劉焱斌，呂曉菊

(四川大學(xué)華西醫(yī)院感染性疾病中心，四川 成都 610041)

近平滑念珠菌的流行病學(xué)及致病機(jī)制的研究進(jìn)展

劉焱斌，呂曉菊

(四川大學(xué)華西醫(yī)院感染性疾病中心，四川 成都 610041)

近平滑念珠菌是一種重要的人類致病性真菌，近年來(lái)發(fā)病率逐年增加。其致病機(jī)制與多種因素有關(guān)，包括粘附力、生物膜形成和水解酶等。其中水解酶是最重要的毒力因子之一，在其入侵宿主過(guò)程中起關(guān)鍵作用。對(duì)真菌的診斷和治療也有重要引領(lǐng)價(jià)值。為此我們綜述了近平滑念珠菌的流行病學(xué)和致病機(jī)制的研究進(jìn)展。

近平滑念珠菌；流行病學(xué)；致病機(jī)制；研究進(jìn)展

自上世紀(jì)80年代開(kāi)始，隨著皮質(zhì)激素和抗細(xì)菌藥物的廣泛應(yīng)用，真菌已逐漸成為住院患者，尤其是免疫低下患者感染的重要病原體之一[1]。而進(jìn)入二十一世紀(jì)以來(lái)，伴隨人類生命的延長(zhǎng)，基礎(chǔ)疾病增多，器官移植和醫(yī)療生命支持技術(shù)的發(fā)展，無(wú)論中國(guó)或是世界上真菌血流感染發(fā)生率明顯增高[2，3]。2001年國(guó)際性的耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)SENTRY總結(jié)了連續(xù)7年的資料發(fā)現(xiàn)念珠菌血流感染已占醫(yī)院獲得性血流感染中的第4位[4]。這些真菌血流感染中約20%未得到及時(shí)治療，總病死率超過(guò)50%[4～6]。

曾經(jīng)，白念珠菌約占整個(gè)念珠菌感染病患分離率的70%～80%[7～9]。然而近十年來(lái)光滑念珠菌、近平滑念珠菌和熱帶念珠菌等非白念珠菌在臨床分離率逐漸增多[9，10]。目前，在拉美、加拿大、歐洲和亞太的部分地區(qū)，近平滑念珠菌目前已經(jīng)成為第二或第三常見(jiàn)的侵襲性致病念珠菌[1，2，11]。國(guó)內(nèi)的報(bào)道發(fā)現(xiàn)近平滑念珠菌血癥的發(fā)病率也呈上升趨勢(shì)[12～14]，有研究一家醫(yī)院四年間臨床深部真菌感染率由8.0%升至13.4%，雖然白念珠菌仍是引起臨床感染的主要真菌，但其構(gòu)成比下降，而近平滑念珠菌的構(gòu)成比四年間增加了6.7%，成為臨床深部真菌感染的第二位病原菌[15]。而來(lái)自2012年中國(guó)醫(yī)院侵襲性真菌監(jiān)測(cè)網(wǎng)(CHIF-NET)中的數(shù)據(jù)也支持這種觀點(diǎn)，數(shù)據(jù)顯示近平滑念珠菌占念珠菌總數(shù)的18.4%，僅次于白念珠菌位居第二位[16]。近平滑念珠菌在臨床分離率的逐漸增多，引起了人們對(duì)它的重視。針對(duì)近平滑念珠菌的病原學(xué)、流行病學(xué)、致病機(jī)理的研究逐漸增多。本文擬對(duì)其進(jìn)行綜述。

1 病原學(xué)

最早，近平滑念珠菌是由Ashford在1928年從波多黎各一位腹瀉病人的糞便中分離到的。在沙保培養(yǎng)基上生長(zhǎng)為白色，奶油樣菌落，表面光滑或皺縮；鏡下細(xì)胞呈類圓形或圓柱形[17]。近平滑念珠菌只以酵母樣細(xì)胞和假菌絲兩種形態(tài)存在，而不似白念珠菌那樣在玉米-吐溫培養(yǎng)基上形成真性菌絲。新近的研究表明，假菌絲的形成與以瓜氨酸為代表的一系列特殊的氨基酸相關(guān)，這些氨基酸除了可引起細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變外，與生物膜的形成也有一定關(guān)系[18]。Laffey等發(fā)現(xiàn)近平滑念珠菌菌落如由酵母樣細(xì)胞組成則外觀為光滑或呈火山口樣，而由假菌絲組成的菌落則外觀為皺縮或呈同心圓型[19]。

因?yàn)樵谛螒B(tài)學(xué)上多數(shù)念珠菌屬真菌之間并無(wú)明顯特異性，為了鑒定念珠菌屬真菌到菌種，通常要借助特殊培養(yǎng)基或生化反應(yīng)檢測(cè)等表型方法?？勺髂钪榫醪借b定的有科瑪嘉顯色培養(yǎng)基(CHROMagar Candida)，它可初步區(qū)分一些臨床常見(jiàn)的致病念珠菌[20]。而VITEK酵母菌鑒定系統(tǒng)和API20C AUX系統(tǒng)生化鑒定是目前實(shí)驗(yàn)室最為常用的鑒定真菌種屬的方法，可通過(guò)一系列生化反應(yīng)鑒定真菌。因此，臨床主要依靠其對(duì)近平滑念珠菌進(jìn)行鑒定。

