嚴(yán)麗波，唐 紅

(四川大學(xué) a.華西醫(yī)院感染性疾病中心，b.生物治療國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室感染性疾病研究室，四川 成都 610041)

慢性乙型肝炎診治進(jìn)展和展望

嚴(yán)麗波a，b，唐 紅a，b

(四川大學(xué) a.華西醫(yī)院感染性疾病中心，b.生物治療國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室感染性疾病研究室，四川 成都 610041)

慢性乙型肝炎是當(dāng)今世界上最嚴(yán)重的疾病之一，大多數(shù)患者病情呈慢性進(jìn)行性發(fā)展，隨著病情的進(jìn)展，逐漸演化成肝硬化或肝功能衰竭，并與原發(fā)性肝癌密切相關(guān)，是一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。但近年慢性乙型肝炎在流行病學(xué)、診斷及治療方面的進(jìn)展頗豐，本文結(jié)合近期進(jìn)展在慢性乙型肝炎診治方面做一綜述。

慢性乙型肝炎；乙型肝炎病毒；診斷；治療

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是指乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染半年以上，引起的慢性肝臟炎癥性疾病。CHB是當(dāng)今世界上最嚴(yán)重的疾病之一，是一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，給全世界均帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。大多數(shù)患者病情呈慢性進(jìn)行性發(fā)展，隨著病情的進(jìn)展，逐漸演化成肝硬化或肝功能衰竭，并與原發(fā)性肝癌密切相關(guān)?？上驳氖墙陙鞢HB領(lǐng)域成果豐碩，包括新的流行病學(xué)數(shù)據(jù)、新的診斷及預(yù)測指標(biāo)、各種新的治療策略及新靶點(diǎn)，追求慢乙肝臨床治愈已不再是一個(gè)遙不可及的夢想。 2015年世界衛(wèi)生組織[1]、美國肝病研究學(xué)會(huì)[2]、亞太肝病研究學(xué)會(huì)[3]、中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)[4]亦先后更新了乙肝診治指南。因此有必要對(duì)CHB的診斷及治療方面的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 隨著國家規(guī)范免疫納入乙肝疫苗，我國已從高流行國家降為中度流行國家

HBV感染呈世界性的流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強(qiáng)度差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約20億人曾感染HBV，其中2.4億人為慢性HBV感染者，每年約有65萬人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌。我國曾是HBV感染高流行國家，1992年的調(diào)查顯示，人群HBV表面抗原(HBsAg)攜帶率為9.75%，全國HBsAg攜帶者約1.2億，CHB患者約3000萬，每年近30萬人死于與乙肝相關(guān)的原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)、肝硬化等。隨著乙肝疫苗納入國家免疫規(guī)劃，免費(fèi)為新生兒提供乙肝疫苗接種，我國HBsAg攜帶率逐漸下降。2006年全國流行病學(xué)調(diào)查顯示我國1～59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%，據(jù)此推算，我國慢性HBV感染者約9300萬，其中CHB患者約2000萬[5]，按照世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)，我國已從乙肝高流行國家(病毒攜帶率8%以上)降為中度流行國家。2014年中國疾病預(yù)防控制中心公布新的流行數(shù)據(jù)，全國1～29歲人群HBsAg檢出率明顯下降，1～4歲、5～14歲和15～29歲人群HBsAg檢出率分別為0.32%、0.94% 和4.38%，我國將逐漸出現(xiàn)乙肝患者老年化的現(xiàn)象[4]。

2 在診斷方面強(qiáng)調(diào)HBV血清標(biāo)志物的意義及無創(chuàng)診斷肝纖維化技術(shù)的價(jià)值

HBV血清學(xué)標(biāo)志物既往主要用于判斷HBV感染狀態(tài)，主要包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBV血清學(xué)標(biāo)志物在CHB診斷方面的進(jìn)展主要體現(xiàn)在觀察血清標(biāo)志物與乙肝自然史之間的關(guān)系、血清標(biāo)志物能否作為HBV肝內(nèi)感染的替代指標(biāo)以及血清標(biāo)志物預(yù)測核苷類似物或聚乙二醇干擾素抗病毒療效等多個(gè)方面。

