曹紅波，張俊華，翟靜波,劉春香，鄭文科

（天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心/臨床評(píng)價(jià)研究所 天津 300193）

中藥注射劑安全性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)研究的標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)＊

曹紅波＊＊，張俊華＊＊，翟靜波,劉春香，鄭文科

（天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心/臨床評(píng)價(jià)研究所 天津 300193）

目前，安全性問(wèn)題是制約中藥注射劑發(fā)展的重要瓶頸。醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)是中藥注射劑安全性評(píng)估的重要方法，但該方法經(jīng)常因設(shè)計(jì)、過(guò)程質(zhì)量控制等系列問(wèn)題而導(dǎo)致監(jiān)測(cè)結(jié)果與實(shí)際情況有所偏離。近年來(lái)，本課題組承擔(dān)了多項(xiàng)中藥注射劑集中監(jiān)測(cè)項(xiàng)目，基于前期的研究經(jīng)驗(yàn)，本文著重論述中藥注射劑醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)過(guò)程中標(biāo)準(zhǔn)化現(xiàn)狀、重要性及具體方法，以期提高中國(guó)中藥注射劑醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)研究的質(zhì)量，為充分認(rèn)識(shí)中藥注射劑的安全性提供技術(shù)支撐。

中藥注射劑 醫(yī)院集中監(jiān)測(cè) 真實(shí)世界 安全性評(píng)價(jià)

隨著中藥注射劑臨床使用量的不斷增長(zhǎng)，其安全性問(wèn)題愈發(fā)突顯[1]。雖然，中藥注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生率普遍低于化藥注射劑，但由于中藥注射劑的安全性基礎(chǔ)研究薄弱，對(duì)中藥注射劑的安全性問(wèn)題認(rèn)識(shí)不足，質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)缺乏精細(xì)的設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)等，導(dǎo)致其可知性差[2]。因此，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局開(kāi)展了中藥注射劑的安全性再評(píng)價(jià)工作[3,4]。

醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)是指在一定時(shí)間、一定范圍內(nèi)對(duì)某一藥品的不良反應(yīng)及藥物利用的詳細(xì)記錄，以探討其不良反應(yīng)的發(fā)生規(guī)律[5]。這是藥品上市后安全性再評(píng)價(jià)的重要手段和主要內(nèi)容，也是目前評(píng)估中藥注射劑安全性的較理想的方法[6]。然而，這種方法的開(kāi)展還缺乏相應(yīng)的規(guī)范，研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)管理和過(guò)程控制等諸多方面也存在難點(diǎn)，也面臨著各種新的挑戰(zhàn)。

近年來(lái)，本課題組承擔(dān)了血塞通、血栓通、血必凈、益氣復(fù)脈等多個(gè)中藥注射劑品種的安全性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)研究，積累了一定的研究經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為中藥注射劑安全性集中監(jiān)測(cè)研究過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)化至關(guān)重要，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化的建設(shè)，可提升研究的質(zhì)量和數(shù)據(jù)的可靠性和真實(shí)性。通過(guò)實(shí)施過(guò)程標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)，形成可共同使用或可重復(fù)使用的規(guī)范性文件，避免由于實(shí)施主體的差異影響研究的過(guò)程和結(jié)果，達(dá)到質(zhì)量可控的目的。本文就以下4個(gè)方面探討安全性集中監(jiān)測(cè)研究需要加強(qiáng)標(biāo)準(zhǔn)化建設(shè)的內(nèi)容和要求。

1 全面數(shù)據(jù)采集與規(guī)范

醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)研究屬于真實(shí)世界研究范疇，是指在現(xiàn)實(shí)醫(yī)療環(huán)境下，不添加其它外在的干預(yù)因素，觀察和分析藥品的安全性，以獲取實(shí)際情況的評(píng)估結(jié)果[7]。

中藥注射劑安全性集中監(jiān)測(cè)研究看似簡(jiǎn)單，但實(shí)施過(guò)程的難度并不小于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。難點(diǎn)在于對(duì)多個(gè)中心大量數(shù)據(jù)的集中采集，特別是安全性數(shù)據(jù)的全面收集，因此需要從組織層次和管理方面加強(qiáng)規(guī)范建設(shè)，明確分工，保證各主體和流程能夠有序高效運(yùn)行。