2005年以前，學(xué)術(shù)界針對(duì)近平滑念珠菌進(jìn)行基因分型研究認(rèn)為其包含了3種不同基因型(Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ型)，它們被共同稱為近平滑念珠菌復(fù)合體(Candida parapsilosis complex)或廣義的近平滑念珠菌(Candida parapsilosissensulato)[21～23]。直到2005年Tavanti等根據(jù)多位點(diǎn)測(cè)序分型研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)這三種基因型的近平滑念珠菌完全可以被分為三個(gè)獨(dú)立的菌種，它們將Ⅱ和Ⅲ型菌株分別命名為Candida orthopsilosis(擬平滑念珠菌)和Candida metapsilosis(似平滑念珠菌)，保留Candida parapsilosissensustricto(狹義的近平滑念珠菌)用來(lái)指代原來(lái)的Ⅰ型菌株[24]。雖然三種近平滑念珠菌基因型不同，但生物學(xué)表型特征近乎一致，常規(guī)形態(tài)學(xué)和生化學(xué)難以鑒別，必須依靠分子生物學(xué)手段區(qū)分。

2 流行病學(xué)

近平滑念珠菌在自然界呈現(xiàn)廣泛分布。不僅在植物、土壤、海水中可以分離到，還可在健康的人和其他哺乳動(dòng)物的黏膜表面、皮膚以及指甲中發(fā)現(xiàn)[25～27]。故而最初人們認(rèn)為近平滑念珠菌可能僅僅是一種環(huán)境真菌而并不致病。但隨著臨床病例的逐漸增多，對(duì)這種真菌的認(rèn)識(shí)也得到了改變。

在醫(yī)院環(huán)境中，近平滑念珠菌是一種比較獨(dú)特的念珠菌屬的物種，與白念珠菌常從人類黏膜中分離出來(lái)不同，身體皮膚表面是近平滑念珠菌做主要的分離部位。這可能也是近平滑念珠菌容易機(jī)會(huì)性自身感染的原因，同時(shí)，借由醫(yī)療相關(guān)人員的手部皮膚接觸，近平滑念珠菌也可進(jìn)行院內(nèi)局部傳播。它會(huì)引起基礎(chǔ)免疫低下的住院患者出現(xiàn)高感染率和死亡率[28]。

近平滑念珠菌在世界上分布范圍廣闊。如前所述，雖然白念珠菌仍是臨床上感染比例最多的念珠菌，但以近平滑念珠菌為代表的非白念珠菌的流行在近年來(lái)呈增多趨勢(shì)。無(wú)論是北美、南美、歐洲，抑或是亞太、南非，全球的近平滑念珠菌臨床分離率都在增多[29]。另一項(xiàng)全球性研究ARTEMIS念珠菌監(jiān)測(cè)項(xiàng)目組統(tǒng)計(jì)了2005年前8年多的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，分析了全球134家醫(yī)學(xué)中心分離的196508株念珠菌。發(fā)現(xiàn)雖然在全部無(wú)菌部位分離的念珠菌中近平滑念珠菌總體分離率占6.1%，低于非白念中的光滑念珠菌(11.1%)和熱帶念珠菌(6.9%)，但近平滑念珠菌感染的發(fā)病率從2001年前的4.8%升至2001年后的6.6%，上升趨勢(shì)明顯[30]。

從近平滑念珠菌的分離部位來(lái)源看，血液都是近平滑念珠菌最常見(jiàn)的感染部位。一項(xiàng)美國(guó)的研究中統(tǒng)計(jì)了短時(shí)間多所醫(yī)院發(fā)生840例深部真菌感染，其中73.2%為白念珠菌所引起，近平滑念珠菌的感染只占4.2%。但從血或諸如靜脈導(dǎo)管等體內(nèi)植入物中近平滑念珠菌的分離率高達(dá)34.3%，遠(yuǎn)高于同樣來(lái)源的白念珠菌陽(yáng)性率(8.5%)[31]。郭鵬豪等統(tǒng)計(jì)了3年間無(wú)菌體液中分離的475株念珠菌，發(fā)現(xiàn)在血液分離菌株中，近平滑念珠菌分離率達(dá)22%，僅次于白念珠菌(32%)[32]。郭靚等報(bào)道華西醫(yī)院2010年血液真菌分離共101株的情況下，近平滑念珠菌共有36株，甚至已超過(guò)白念珠菌25株的分離株數(shù)[33]。無(wú)論國(guó)內(nèi)或國(guó)外的研究，近平滑念珠菌血液分離率都高于其他非白念珠菌。除了血液分離率明顯增高外，在腹水、關(guān)節(jié)液、尿液、腦脊液等全身各種無(wú)菌體液中都有分離得到近平滑念珠菌的報(bào)道，這與念珠菌屬真菌的共同表現(xiàn)基本一致。但與白念珠菌易在呼吸道中發(fā)現(xiàn)不同，幾乎很難見(jiàn)到自呼吸道分離近平滑念珠菌的報(bào)道，僅有涉及的報(bào)道也都是進(jìn)行了氣管切開(kāi)或插管的病患，而且報(bào)道菌株數(shù)極少[34，35]。這可能體現(xiàn)了近平滑念珠菌的一些獨(dú)特的生物適應(yīng)性，值得進(jìn)一步研究探討。