2.1 HBV血清學(xué)標(biāo)志物用于判斷疾病進(jìn)程及預(yù)測抗病毒療效 目前研究較多的血清學(xué)標(biāo)志物主要包括血清HBsAg定量檢測、基線抗-HBc定量。隨著HBsAg的定量檢測技術(shù)日益成熟，近年來對(duì)血清HBsAg水平的臨床價(jià)值亦逐漸引起大家重視，主要體現(xiàn)在反應(yīng)HBV感染自然史、與肝內(nèi)cccDNA的相關(guān)性、預(yù)測抗病毒療效三個(gè)方面。有研究顯示，慢性HBV感染自然史的不同階段HBsAg水平不同，HBsAg定量可作為免疫控制的界定指標(biāo)，HBsAg定量水平在CHB免疫控制期最低，并且通過其含量的高低能夠判斷活動(dòng)性或非活動(dòng)性肝炎[6]；SEARCH-B研究顯示HBeAg陽性患者發(fā)生自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后HBsAg定量水平能夠預(yù)測患者后期的HBsAg清除，但尚需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)去證實(shí)[7]。另有研究顯示CHB患者HBsAg <1000 IU/ml和HBV DNA <2000 IU/ml預(yù)示發(fā)生HCC發(fā)生危險(xiǎn)性很低，而且患者發(fā)生HBsAg陰轉(zhuǎn)后HCC發(fā)生率明顯降低[8]。HBV血清HBsAg定量與肝內(nèi)cccDNA的含量和變化幅度有很好的相關(guān)性，能反映肝內(nèi)cccDNA和肝內(nèi)HBVDNA的水平，血清HBsAg定量可作為受感染細(xì)胞的替代指標(biāo)[9]。CHB患者接受核苷類似物或聚乙二醇干擾素抗病毒治療過程中HBsAg定量水平或下降情況是獲得持久應(yīng)答的強(qiáng)預(yù)測因素；接受PegIFN-α治療，如果24周HBsAg<1500 IU/ml，繼續(xù)單藥治療至48周可獲得較高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，若經(jīng)過24周治療HBsAg定量仍>20000 IU/ml，建議停止PegIFN-α治療[10]；核苷(酸)類似物治療末HBsAg定量水平可預(yù)測停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于CHB患者，無論是暫未接受治療或者是治療過程中都應(yīng)監(jiān)測HBsAg定量用于判斷疾病進(jìn)程或判斷抗病毒療效。

抗-HBc定量檢測是利用由夏寧邵教授團(tuán)隊(duì)研發(fā)的新型雙抗原夾心酶聯(lián)免疫法完成，其研究結(jié)果顯示HBeAg陽性CHB患者在接受Peg-IFN或NAs抗病毒治療過程中，抗-HBc定量持續(xù)下降，發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換受試者的基線抗-HBc定量水平顯著高于未發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的受試者，得出結(jié)論基線抗-HBc定量可獨(dú)立預(yù)測聚乙二醇化干擾素(Peg-IFN)和NAs治療過程中的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換[11]；而且有研究顯示抗-HBc定量水平在肝炎活躍時(shí)包括免疫清除期及HBeAg陰性CHB中明顯高于HBV既往感染患者、隱匿感染患者以及免疫耐受期及低復(fù)制期患者[12，13]。但關(guān)于HBV抗-HBc定量的研究數(shù)目有限，因此抗-HBc定量在CHB的臨床價(jià)值有待更多數(shù)的研究去證實(shí)。

2.2 應(yīng)用無創(chuàng)手段檢測肝纖維化和肝硬化 準(zhǔn)確量化評(píng)估肝纖維化程度對(duì)明確疾病診斷、治療決策、監(jiān)測療效及判斷預(yù)后均有重要參考價(jià)值，肝活組織檢查是肝纖維化定量診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但因其創(chuàng)傷性、費(fèi)用、以及樣本代表性等問題，肝穿刺活檢在中國的普及度仍然有限。而無創(chuàng)肝纖維化診斷方法則彌補(bǔ)了肝活組織檢查的有創(chuàng)性、取樣誤差等不足，且對(duì)疾病遠(yuǎn)期結(jié)局有較好預(yù)測價(jià)值。無創(chuàng)肝纖維化診斷方法包括血清標(biāo)志物與影像學(xué)檢查。前者包括直接反映肝細(xì)胞外基質(zhì)變化的血清標(biāo)志物和與間接反映纖維化程度相關(guān)的肝臟功能血清指標(biāo)如AST/ALT 值、血小板計(jì)數(shù)等構(gòu)建的血清預(yù)測模型； 影像學(xué)檢查則包括用于檢測肝硬化的傳統(tǒng)超聲檢查、CT、MRI以及近年應(yīng)用于肝纖維化診斷的瞬時(shí)彈性成像技術(shù)(TE)、磁共振彈性成像(MRE)等[14]。其中TE作為一種較為成熟的無創(chuàng)檢查，其優(yōu)勢為操作簡便、可重復(fù)性好，能夠比較準(zhǔn)確地識(shí)別出輕度肝纖維化和進(jìn)展性肝纖維化或早期肝硬化，WHO首部全球CHB指南以及2015年APASL指南及2015年中國CHB防治指南均推薦應(yīng)用瞬時(shí)彈性成像技術(shù)(Fibroscan)用于評(píng)估肝臟纖維化及肝硬化。而且在CHB抗病毒治療過程中的需監(jiān)測的檢查項(xiàng)目中也加入了TE所監(jiān)測的肝臟硬度值，用于評(píng)估抗病毒治療過程中肝臟纖維化程度的變化情況。對(duì)TE檢測值所反映的肝纖維化程度進(jìn)行分析時(shí)需充分考慮ALT及TBil的影響；異常ALT和(或)TBil會(huì)使肝纖維化患者的LSM值升高。在瞬時(shí)彈性成像技術(shù)未普及的地區(qū)，亦可利用血清指標(biāo)構(gòu)建的肝纖維化評(píng)估模型肝臟的纖維化程度，例如AST和血小板(PLT)比率指數(shù)(aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index，APRI)，基于ALT、AST、PLT和患者年齡的FIB-4 指數(shù)對(duì)于診斷CHB患者肝臟纖維化程度均有較高的靈敏度、特異度[15]。

