC2功能區(qū)域結(jié)合位點(diǎn)映射于HOTAIR的1~300核苷酸,而LSD1功能區(qū)域結(jié)合位點(diǎn)映射于HOTAIR的1500~2146核苷酸[9]。通過RNA印跡技術(shù)證實(shí),PRC2和LSD1與HOTAIR結(jié)合的結(jié)構(gòu)域具有廣泛不同的二級(jí)結(jié)構(gòu),表明HOTAIR存在兩個(gè)獨(dú)立的結(jié)合位點(diǎn)以分別結(jié)合PRC2、LSD1,在PRC2及LSD1之間起著“中介”作用[10]。

2 HOTAIR與消化系統(tǒng)惡性腫瘤的關(guān)系

目前,在多種消化系統(tǒng)腫瘤中均發(fā)現(xiàn)異常表達(dá)的HOTAIR,其可通過調(diào)控PRC2或LSD1蛋白復(fù)合體的形成,引起與腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移或凋亡相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄水平激活或沉默,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的惡性增殖及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,從而影響腫瘤患者的疾病進(jìn)程以及臨床預(yù)后。

2.1 HOTAIR與胰腺癌 近年來,研究表明HOTAIR可能是一種原癌基因,在胰腺癌發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。Kim等[11]研究發(fā)現(xiàn)HOTAIR在胰腺癌組織中表達(dá)水平顯著上調(diào),與胰腺癌周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處浸潤密切相關(guān),并且異常表達(dá)HOTAIR還是影響胰腺癌患者臨床預(yù)后的重要因素之一。另有學(xué)者在體外實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)當(dāng)將胰腺癌細(xì)胞中HOTAIR基因敲除,癌細(xì)胞的增殖及細(xì)胞周期明顯減緩,并能誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡[12,13]。目前認(rèn)為HOTAIR主要通過PRC2依賴性和非PRC2依賴性兩種途徑來介導(dǎo)下游基因表達(dá)調(diào)控,影響腫瘤的惡性進(jìn)展[14]??梢?,HOTAIR有望成為胰腺癌早期診斷以及判斷預(yù)后的重要指標(biāo)。

2.2 HOTAIR與肝癌 研究發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性肝癌中同樣存在HOTAIR異常高表達(dá)的現(xiàn)象。Geng等[15]人研究發(fā)現(xiàn)HOTAIR在肝癌細(xì)胞中的表達(dá)水平明顯高于正常肝細(xì)胞,同時(shí)肝癌組織中HOTAIR的表達(dá)水平顯著高于癌旁正常肝組織。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)HOTAIR的表達(dá)水平與肝癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移呈顯著正相關(guān),并影響肝癌患者的總生存時(shí)間[16]。同時(shí)Yang等[17]研究表明HOTAIR的高表達(dá)可能成為影響肝細(xì)胞癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。深入研究發(fā)現(xiàn)沉默HOTAIR表達(dá)可激活TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,使肝癌細(xì)胞的增殖和遠(yuǎn)處浸潤能力顯著降低,同時(shí)也提高了癌細(xì)胞對(duì)多柔比星和順鉑的敏感性。研究還發(fā)現(xiàn)HOTAIR缺失可減緩肝癌細(xì)胞增殖,這對(duì)控制腫瘤細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移非常重要[18]。以上這些研究結(jié)果表明HOTAIR表達(dá)的上調(diào)與肝癌的發(fā)展、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)以及腫瘤耐藥性等密切相關(guān)。筆者推測(cè)HOTAIR未來有可能作為肝癌診治新的切入點(diǎn),為肝癌靶向治療提供一個(gè)新的有效的可能靶點(diǎn)。

2.3 HOTAIR與結(jié)直腸癌 HOTAIR在結(jié)直腸癌組織中表達(dá)也出現(xiàn)異常升高的現(xiàn)象,并與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)。Kogo等[19]研究發(fā)現(xiàn)HOTAIR在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)水平較癌旁組織明顯上調(diào),同時(shí)還發(fā)現(xiàn)伴有HOTAIR高表達(dá)的患者更早發(fā)生如肝臟等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,并且臨床預(yù)后也更差。此外,大量研究發(fā)現(xiàn)HOTAIR的高表達(dá)可能是誘發(fā)結(jié)直腸癌并促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的重要因素之一[20]。HOTAIR高表達(dá)的患者,多數(shù)同時(shí)伴有全基因組范圍內(nèi)PRC2作用的增強(qiáng),最終直接影響結(jié)直腸癌患者病情的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后[21]。這結(jié)果也提示未來在臨床診治過程中可通過檢測(cè)HOTAIR在癌組織中的表達(dá)水平,以輔助判斷結(jié)直腸癌患者的預(yù)后。

2.4 HOTAIR與胃腸間質(zhì)瘤 胃腸道間質(zhì)瘤組織中HOTAIR的表達(dá)水平也出現(xiàn)顯著增高,并參與腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲以及轉(zhuǎn)移等過程。Niinuma等[22]發(fā)現(xiàn)HOTAIR在胃腸道間質(zhì)瘤組織中表達(dá)水平明顯增高,伴有HOTAIR高表達(dá)的胃腸道間質(zhì)瘤患者總生存率及無病生存率均較差。同時(shí)體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)敲除了HOTAIR的胃腸間質(zhì)瘤細(xì)胞增殖侵襲的能力明顯降低。Xu等[23]通過分析臨床資料發(fā)現(xiàn)胃腸間質(zhì)瘤的腫瘤病理分級(jí)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移同HOTAIR的表達(dá)量密切相關(guān)[24]。進(jìn)一步研究證實(shí)通過干擾腫瘤細(xì)胞中HOTAIR的表達(dá)水平以降低HOTAIR靶基因表達(dá)量,癌細(xì)胞的增殖侵襲能力明顯下降[25]。因此,可以推測(cè)HOTAIR有望成為未來胃腸間質(zhì)瘤臨床分子診斷的新指標(biāo)和有效靶向治療的靶點(diǎn)。

3 展望

HOTAIR在多種消化系統(tǒng)腫瘤組織中異常高表達(dá),并且與多種消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展、臨床分期、患者預(yù)后等關(guān)系密切。大量臨床隨訪數(shù)據(jù)證實(shí)伴有HOTAIR表達(dá)上調(diào)的患者預(yù)后比未發(fā)現(xiàn)HOTAIR異常表達(dá)的患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移更早、治療效果及預(yù)后更差。筆者相信,HOTAIR將是未來消化系統(tǒng)腫瘤靶向治療研究進(jìn)程中尋找的有效靶點(diǎn)之一,勢(shì)將成為國內(nèi)外研究的新熱門。當(dāng)前隨著對(duì)HOTAIR相關(guān)性研究的不斷深入,有望成為消化系統(tǒng)腫瘤臨床診療、預(yù)后判斷以及靶向治療中的一個(gè)新的里程碑。雖然近年來對(duì)lncRNAs的研究進(jìn)展迅猛,越來越多的lncRNAs被發(fā)現(xiàn),但仍有大量lncRNAs的具體作用機(jī)制及功能尚有待深入研究證實(shí)。

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Role of long non-encoding RNA HOTAIR in malignant tumor of digestive system

YANG Peng1,2,ZHU Shi-kai2,TANG Shou-jun2,3,YANG Hong-ji2,DENG Shao-ping2

R735

B

1672-6170(2016)02-0155-03

2015-10-27;

2015-11-26)

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