高飛，陳志涵，林禾

(福建省立醫(yī)院，福州350001)

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四種結(jié)締組織病并發(fā)肺動(dòng)脈高壓50例臨床分析

高飛，陳志涵，林禾

(福建省立醫(yī)院，福州350001)

目的探討四種常見(jiàn)結(jié)締組織病(CTD)并發(fā)肺動(dòng)脈高壓(PAH)患者的臨床特點(diǎn)。方法 回顧分析50例CTD并發(fā)PAH患者的臨床資料，總結(jié)其臨床表現(xiàn)、心臟超聲心動(dòng)圖及免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)、主要治療及預(yù)后情況。結(jié)果 50例并發(fā)PAH的CTD患者中，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)31例(占7.95 %)，系統(tǒng)性硬化癥(SSc)5例(占7.14 %)，混合結(jié)締組織病(MCTD)7例(占10.29 %)，干燥綜合征(SS)7例(占3.59%)，對(duì)比這四種CTD-PAH患者，SLE和MCTD并發(fā)PAH發(fā)生率較高，SLE-PAH臨床表現(xiàn)輕，多為輕-中度PAH，基礎(chǔ)病的積極治療多能達(dá)到較好的臨床效果；SSc和MCTD確診PAH時(shí)，心功能更差，多為中-重度PAH患者，且治療較SLE困難，大多數(shù)需要PAH的靶向藥物。結(jié)論 多種CTD均可并發(fā)PAH；SSc及MCTD患者確診PAH時(shí)多為晚期，預(yù)后比SLE-PAH差；CTD-PAH患者除重視激素及免疫抑制劑的治療，對(duì)癥狀重，特別心臟超聲提示明顯右心功能異常、右心室擴(kuò)大患者，盡快應(yīng)用PAH靶向藥物。

結(jié)締組織病；肺動(dòng)脈高壓；臨床分析

結(jié)締組織病(CTD)是肺動(dòng)脈高壓(PAH)的常見(jiàn)原因，PAH是CTD死亡的最重要原因?，F(xiàn)對(duì)我院2013～2015年四種常見(jiàn)結(jié)締組織病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、系統(tǒng)性硬化癥(SSc)、混合結(jié)締組織病(MCTD)、干燥綜合征(SS)的臨床資料進(jìn)行分析，總結(jié)四種CTD-PAH患者的臨床特點(diǎn)、治療方法及轉(zhuǎn)歸情況，提高對(duì)其的臨床認(rèn)識(shí)。

1　資料與方法

1.1臨床資料彌漫性CTD患者并發(fā)PAH 50例，符合經(jīng)胸心臟超聲心電圖(TTE)的PAH診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。排除其他急慢性心肺疾病如風(fēng)濕性疾病、心肌梗死、慢性阻塞性肺痰病、肺栓塞等。男2例、女48例，年齡(39±15)歲。包括SLE 31例(7.95 %)，SSc 5例(7.14 %)，MCTD 7例(10.29 %)，SS 7例(3.59%)，CTD平均病程8.4年，CTD合并PAH的病程平均5.8個(gè)月。上述疾病的診斷均符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)臨床研討會(huì)相關(guān)疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。按肺動(dòng)脈收縮壓程度分為輕度(35～50 mmHg)組20例，中度(51～80 mmHg)組19例，重度(>80 mmHg)組11例。50例患者均行TTE評(píng)估PAH，僅有6例患者在心內(nèi)科協(xié)助下行心導(dǎo)管檢查。SLE-PAH患者中，男2例、女29例，年齡(32±12)歲。臨床表現(xiàn)中出現(xiàn)明顯的胸悶、心悸7例，其中2例同時(shí)出現(xiàn)明顯的右心功能不全，余24例臨床表現(xiàn)不突出，均入院常規(guī)篩查心電圖、胸部X線及TTE時(shí)才發(fā)現(xiàn)；臨床癥狀明顯的7例患者中，WHO心功能分級(jí)均為Ⅲ級(jí)，重度PAH 6例，其中2例死亡，1例為合并妊娠分娩時(shí)死于剖腹產(chǎn)術(shù)中，另外1例死于嚴(yán)重肺部感染及心衰；抗核抗體(ANA)陽(yáng)性27例，抗核糖核蛋白抗體(抗RNP)+ 20例，SSA + 18例，抗心磷脂抗體(ACA)+ 10例，臨床中出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象8例;合并肺間質(zhì)病變10例， 系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)度評(píng)分(SLEDAI評(píng)分)>10分20例。SSc-PAH患者5例，均為女性，年齡(55±14)歲，出現(xiàn)指端雷諾現(xiàn)象5例，其中同時(shí)并發(fā)指端潰瘍4例，合并肺間質(zhì)病變4例，WHO心功能分級(jí)Ⅰ級(jí)1例，Ⅳ級(jí)4例；PAH輕度1例，中重度4例(均有明顯的肺間質(zhì)病變)；ANA+ 5例，Scl-70 + 4例，ACA + 2例。MCTD-PAH患者7例，均為女性，平均年齡37歲，出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象6例，合并肺間質(zhì)病變2例，WHO心功能分級(jí)(Ⅰ～Ⅱ級(jí)1例，﹥Ⅱ～Ⅲ級(jí)2例，﹥Ⅲ～Ⅳ級(jí)4例)；PAH中度4例，重度3例；ANA及抗RNP+均7例，ACA+2例。SS-PAH患者7例，平均年齡66歲，肺間質(zhì)病變5例，WHO心功能分級(jí)：Ⅰ級(jí)2例、Ⅱ～Ⅲ級(jí)3例、Ⅲ級(jí)以上2例(2例患者肺間質(zhì)病變明顯)；PAH輕～中度6例，重度1例；ANA+ 7例，SSA+ 7例，ACA+ 2例