另外從感染人群分析來(lái)看，近平滑念珠菌是低體重新生兒的最常見(jiàn)血流感染病原體[36]。有人曾考慮是否為母體陰道有近平滑念珠菌定植造成了垂直感染，但經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，近平滑念珠菌在陰道中很少被發(fā)現(xiàn)，應(yīng)不是新生兒主要的感染源[37]。分析顯示由于新生兒皮膚黏膜和胃腸道保護(hù)屏障不完善且極易損，造成近平滑念珠菌極易定植，另外中心靜脈置管和氣管插管，以及抗生素使用可能才是新生兒易患近平滑念珠菌血癥的主要因素[34]。其次，由于近平滑念珠菌在高脂營(yíng)養(yǎng)液中具有較好生長(zhǎng)能力和對(duì)置入性導(dǎo)管等醫(yī)療裝置的易親和力，臨床上也常見(jiàn)于導(dǎo)管相關(guān)感染或進(jìn)行靜脈高營(yíng)養(yǎng)的患者[38，39]。另外，免疫力低下人群，尤其是HIV感染者、器官移植后病人，以及腹腔手術(shù)患者也是近平滑念珠菌血癥的高危群體。歐洲一項(xiàng)觀察性研究認(rèn)為：導(dǎo)管植入(97%)、廣譜抗生素應(yīng)用(91%)、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)(54%)、腹部手術(shù)(46%)、糖皮質(zhì)激素使用(38%)、腫瘤(27%)、器官移植(16%)、粒細(xì)胞缺乏(12%)和既往念珠菌定植(11%)是近平滑念珠菌感染的高危因素[40]。

3 菌株毒力

針對(duì)近平滑念珠菌的毒力研究較少，現(xiàn)有的許多研究都是基于以前對(duì)白念珠菌毒力的了解所進(jìn)行的。目前所知近平滑念珠菌明確的致病毒力主要包括粘附宿主細(xì)胞、生物膜的形成和分泌胞外水解酶。

3.1 粘附性 近平滑念珠菌的定植與感染取決于其粘附宿主細(xì)胞組織，尤其是黏膜上皮的能力。另外對(duì)于一些醫(yī)療設(shè)備表面的粘附對(duì)生物膜的形成也至關(guān)重要，因?yàn)檎掣娇纱龠M(jìn)真菌對(duì)相鄰宿主細(xì)胞的破壞。而念珠菌表面的疏水性分子可能與近平滑念珠菌的這種粘附性相關(guān)[41]。另外近平滑念珠菌可產(chǎn)生黏液質(zhì)以幫助其固定于塑料制導(dǎo)管上[42]。

3.2 生物膜的形成 生物膜是一種附著于組織表面、由其自身產(chǎn)生的細(xì)胞外多聚基質(zhì)包裹的有結(jié)構(gòu)的菌細(xì)胞群體，由胞外基質(zhì)以及被其粘連的菌細(xì)胞構(gòu)成，是念珠菌的一種普遍生存現(xiàn)象[43]。與白念珠菌由細(xì)胞和真性菌絲形成雙層生物膜不同，近平滑念珠菌的生物膜結(jié)構(gòu)較為簡(jiǎn)單，主要包括假菌絲形態(tài)的菌體和少量基質(zhì)[44]。其中假菌絲狀態(tài)比酵母狀態(tài)的菌體更具侵襲性[19]。在近平滑念珠菌粘附組織或醫(yī)療設(shè)備后，均可導(dǎo)致生物膜形成。這種生物膜形成可發(fā)生在包括中央和外周靜脈導(dǎo)管、血液透析和腹膜透析導(dǎo)管、心臟內(nèi)的導(dǎo)管或瓣膜設(shè)備和假肢關(guān)節(jié)等多種醫(yī)療設(shè)備中[45]。值得注意的是，近平滑念珠菌在醫(yī)療設(shè)備病人使用前即可通過(guò)相關(guān)人員的手粘附到醫(yī)療設(shè)備上，從而形成生物膜，這與院內(nèi)感染的發(fā)生有著密不可分的關(guān)系[26]。

生物膜形成是近平滑念珠菌最重要的毒力因子之一。能否具有生物膜形成能力也與臨床患者死亡率相關(guān)，一項(xiàng)意大利的研究發(fā)現(xiàn)有生物膜形成能力的近平滑念珠菌致死率71.4%，而生物膜形成能力缺乏者死亡率僅28%[46]。在不同部位分離的近平滑念珠菌，其產(chǎn)生物膜的能力也有不同。既往統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)血液分離株的產(chǎn)生物膜能力最強(qiáng)，約86%[47]。有學(xué)者進(jìn)一步研究對(duì)與生物膜生成相關(guān)的脂肪酶基因選擇性敲除，發(fā)現(xiàn)這種突變株的產(chǎn)膜能力和致病力均顯著性的下降[48]。

另外，由于生物膜對(duì)藥物穿透性的抵抗，也可引起抗真菌藥物的耐藥，也有非常多的研究證實(shí)了這一點(diǎn)[49]。它可以降低唑類或兩性霉素B的抗菌效力。但也有研究發(fā)現(xiàn)棘白菌素和脂質(zhì)體兩性霉素B可抑制生物膜的代謝活性[43，50]。