3 制定更高的治療目標(biāo)、探索新的治療策略以及研發(fā)新的治療靶點(diǎn)讓乙肝治愈有了曙光

3.1 更準(zhǔn)確的治療適應(yīng)癥及更高的治療目標(biāo) 2015年中國CHB防治指南提出的抗病毒的適應(yīng)證提出同時(shí)滿足以下條件：①HBV DNA水平：HBeAg陽性患者，HBV DNA ≥20000 IU/ml(相當(dāng)于105拷貝/ml)；HBeAg陰性患者，HBV DNA ≥ 2000 IU/ml(相當(dāng)于104拷貝/ml)；②ALT水平：一般要求ALT持續(xù)升高≥ 2×ULN；如用干擾素治療，一般情況下ALT應(yīng)≤ 10× ULN，血清總膽紅素應(yīng)< 2×ULN或者存在明顯的肝臟炎癥G2或纖維化，特別是肝纖維化2級(jí)以上。新指南尤其強(qiáng)調(diào)對(duì)HBeAg陽性患者，發(fā)現(xiàn)ALT水平升高后，建議觀察3～6個(gè)月，而且在抗病毒治療前需排除藥物、酒精和免疫等其他因素所致的ALT升高，確認(rèn)患者為乙肝導(dǎo)致的肝炎活躍再開始抗病毒治療；而且對(duì)于持續(xù)HBV DNA陽性，達(dá)不到推薦治療標(biāo)準(zhǔn)的，觀察年齡縮小到大于30歲，建議行肝組織活檢或無創(chuàng)性檢查，明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療；對(duì)于持續(xù)持續(xù)HBV陽性的肝硬化患者，應(yīng)積極抗病毒治療。

新指南首次提出臨床治愈的概念，即停止治療后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答、HBsAg消失，并伴丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和肝臟組織學(xué)復(fù)常?！芭R床治愈”概念的提出意味著對(duì)于CHB的治療目標(biāo)的進(jìn)一步提高。同時(shí)現(xiàn)行各個(gè)CHB防治指南均設(shè)立了三級(jí)治療終點(diǎn)：①理想的終點(diǎn)：HBeAg 陽性與HBeAg陰性患者，停藥后獲得持久的HBsAg 消失，可伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；②滿意的終點(diǎn)：HBeAg陽性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，ALT復(fù)常，并伴有HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg陰性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答和ALT復(fù)常；③基本的終點(diǎn)：如無法獲得停藥后持續(xù)應(yīng)答，抗病毒治療期間長期維持病毒學(xué)應(yīng)答(HBV DNA檢測不到)。這三個(gè)終點(diǎn)分別通過對(duì)HBsAg、HBeAg和ALT、HBV DNA的評(píng)估，實(shí)現(xiàn)了療效評(píng)價(jià)，而且在治療過程中，對(duì)于部分適合的患者應(yīng)盡可能追求CHB的臨床治愈?；镜慕K點(diǎn)、滿意的終點(diǎn)、理想的終點(diǎn)、臨床治愈組成了實(shí)現(xiàn)治療總體目標(biāo)的四級(jí)評(píng)價(jià)指標(biāo)，這四個(gè)指標(biāo)是層級(jí)遞進(jìn)的關(guān)系，越靠近臨床治愈，實(shí)現(xiàn)總體目標(biāo)的可能性就越大[4]。