1.2治療方法及疾病轉(zhuǎn)歸31例SLE-PAH患者中，24例患者(入院常規(guī)心臟超聲發(fā)現(xiàn))給予單純基礎(chǔ)病治療，包括激素及免疫抑制劑(環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、來(lái)氟米特)，華法林抗凝，療效好，心功能改善；另7例患者基礎(chǔ)病治療同時(shí)聯(lián)合西地那非，其中2例同時(shí)聯(lián)合波生坦治療，存活4例，死亡2例(合并妊娠死亡1例)。

SSc-PAH患者5例，治療中除1例輕度患者予基礎(chǔ)的激素+免疫抑制劑+抗凝治療外，余4例同時(shí)均予波生坦或萬(wàn)他維治療；隨診中除輕度PAH患者預(yù)后好外，其他4例中猝死1例，右心功能改善不明顯3例，6 min步行距離評(píng)估平均220 m，無(wú)法勝任正常的生活。

MCTD-PAH患者7例，除2例輕度PAH患者予基礎(chǔ)的激素+免疫抑制劑+抗凝治療外，余5例均予波生坦或萬(wàn)他維治療，其中同時(shí)聯(lián)合西地那非3例；死亡2例(均屬重度組)，猝死1例，因合并妊娠病情加重分娩后死亡1例，余5例癥狀及生化指標(biāo)、6 min步行試驗(yàn)均好轉(zhuǎn)。

SS-PAH患者7例均予基礎(chǔ)病治療，病情均明顯改善，重度PAH(心臟超聲估測(cè)壓力 85 mmHg)患者1例，入院初WHO心功能分級(jí)為Ⅲ級(jí)，6 min步行距離290 m，激素、免疫抑制劑及抗凝、利尿治療后心功能改善，3個(gè)月后再次評(píng)估，6 min步行距離達(dá)350 m，PAH下降至30 mmHg。

2　討論

CTD相關(guān)PAH是風(fēng)濕科醫(yī)生必須面臨的新挑戰(zhàn)。任何CTD均可能并發(fā)PAH，東西方CTD-PAH患者的構(gòu)成不同，西方最常見(jiàn)的是SSc-PAH[2,3]，而我國(guó)CTD-PAH患者中以SLE為主，占49%，其他依次為SS、大動(dòng)脈炎、MCTD、SSc等，其中SSc患者僅占6%[4]。本組分析四種常見(jiàn)CTD-PAH病例中，SLE和MCTD并發(fā)PAH的比例高，尤其是SLE患者病例數(shù)最多，與國(guó)內(nèi)情況相似。

CTD-PAH早期臨床癥狀為活動(dòng)耐量的下降、胸悶、心悸、呼吸困難，最終發(fā)生右心衰竭，這些癥狀不特異，易與CTD本身的臨床癥狀相混淆，早期診斷困難。本組50例CTD-PAH，33例(66.0%)為入院常規(guī)TTE篩查時(shí)發(fā)現(xiàn)PAH，說(shuō)明CTD-PAH發(fā)病隱匿，為了早期診斷，臨床工作中除重視患者有無(wú)這些非特異的臨床癥狀外，還要關(guān)注CTD易發(fā)PAH的相關(guān)臨床表現(xiàn)。有研究[5]結(jié)果提示SLE病情活動(dòng)(尤其存在心包炎、胸膜炎)、抗RNP抗體陽(yáng)性、雷諾現(xiàn)象、ACA抗體陽(yáng)性的患者為SLE-PAH的高?；颊?。本組31例SLE-PAH患者，有20例發(fā)現(xiàn)PAH時(shí)SLEDAI評(píng)分提示疾病活動(dòng)，8例有雷諾現(xiàn)象，抗RNP抗體(66.7%)及ACA(50.0%)陽(yáng)性率高。同樣SSc患者存在毛細(xì)血管擴(kuò)張、胃食道反流、雷諾現(xiàn)象、抗著絲點(diǎn)抗體陽(yáng)性、肺間質(zhì)病變?yōu)镾Sc相關(guān)PAH的高?；颊遊6]。本組5例SSc-PAH患者肺間質(zhì)病變、雷諾現(xiàn)象發(fā)生率均>80%。本組SS-PAH患者肺間質(zhì)病變突出，可能和其主要發(fā)病機(jī)制與間質(zhì)性肺病導(dǎo)致的低氧性血管收縮和血管重塑有關(guān)[7]。提示合并間質(zhì)性肺病的SS患者更要重視PAH的篩查。