法尼醇作為一種抑制細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的藥物可抑制生物膜的形成。對(duì)于近平滑念珠菌，法尼醇也有這種作用。有相關(guān)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在聚苯乙烯制品上涂抹法尼醇后會(huì)抑制近平滑念珠菌生物膜形成，但如在生物膜形成后再行使用，則不具備此種作用[19]。因此群體信號(hào)傳導(dǎo)在生物膜形成中的作用是值得進(jìn)一步研究的領(lǐng)域。在治療醫(yī)療植入物相關(guān)感染時(shí)，一個(gè)基本的原則是去除被真菌附著的異物。如果這些研究能進(jìn)一步證實(shí)并發(fā)現(xiàn)一些安全有效的藥物，并在臨床使用。則有希望能夠使得今后對(duì)導(dǎo)管相關(guān)性感染、關(guān)節(jié)或瓣膜置換術(shù)后感染治療時(shí)，減少使用具有風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)介入的機(jī)會(huì)。

3.3 胞外分泌的水解酶 近年來(lái)對(duì)真菌胞外分泌水解酶的研究也越來(lái)越多，這有助于了解真菌的致病特點(diǎn)，并對(duì)相應(yīng)水解酶設(shè)計(jì)潛在的針對(duì)性藥物治療感染。這些胞外水解酶主要包括分泌性天門(mén)冬氨酸蛋白酶(Saps)、磷脂酶和脂酶等。

3.3.1 蛋白酶 分泌性天門(mén)冬氨酸蛋白酶時(shí)念珠菌重要的毒力因子，蛋白酶可破壞宿主黏膜，并降解一些重要的免疫防御蛋白質(zhì)，比如免疫球蛋白G、α-2巨球蛋白、補(bǔ)體、膠原蛋白和纖連蛋白等。這種酶的作用可保證真菌在宿主組織中的存活并促進(jìn)其侵襲能力[51，52]。

與白念珠菌相比，近平滑念珠菌蛋白酶的毒力相對(duì)較弱[53]。目前在近平滑念珠菌種共發(fā)現(xiàn)3種蛋白酶，分別命名為Sapp1p～Sapp3p。然而除Sapp1p的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)構(gòu)建成功，后兩種酶的結(jié)構(gòu)功能都尚待研究[54，55]。對(duì)于不同分離來(lái)源的近平滑念珠菌菌株所產(chǎn)蛋白酶的活性變化也很大，原因也不完全清楚。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)似乎從皮膚或陰道分離的近平滑念珠菌都表現(xiàn)出強(qiáng)于血液來(lái)源的菌株[25，56]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)在大鼠陰道感染模型中，血液分離株在感染后1～2周即被清除，而皮膚分離株卻能持續(xù)存在[57]。因此，可能在近平滑念珠菌血流感染中蛋白酶所起的作用沒(méi)有在局部皮膚粘膜感染中所起的作用大。另外，巴西念珠菌尿路感染的分析中4株近平滑念珠菌均檢測(cè)到了蛋白酶活性[58]。

為了了解其抗真菌作用，曾有研究使用蛋白酶抑制劑進(jìn)行試驗(yàn)。在抗HIV病毒的蛋白酶抑制劑藥物—利托那韋、奈韋拉平、茚地那韋和沙奎那韋中，僅觀察到利托那韋和沙奎那韋能影響Sapp1p的活性[51]。另外，胃蛋白酶抑制劑同樣可抑制蛋白酶活性，在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)它也可以阻斷白念珠菌和近平滑念珠菌對(duì)黏膜初始的穿透作用。在皮膚感染模型中應(yīng)用胃蛋白酶抑制劑確實(shí)減少了組織的破壞[59，60]。因此，蛋白酶很可能是將來(lái)抗念珠菌藥物的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。

3.3.2 磷脂酶 磷脂酶是一種可以水解甘油磷脂的酶，它作用于磷脂分子內(nèi)部的不同酯鍵，形成不同的產(chǎn)物。真菌的磷脂酶在感染中的作用目前并不完全了解，但比較明確的是這種酶會(huì)參與到病原體入侵宿主細(xì)胞膜的過(guò)程中[61，62]。

在對(duì)于白念珠菌的磷脂酶相關(guān)研究中，發(fā)現(xiàn)該酶可幫助粘附上皮細(xì)胞，滲透宿主細(xì)胞，侵入重建人類口腔上皮，控制細(xì)胞信號(hào)的傳導(dǎo)等[63～65]。然而近平滑念珠菌中是否具有這些作用還不清楚。有部分文獻(xiàn)在對(duì)臨床分離的近平滑念珠菌毒力研究中，發(fā)現(xiàn)磷脂酶活性達(dá)到51%[61]，但有些研究卻發(fā)現(xiàn)其似乎完全不產(chǎn)磷脂酶[62]。這有可能是樣本量過(guò)少，或者是菌株臨床分離部位不同所致，但對(duì)此學(xué)術(shù)界仍有爭(zhēng)議。例如，大家普遍認(rèn)為深部和淺部近平滑念珠菌分離株之間相比磷脂酶陽(yáng)性率有所不同，但有的研究觀察到血液分離株產(chǎn)酶率高[66]，而另外的觀察到表淺菌株更易產(chǎn)磷脂酶[64]。因此，還需進(jìn)一步大樣本、多部位分離株的系統(tǒng)研究分析才能確定。