3.2 基于目前的治療藥物探索新的治療策略，提高HBsAg清除率 目前CHB的抗病毒手段主要核苷(酸)類似物和干擾素。新指南明確提出對(duì)初治患者優(yōu)先推薦選用恩替卡韋 (ETV)、替諾福韋酯 (TDF)或聚乙二醇干擾素 (PegIFN)，一線治療藥物的提出能夠進(jìn)一步促進(jìn)CHB的規(guī)范治療。 隨著治療目標(biāo)的提高，CHB NAs抗病毒治療停藥標(biāo)準(zhǔn)均有相應(yīng)的更新，對(duì)于HBeAg陽性CHB患者NAs的總療程建議至少4年，在達(dá)到HBV DNA低于檢測下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年(每隔6個(gè)月復(fù)查1次)仍保持不變者，可考慮停藥，但延長療程可減少復(fù)發(fā)；對(duì)于HBeAg陰性CHB患者NAs治療建議達(dá)到HBsAg消失且HBV DNA檢測不到，再鞏固治療1年半(經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月)仍保持不變時(shí)，可考慮停藥[4]。對(duì)于PegIFN，推薦療程為1年，HBeAg陽性患者若經(jīng)過24周治療HBsAg定量仍> 20 000 IU/ml，建議停止治療，HBeAg陰性患者若經(jīng)過12周治療若未發(fā)生HBsAg定量的下降，且HBV DNA較基線下降<2 log10，建議停用。目前NAs或PEG-IFN單獨(dú)抗病毒治療方案可使大多數(shù)CHB患者獲得持續(xù)病毒控制，但長期療效并不令人十分滿意，主要表現(xiàn)在HBsAg清除率較低、難以清除cccDNA。因此，最近有學(xué)者基于目前的治療藥物，探索新的治療策略，最近報(bào)道有3種不同治療策略可使約10%患者達(dá)到理想終點(diǎn)(HBsAg轉(zhuǎn)陰)，可闡述為乙肝治療的“三板斧”。①八年抗戰(zhàn)：替諾福韋酯單藥治療8年HBsAg清除率約13%，但主要是HBV基因A型患者中。 新指南將強(qiáng)效低耐藥的替諾福韋酯及恩替卡韋作為一線用藥推薦，能夠讓更多的患者達(dá)到理想終點(diǎn)及臨床治愈。② 聯(lián)合強(qiáng)攻：是指NAs與PEG-IFN聯(lián)合治療[16，17]，一項(xiàng)全球多中心隨機(jī)對(duì)照研究顯示HBeAg陽性CHB患者在ETV治療24周后加用Peg-IFN (-2a治療24周較ETV單藥治療組有獲得更高停藥后持久應(yīng)答的趨勢，HBsAg定量下降更多，但此項(xiàng)研究未設(shè)置缺少PEG-IFN單藥治療對(duì)照組，只有ETV單藥治療組作為對(duì)照[18]。一項(xiàng)全球多中心隨機(jī)對(duì)照研究顯示，740例HBeAg陽性或HBeAg陰性CHB患者隨機(jī)接受Peg-IFN (-2a聯(lián)合替諾福韋(TDF)治療48周、Peg-IFN (-2a聯(lián)合TDF 治療16周后繼續(xù)TDF治療至48周、Peg-IFN (-2a單藥治療48周或TDF單藥持續(xù)治療，在試驗(yàn)72周時(shí)HBsAg清除率分別為7.5%，3.0%，2.4%，0%[19]。③前赴后繼：是指NAs序貫PEG-IFN治療，我國研究者完成的NAs序貫PEG-IFN的研究在國際上較大的影響力。 OSST研究顯示恩替卡韋單藥治療9-36月達(dá)到HBV DNA <1000 copies/ml 以及 HBeAg <100 PEIU/ml后序貫Peg-IFN (-2a治療48周的患者相較繼續(xù)使用ETV單藥治療患者有更高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(14.9% vs 6.1%)和HBsAg清除率(8.5% vs 0%)[20]。New Switch 研究顯示核苷(酸)類似物治療1～3年達(dá)到HBV DNA < 200 IU/ml以及HBeAg清除的患者序貫Peg-IFN (-2a治療48周可實(shí)現(xiàn)較高的HBsAg轉(zhuǎn)陰率和血清轉(zhuǎn)換率(16.2%，12.5%)，使用Peg-IFN (-2a前HBsAg低水平者有更高的HBsAg清除率[21]。但這兩項(xiàng)研究均有一個(gè)共同的缺陷就是患者存在高度選擇性，以及對(duì)照組設(shè)立的缺失問題。