文獻(xiàn)報(bào)道WHO心功能的分級(jí)決定PAH生存率，早期積極的篩查可發(fā)現(xiàn)更多心功能Ⅰ/Ⅱ級(jí)的患者，早期治療，明顯改善預(yù)后[8]。臨床篩查可利用胸片、心電圖、TTE、右心導(dǎo)管。右心導(dǎo)管檢查是確診PAH的金標(biāo)準(zhǔn)，因其有創(chuàng)性，患者不易接受，不適合普遍開(kāi)展，文獻(xiàn)[9]報(bào)道TTE估測(cè)肺動(dòng)脈壓力>40 mmHg時(shí)與右心導(dǎo)管檢測(cè)值符合率高，2015年ESC指南[10]建議疑似PAH時(shí)，TTE是首選的無(wú)創(chuàng)檢查。本組也只有6例患者行右心導(dǎo)管檢查，大部分CTD-PAH的診斷是基于臨床癥狀及心臟超聲明確診斷。中國(guó)SLE-PAH常見(jiàn)，人數(shù)多，對(duì)SLE患者均進(jìn)行PAH篩查不現(xiàn)實(shí)，故建議有PAH相關(guān)癥狀的SLE患者，應(yīng)盡快篩查；有SLE相關(guān)PAH高危因素患者，要求6～12個(gè)月進(jìn)行PAH篩查。對(duì)于SSc患者2015年ESC指南建議，無(wú)論有無(wú)PAH臨床癥狀，每年進(jìn)行1次心臟超聲篩查PAH。

不同CTD-PAH對(duì)治療反應(yīng)與預(yù)后均不同[11]。SLE-PAH早期發(fā)病機(jī)制主要為自身免疫反應(yīng)及炎癥[12]。早期針對(duì)SLE進(jìn)行免疫抑制治療，可有效阻止PAH的進(jìn)展，甚至逆轉(zhuǎn)病情[13]。本組77.4%的SLE-PAH患者為早期篩查的心功能Ⅰ/Ⅱ級(jí)患者，僅SLE的本病治療，即達(dá)到PAH臨床緩解。而SSc及MCTD患者并發(fā)PAH時(shí)，病理學(xué)特點(diǎn)表現(xiàn)為肺血管內(nèi)膜彌漫增生、管腔狹窄[14,15]。發(fā)現(xiàn)PAH時(shí)多數(shù)心功能差，預(yù)后差，單純免疫治療不可能解決問(wèn)題。本組這兩類CTD-PAH患者共12例，11例發(fā)現(xiàn)PAH時(shí)心功能>Ⅲ級(jí)，PAH屬中重度，對(duì)此類患者建議早期靶向藥物治療。本組SS-PAH大多屬輕～中度PAH，基礎(chǔ)病治療均達(dá)到良好療效。

2015年ESC指南建議根據(jù)心功能評(píng)估情況選擇靶向藥物，對(duì)于Ⅲ/Ⅳ級(jí)心功能患者，初始即可聯(lián)合治療[10]。本組15例重度PAH患者中，聯(lián)合靶向藥物治療13例，長(zhǎng)期生存10例。故對(duì)于心功能差，特別TTE提示明顯的右心功能異常、右心室擴(kuò)大的患者，建議盡快聯(lián)合靶向藥物治療，可改善預(yù)后。

CTD-PAH多為女性患者，有強(qiáng)烈的生育欲望，病情未控制情況下，特別重度PAH患者，PAH妊娠病死率可高達(dá)50%，此類患者要強(qiáng)調(diào)避免妊娠。本文2例CTD患者(1例SLE，1例MCTD)擅自妊娠均死亡，教訓(xùn)慘重。

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高飛(E-mail：13665013469@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.29.029

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1002-266X(2016)29-0081-03

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