3.3.3 脂肪酶 脂肪酶同時(shí)參與催化水解和合成甘油三酯，在高溫和有機(jī)溶劑中有高穩(wěn)定性，高選擇性，同時(shí)能抵抗蛋白酶的水解作用[67]。對(duì)于白念珠菌的研究發(fā)現(xiàn)脂肪酶作用包括消化脂類物質(zhì)為真菌生長(zhǎng)獲取營(yíng)養(yǎng)，粘附宿主細(xì)胞組織，與其他酶(如磷脂酶)協(xié)同作用，對(duì)宿主免疫炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)加以阻斷并通過(guò)溶解競(jìng)爭(zhēng)菌群達(dá)到自我防御目的，甚至能影響宿主巨噬細(xì)胞的吞噬作用[65，68]。目前為止，在諸如金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌等多種細(xì)菌，和馬拉色菌、白念珠菌等數(shù)種真菌中都發(fā)現(xiàn)脂酶的分泌和作用。對(duì)于白念珠菌，發(fā)現(xiàn)了10種脂酶，而針對(duì)近平滑念珠菌的研究目前僅發(fā)現(xiàn)兩種脂酶并定位了其基因(CpLIP1 and CpLIP2)。在對(duì)這兩種脂肪酶的研究中，發(fā)現(xiàn)脂肪酶抑制劑的加入可以減輕近平滑念珠菌對(duì)重建人體組織的損傷[59]。如果將此基因敲除后形成變異株，它們所形成的生物膜明顯變薄，結(jié)構(gòu)組織變得稀松，而且在高脂培養(yǎng)基中的生長(zhǎng)不良，同時(shí)也更易被巨噬細(xì)胞識(shí)別和吞噬。無(wú)論是在重建人體組織或是小鼠腹腔感染模型中都遠(yuǎn)遠(yuǎn)比不上野生株的破壞性[48]。由于近平滑念珠菌的感染常發(fā)生于低體重新生兒，以及同樣使用靜脈高營(yíng)養(yǎng)的成人患者，這些研究發(fā)現(xiàn)可能會(huì)給相關(guān)的感染治療提供一個(gè)新的方向。而脂肪酶抑制劑作為一個(gè)新的藥物開(kāi)發(fā)方向也會(huì)得到重視。

3.3.4 其他水解酶(溶血酶) 在研究白念珠菌時(shí)，發(fā)現(xiàn)其可分泌溶血酶分解血紅蛋白獲取鐵的能力，對(duì)宿主而言，此溶血因子是毒性因子[69，70]。但對(duì)于近平滑念珠菌溶血酶的研究非常少見(jiàn)，而且僅有的文獻(xiàn)對(duì)其是否能產(chǎn)溶血酶的結(jié)論也完全相反。Mohd及Luo等的研究認(rèn)為近平滑念珠菌不產(chǎn)溶血酶[69，71]，而B(niǎo)onassoli等的研究發(fā)現(xiàn)在健康醫(yī)務(wù)人員和非醫(yī)療人員手部皮膚分離的近平滑念珠菌溶血酶產(chǎn)酶率分別為61.5%和34.6%[72]。因此，還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本的研究來(lái)了解近平滑念珠菌是否產(chǎn)溶血酶，以及探索溶血酶在真菌感染中除獲得營(yíng)養(yǎng)外對(duì)疾病的播散等是否存在促進(jìn)作用等。

綜上，世界范圍內(nèi)以近平滑念珠菌為代表的非白念珠菌在臨床上已呈現(xiàn)逐漸增多趨勢(shì)。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步和人類生命的延長(zhǎng)，近平滑念珠菌感染的發(fā)病率可能會(huì)繼續(xù)上升。尤其是新生兒群體和醫(yī)院環(huán)境中，有著更多適應(yīng)近平滑念珠菌生長(zhǎng)和傳播的條件。對(duì)于近平滑念珠菌病原體的研究和致病機(jī)制的探索都在不斷進(jìn)展中。目前的研究發(fā)現(xiàn)了近平滑念珠菌的許多生物特性與念珠菌中的代表—白念珠菌非常相似，擁有類似的流行病學(xué)特點(diǎn)和毒力因子。但也有諸如菌體形態(tài)、生物膜結(jié)構(gòu)和毒力因子等許多不同，甚至本身近平滑念珠菌就包含了三種不同的菌種。相信未來(lái)更多更深入的研究會(huì)使人們更加了解近平滑念珠菌的各種特性，在臨床上對(duì)近平滑念珠菌的診斷、治療以及預(yù)防等方面會(huì)取得更大的突破。

[1] Pfaller MA，Diekema DJ.Epidemiology of invasive candidiasis：a persistent public health problem[J].ClinMicrobiol Rev，2007，20：133-163.

[2] Wisplinghoff H，Bischoff T，Tallent SM，et al.Nosocomial bloodstream infections in US hospitals：analysis of 24，179 cases from a prospective nationwide surveillance study[J].Clin Infect Dis，2004，39：309-317.

[3] 陳杏春.血培養(yǎng)真菌菌種分布與感染相關(guān)因素分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2010，20(17)：2702-2704.

[4] Pfaller MA，Diekema DJ，Jones RN，et al.International surveillance of bloodstream infections due to Candida species：frequency of occurrence and in vitro susceptibilities to fluconazole，ravuconazole，and voriconazole of isolates collected from 1997 through 1999 in the SENTRY antimicrobial surveillance program[J].J ClinMicrobiol，2001，39(9)：3254-3259.