3.3 在研抗HBV藥物作用靶點(diǎn)及進(jìn)展 近年來，由于丙型肝炎的治療獲得重大進(jìn)展，重新激起了科研人員及藥物研發(fā)人員對(duì)于開發(fā)新乙型肝炎治療藥物的興趣。目前CHB的新型藥物的研究方向主要包括免疫調(diào)節(jié)劑、治療性疫苗、HBsAg釋放抑制劑、HBV入胞抑制劑、cccDNA靶向藥物、核衣殼裝配抑制劑、多聚酶抑制劑、RNA干擾藥物(siRNA)等。免疫調(diào)節(jié)劑包括Toll樣受體激動(dòng)劑，如GS-9620，以及抗PD-1 mAb，如BMS-936559，此外還有CYT107、GI13000和疫苗療法[22]；治療性疫苗包括GS-4774等，但其治療前景并不樂觀[23]；HBsAg釋放抑制劑包括REP，有研究顯示，REP2139+Peg-IFN可大幅降低乙肝患者的HBsAg和HBVRNA，試驗(yàn)結(jié)束后6個(gè)月，80%患者的HBsAg維持陰性，且一定比例患者出現(xiàn)乙肝表面抗體(HBsAb)[24]；HBV入胞抑制劑包括脂肽，如Myrcludex-B，其靶向阻斷HBV入胞受體鈉離子-?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)蛋白，目前已Myrcludex-B已進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)[25]；cccDNA靶向藥物包括HAPs和染色體修飾酶，目前部分藥物已進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)[26]；HBV核衣殼組裝抑制劑，該類藥物主要是通過影響核殼蛋白包裝信號(hào)從而抑制核殼蛋白，而現(xiàn)有的NAs沒有此治療效果；多聚酶抑制劑包括新型核苷類似物，如TAF，amdoxovir和MIV-210，其中有研究顯示25 mg TAF與300 mgTDF療效相當(dāng)，且患者耐受性好，目前該藥在中國已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究[27]；干擾RNA，主要代表藥物為ARC-520。一項(xiàng)Ⅱ期多中心隨機(jī)對(duì)照研究表明，對(duì)于接受恩替卡韋(ETV)治療后病毒載量控制的HBsAg陽性(>1000 IU/ml)、HBV e抗原(HBeAg)陰性患者，ARC-520 1 mg/kg治療可使HBsAg下降39%，第85天平均下降31%，增加劑量或可增加療效[28]。

4 展望

未來實(shí)現(xiàn)HBV治愈的治療方案可能是多種抗病毒藥物組成的聯(lián)合方案，可能會(huì)包括強(qiáng)效NAs(用以抑制病毒播散和cccDNA再擴(kuò)增)，cccDNA抑制劑(可以選擇性減少或沉默cccDNA)，免疫激活劑(用以激活特異性抗病毒免疫應(yīng)答或減輕免疫體系的抑制)，HBV抗原抑制劑(用以阻斷/抑制HBV生命周期，如進(jìn)入、細(xì)胞播散、核衣殼裝配及抗原的表達(dá))。探索CHB臨床治愈的方法仍然任重而道遠(yuǎn)，但是我們相信終有一天能夠?qū)崿F(xiàn)HBV的臨床治愈。

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Progression and prospect in the diagnosis and treatment of chronic hepatitis B

YAN Li-boa，b，TANG Honga，b

(a.Center of Infectious Diseases，West China Hospital，b.Division of Infectious Diseases，State Key Laboratory of Biotherapy，Sichuan University，Chengdu 610041，China)

Hepatitis B virus (HBV)infection is one of serious global health concerns.Long-term infection of HBV causes complications including cirrhosis，liver failure and hepatocellular carcinoma (HCC).However，the progression in epidemiology，diagnosis and treatment of chronic hepatitis B is fast during recent years.This article is reviewing the progression and prospect in the diagnosis and treatment of chronic hepatitis B.

Chronic hepatitis B； Hepatitis B virus； Diagnosis； Treatment

唐 紅，女，博士，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師。中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)常務(wù)委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)常務(wù)委員，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)感染科醫(yī)師分會(huì)常務(wù)委員，四川省醫(yī)學(xué)會(huì)感染病專委會(huì)主任委員，四川省醫(yī)學(xué)會(huì)肝病專委會(huì)候任主任委員，日本金沢大學(xué)客座教授，四川省學(xué)術(shù)帶頭人，享受政府特殊津貼。主要研究方向：各型病毒性肝炎及肝硬化的診斷和治療以及病原微生物的檢測。

R512.6+2

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1672-6170(2016)02-0005-05

2016-01-14)