[5] Bassetti M，Trecarichi EM，Righi E，et al.Incidence risk factors and predictors of outcome of candidemia.Su rvey in 2 Italian university hospitals[J].DiagnMicrobiol Infect Dis，2007，58 (3)：325-331.

[6] Tortorano AM，Peman J，Bernhardt H，et al.Epidemiology of candidaemia in Europe：results of 28-month European Confederation of Medical Mycology(ECMM)hospital-based surveillance study[J].Eur J ClinMicrobiol Infect Dis，2004，23(4)：317-322.

[7] Banerjee SN，Emori TG，Culver DH，et al.Secular trends in nosocomial primary bloodstream infections in the United States 1980-1989 National Nosocomial Infections Surveillance System[J].Am J Med，1991，91：86S-89S.

[8] Barchiesi F，Caggiano G，F(xiàn)alconi Di Francesco，et al.Outbreak of fungemia due to Candida parapsilosis in a pediatric oncology unit[J].DiagnMicrobiol Infect Dis，2004，49：269-271.

[9] Barchiesi F，Spreghini E，Tomassetti S，et al.Effects of caspofungin against Candida guilliermondii and Candida parapsilosis[J].Antimicrob Agents Chemother，2006，50：2719-2727.

[10]San Miguel LG，Cobo J，Otheo E，et al.Secular trends of candidemia in a large tertiary-care hospital from 1988 to 2000：emergence of Candida parapsilosis[J].Infect Control HospEpidemiol，2005，26：548-552.

[11]Kibbler CC，Seaton S，Barnes RA，et al.Management and outcome of bloodstream infections due to Candida species in England and Wales[J].J Hosp Infect，2003，54(1)：18-24.

[12]王兵俠，章莉莉.2001-2005年醫(yī)院內(nèi)感染念珠菌敗血癥45例臨床研究[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2006，26(9)：795-798.

[13]丁士芳，周煒，孫恩華，等.念珠菌血癥23例臨床分析[J].中華抗感染化療雜志，2004，4(5)：268-272.

[14]張曉兵，龔雅利，符偉靈.69例真菌血癥臨床回顧性分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2009，19(14)：1895-1897.

[15]戴春梅，周建黨，伍勇.臨床深部真菌感染的分布與耐藥性分析[J].中國(guó)抗生素雜志，2006，31(5)：314-316.

[16]Wang H，Xiao M，Chen SC.In vitro susceptibilities of yeast species to fluconazole and voriconazole as determined by the 2010 National China Hospital Invasive Fungal Surveillance Net (CHIF-NET)study[J].J ClinMicrobiol，2012，50(12)：3952-3959.

[17]Ashford B.Certain conditions of the gastrointestinal tract in Puerto Rico and their relation to tropical sprue [J].Am J Trop Med Hyg，1928，8：507-538.

[18]Kim SK，El Bissati K，Ben Mamoun C.Amino acids mediate colony and cell differentiation in the fungal pathogen Candida parapsilosis [J].Microbiology，2006，152：2885-2894.

[19]Laffey SF，Butler G.Phenotype switching affects biofilm formation by Candida parapsilosis [J].Microbiology，2005，151：1073-1081.

[20]Odds FC，Bemaerts R.CHROMagar Candida，a new differential isolation medium for presumptive identification of clinically important Candida species [J].J ClinMicrobiol，1994，32(8)：1923-1929.

[21]Lehmann PF，Lin D，Lasker BA.Genotypic identification and characterization of species and strains within the genus Candida by using random amplified polymorphic DNA [J].J ClinMicrobiol，1992，30(12)：3249-3254.

[22]Rycovska A，Valaeh M，Tomaska L，et al.Linear versus circular mitochondrial genomes：intra species variability of mitochondrial genome architecture in Candida parapsilosis [J].Microbiology，2004，150：1571-1580.

[23]Lin D，Wu LC，Rinaldi MG，Lehmann PF.Three distinct genotypes within Candida parapsilosis from clinical sources [J].J ClinMicrobiol，1995，33(7)：1815-1821.

[24]Tavanti A，Davidson AD，Gow NA，et al.Candida orthopsilosis and Candida metapsilosis spp.nov.to replace Candida parapsilosis groupsⅡand Ⅲ[J].J ClinMicrobiol，2005，43(1)：284-292.

[25]De Bernardis F，Mondello F，San Millan R，et al.Biotyping and virulence properties of skin isolates of Candida parapsilosis[J].J ClinMicrobiol，1999，37：3481-3486.

[26]Kuhn DM，Mikherjee PK，Clark TA，et al.Candidaparapsilosis characterization in an outbreak setting[J].Emerg Infect Dis，2004，10：1074-1081.

[27]Weems JJ Jr.Candida parapsilosis：epidemiology，pathogenicity，clinical manifestations，and antimicrobial susceptibility[J].Clin Infect Dis，1992，14：756-766.

[28]Girmenia C，Martino P，De Bernardis F，et al.Rising incidence of Candida parapsilosisfungemia in patients with hematologic malignancies：clinical aspects，predisposing factors，and differential pathogenicity of the causative strains[J].Clin Infect Dis，1996，23：506-514.

[29]Pfaller MA，Messer SA，Moet GJ，et al.Candida bloodstream infections：comparison of species distribution and resistance to echinocandin and azole antifungal agents in Intensive Care Unit (ICU)and non-ICU settings in the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (2008-2009)[J].Int J Antimicrob Agents.2011，38(1)：65-69.

[30]Pfaller MA，DJ Diekema，DL Gibbs，et al.Results from the ARTEMIS DISK Global Antifungal Surveillance study，1997 to 2005：an 8.5-year analysis of susceptibilities of Candida species and other yeast species to fluconazole and voriconazole determined by CLSI standardized disk diffusion testing[J].J Clin Microbiol，2007，45：1735-1745.

[31]Kojic EM，Darouiche RO.Comparison of adherence of Candida albicansand Candida parapsilosisto silicone catheters in vitro and in vivo[J].ClinMicrobiol Infect，2003，9：684-690.

[32]郭鵬豪，廖康，陳冬梅，等.2009～2012年臨床無(wú)菌體液標(biāo)本中真菌的菌群分布及藥敏分析[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2013，34(24)：3414-3416.

[33]郭靚，康梅，謝軼.華西醫(yī)院近年血液及腦脊液中真菌培養(yǎng)結(jié)果回顧分析[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2013，40(8)：1510-1513.

[34]Benjamin DK，Ross Jr.K.，McKinney RE，et al.When to suspect fungal infection in neonates：a clinical comparison of Candida albicans and Candida parapsilosisfungemia with coagulase-negative staphylococcal bacteremia[J].Pediatrics，2000，106：712-718.

[35]Tosun I，Akyuz Z，Guler NC，et al.Distribution，virulence attributes and antifungal susceptibility patterns of Candida parapsilosis complex strains isolated from clinical samples[J].Med Mycol.2013，51(5)：483-492.

[36]Campbell JR，Zaccaria E，and Baker CJ.Systemic candidiasis in extremely low birth weight infants receiving topical petrolatum ointment for skin care：a case-control study[J].Pediatrics，2000，105：1041-1045.

[37]Bendel CM.Colonization and epithelial adhesion in the pathogenesis of neonatal candidiasis[J].SeminPerinatol，2003，27：357-364.

[38]Cano MV，Perz JF，Craig AS，et al.Candidemia in pediatric outpatients receiving home total parenteral nutrition[J].Med Mycol，2005，43：219-225.

[39]Huang YC，Su LH，Wu TL，et al.Genotyping analysis of colonizing candidal isolates from very-low-birthweight infants in a neonatal intensive care unit[J].J Hosp Infect，2004，58：200-203.

[40]Almirante B，Rodriguez D，Cuenca-Estrella M，et al.Epidemiology，risk factors，and prognosis of Candida parapsilosis bloodstream infections：case-control population-based surveillance study of patients in Barcelona，Spain，from 2002 to 2003[J].J ClinMicrobiol，2006，44(5)：1681-1685.

[41]Panagoda GJ，Ellepola AN，Samaranayake LP.Adhesion of Candida parapsilosisto epithelial and acrylic surfaces correlates with cell surface hydrophobicity[J].Mycoses，2001，44：29-35.

[42]Branchini ML，Pfaller MA，Rhine-Chalberg J，et al.Genotypic variation and slime production among blood and catheter isolates of Candida parapsilosis[J].J ClinMicrobiol，1994，32：452-456.

[43]Kuhn DM，George T，Chandra J，et al.Antifungal susceptibility of Candida biofilms：unique efficacy of amphotericin B lipid formulations and echinocandins[J].Antimicrob Agents Chemother，2002，46：1773-1780.

[44]Kuhn DM，Chandra J，Mukherjee PK，et al.Comparison of biofilms formed by Candida albicans and Candida parapsilosis on bioprosthetic surfaces[J].Infect Immun，2002，70：878-888.

[45]Ramage G，Martinez JP，Lopez-Ribot JL.Candida biofilms on implanted biomaterials：a clinically significant problem[J].FEMS Yeast Res，2006，6：979-986.

[46]Tumbarello M，Posteraro B，Trecarichi EM，et al.Biofilm production by Candida species and inadequate antifungal therapy as predictors of mortality for patients with candidemia[J].J ClinMicrobiol，2007，45：1843- 1850.

[47]Shin JH，Kee SJ，Shin MG，et al.Biofilm production by isolates of Candida species recovered from nonneutropenic patients：comparison of bloodstream isolates with isolates from other sources[J].J ClinMicrobiol，2002，40：1244-1248.

[48]Gacser A，Trofa D，Schafer W，et al.Targeted gene deletion in Candida parapsilosisdemonstrates the role of secreted lipase in virulence[J].J ClinInvestig，2007，117：3049-3058.

[49]d’Enfert C.Biofilms and their role in the resistance of pathogenic Candida to antifungal agents.Curr Drug Targets，2006，7：465-470.

[50]Katragkou A，Chatzimoschou A，Simitsopoulou M，et al.Differential activities of newer antifungal agents against Candida albicans and Candida parapsilosis biofilms[J].Antimicrob Agents Chemother，2007，52：357- 360.

[51]Pichova I，Pavlickova L，Dostal J，et al.Secreted aspartic proteases of Candida albicans，Candida tropicalis，Candida parapsilosis and Candida lusitaniae.Inhibition with peptidomimetic inhibitors[J].Eur J Biochem，2001，268：2669-2677.

[52]Ruchel R，de Bernardis F，Ray TL，et al.Candida acid proteinases[J].J Med Vet Mycol，1992，30(Suppl.1)：123- 132.

[53]Odds FC.Candida infections：an overview[J].Crit Rev Microbiol，1987，15：1-5.

[54]Merkerova M，Dostal J，Hradilek M，et al.Cloning and characterization of Sapp2p，the second aspartic proteinase isoenzyme from Candida parapsilosis[J].FEMS Yeast Res，2006，6：1018-1026.

[55]Dostal J，Dlouha H，Malon P，et al.The precursor of secreted aspartic proteinase Sapp1p from Candida parapsilosis can be activated both autocatalytically and by a membrane-bound processing proteinase[J].BiolChem，2005，386：791-799.

[56]Cassone A，De Bernardis F，Pontieri E，et al.Biotype diversity of Candida parapsilosis and its relationship to the clinical source and experimental pathogenicity[J].J Infect Dis，1995，171：967-975.

[57]De Bernardis F，Arancia S，Morelli L，et al.Evidence that members of the secretory aspartyl proteinase gene family，in particular SAP2，are virulence factors for Candida vaginitis[J].J Infect Dis，1999，179：201-208.

[58]da Silva EH，Ruiz L da S，Matsumoto FE，et al.Candiduria in a public hospital of Sao Paulo (1999-2004)：characteristics of the yeast isolates[J].RevInst Med Trop Sao Paulo，2007，49：349-353.

[59]Gacser A，Schafer W，Nosanchuk JS，et al.Virulence of Candida parapsilosis，Candida orthopsilosis，and Candida metapsilosis in reconstituted human tissue models[J].Fungal Genet Biol，2007，44：1336-1341.

[60]Schaller M，Krnjaic N，Niewerth M，et al.Effect of antimycotic agents on the activity of aspartyl proteinases secreted by Candida albicans[J].J Med Microbiol，2003，52：247-249.

[61]Ghannoum MA.Potential role of phospholipases in virulence and fungal pathogenesis[J].ClinMicrobiol Rev，2000，13：122-143.

[62]Kantarcioglu AS，Yucel A.Phospholipase and protease activities in clinical Candida isolates with reference to the sources of strains[J].Mycoses，2002，45：160-165.

[63]Barrett-Bee K，Hayes Y，Wilson RG，et al.A comparison of phospholipase activity，cellular adherence and pathogenicity of yeasts[J].J Gen Microbiol，1985，131：1217-1221.

[64]Fernanado PH，Panagoda GJ，Samaranayake LP.The relationship between the acid and alkaline phosphatase activity and the adherence of clinical isolates of Candida parapsilosis to human buccal epithelial cells[J].APMIS，1999，7：1034-1042.

[65]Schaller M，Borelli C，Korting HC，et al.Hydrolytic enzymes as virulence factors of Candida albicans.Mycoses，2005，48：365-377.

[66]Dagdeviren M，Cerikcioglu N，Karavus M.Acid proteinase，phospholipase and adherence properties of Candida parapsilosis strains isolated from clinical specimens of hospitalised patients[J].Mycoses，2005，48：321-326.

[67]Brockerhoff H.Model of interaction of polar lipids，cholesterol，and proteins in biological membranes[J].Lipids，1974，9：645-650.

[68]Paraje MG，Correa SG，Renna MS，et al.Candida albicans -secreted lipase induces injury and steatosis in immune and parenchymal cells[J].Can J Microbiol，2008，54(8)：647-659.

[69]Luo G，Samaranayake LP，Yau JYY.Candida species exhibit differential in vitro hemolytic activities[J].J ClinMicrobiol，2001，39：2971-2974.

[70]Qiu HL.Clinical Research on the Traditional Self-Made Chinese Medicine Gargles in Treatment of Fungal Infection Patients[J].Journal of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine，2010，12(4)：167-169.

[71]Khan MS，Ahmad I，Cameotra SS，Botha F.Sub-MICs of Carum copticum and Thymusvulgaris influence virulence factors and biofilm formation in Candida spp[J].BMC ComplementAltern Med，2014，15(14)：337.

[72]Bonassoli LA，Bertoli M，Svidzinski TI.High frequency of Candida parapsilosis on the hands of healthy hosts[J].J Hosp Infect，2005，59(2)：159-162.

Research progress in epidemiology and pathogenic mechanism of Candida parapsilosis

LIU Yan-bin，LV Xiao-ju

(Center of Infectious Diseases，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，China)

LVXiao-ju

Candida parapsilosis is a kind of important human pathogenic fungi.In recent years，the incidence increased year by year.Its pathogenicity is related to various factors including adhesion，biofilm，hydrolytic enzymes and so on.Among all these factors，hydrolytic enzymes are the most important virulent factor which plays a vital role in intruding into the host.It also has an important value for diagnosis and treatment of the fungus.Here，we reviewed the updated studies in epidemiology and pathogenicity of Candia parapsilosis.

Candida parapsilosis； Epidemiology； Pathogenicity； Research progress

呂曉菊，女，博士，主任醫(yī)師，教授，博(碩)士研究生導(dǎo)師。衛(wèi)計(jì)委合理用藥專委會(huì)抗菌藥物學(xué)組委員，中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)感染病分會(huì)常務(wù)理事，中國(guó)藥學(xué)會(huì)抗生素專委會(huì)委員，四川省學(xué)術(shù)與技術(shù)帶頭人，四川省醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì)副主任委員。研究方向：感染性疾病基礎(chǔ)與臨床。

R519

A

1672-6170(2016)02-0033-06

2016-01-17)