1.1 全面采集的要素

全面采集的基本要素包括中心的地域分布、類(lèi)型特點(diǎn)、級(jí)別層次、時(shí)間周期、數(shù)據(jù)采集主體、數(shù)據(jù)載體、傳輸方式和管理系統(tǒng)等內(nèi)容。這些方面應(yīng)該滿足研究目標(biāo)的需要，能夠充分反映臨床真實(shí)世界的情況。如針對(duì)某些治療具有地域性特色目標(biāo)疾病的待評(píng)價(jià)中藥注射劑品種，研究單位的選擇應(yīng)當(dāng)能夠涵蓋并全面反映疾病發(fā)病的區(qū)域性特征；針對(duì)某些治療具有季節(jié)性特色目標(biāo)疾病的待評(píng)價(jià)中藥注射劑品種，研究周期的選擇應(yīng)當(dāng)能夠涵蓋并全面反映疾病發(fā)病的季節(jié)性特征；針對(duì)某些應(yīng)用廣泛，適應(yīng)癥較多的中藥注射劑品種，醫(yī)療單位的層次和治療疾病的領(lǐng)域應(yīng)當(dāng)具有代表性，否則，評(píng)價(jià)結(jié)果會(huì)產(chǎn)生偏倚。以上種種情況均需要建立相應(yīng)的研究規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)，保障相關(guān)研究有據(jù)可依，保證質(zhì)量可控。

1.2 全面采集的條件

為保障集中監(jiān)測(cè)研究的順利開(kāi)展，確保全面、真實(shí)地采集數(shù)據(jù)，需要做好頂層設(shè)計(jì)，完善機(jī)構(gòu)設(shè)置，搭建數(shù)據(jù)管理平臺(tái)，優(yōu)化數(shù)據(jù)傳輸流程，做好角色分配和培訓(xùn)。如數(shù)據(jù)采集主體（臨床觀察員）需經(jīng)過(guò)嚴(yán)格認(rèn)定及研究前的方案培訓(xùn)，且資格認(rèn)定與培訓(xùn)考核均需要嚴(yán)格把關(guān)，形成行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)；數(shù)據(jù)管理主體（數(shù)據(jù)管理委員會(huì)）應(yīng)當(dāng)通過(guò)相應(yīng)的管理平臺(tái)（線上或線下）對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行實(shí)時(shí)管理，形成數(shù)據(jù)的接收、清理、分析、輸出的一套標(biāo)準(zhǔn)；事件判定主體（事件評(píng)估委員會(huì)）是中藥注射劑安全性評(píng)估的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，成員資質(zhì)、評(píng)估流程、評(píng)判依據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化至關(guān)重要；數(shù)據(jù)監(jiān)查主體（數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)）是臨床研究的重要保證，從研究開(kāi)始到研究結(jié)束，監(jiān)查工作須實(shí)時(shí)跟進(jìn)，監(jiān)查的目標(biāo)、階段、頻次、制度、任務(wù)、流程等，均需要建立相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，系統(tǒng)的布局和調(diào)配，保證研究過(guò)程的有序和數(shù)據(jù)流的暢通[8]。

2 科學(xué)數(shù)據(jù)分析與規(guī)范

藥品集中監(jiān)測(cè)的主要目的是發(fā)現(xiàn)藥物的風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn)并指導(dǎo)臨床用藥。因此，一項(xiàng)集中監(jiān)測(cè)研究能否得到有價(jià)值的信息，數(shù)據(jù)分析是重要內(nèi)容，需要建立規(guī)范，保證分析的科學(xué)性、合理性和可重復(fù)性。

2.1 明確風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)型

中藥注射劑的安全性風(fēng)險(xiǎn)與4個(gè)方面相關(guān)：藥物、患者、使用方法及其他因素。安全性集中監(jiān)測(cè)研究第一步是收集所有的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，再通過(guò)數(shù)據(jù)分析，區(qū)別分析類(lèi)型，重點(diǎn)是藥品自身因素和使用問(wèn)題，并制定有針對(duì)性的風(fēng)險(xiǎn)管控方法，實(shí)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)最小化，保障用藥安全。因此，制定風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)規(guī)范是重要內(nèi)容之一。如藥物過(guò)敏人群特征、給藥方式和標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)證候及癥狀使用要求等[9]。

2.2 明確不良反應(yīng)的特點(diǎn)

一般來(lái)說(shuō)，不良反應(yīng)按照發(fā)生率分為“十分常見(jiàn)”、“常見(jiàn)”、“少見(jiàn)”、“偶見(jiàn)”、“罕見(jiàn)”、“十分罕見(jiàn)”6個(gè)等級(jí)；根據(jù)癥狀輕重，分為“輕度”、“重度”和“嚴(yán)重不良反應(yīng)”。按照發(fā)生機(jī)理，分為“副作用”、“毒性反應(yīng)”、“后遺效應(yīng)”、“變態(tài)反應(yīng)”、“繼發(fā)反應(yīng)”和“特異質(zhì)反應(yīng)”等，按與藥理作用有無(wú)關(guān)聯(lián)而分為A型(量變型異常)和B型(質(zhì)變型異常)。因此，在數(shù)據(jù)分析前，需要制定不良反應(yīng)分類(lèi)的相關(guān)規(guī)范。

3 過(guò)程質(zhì)量控制與規(guī)范

研究過(guò)程質(zhì)量控制是安全性監(jiān)測(cè)研究的重要內(nèi)容，直接決定著研究結(jié)果的可信度和價(jià)值。對(duì)于中藥注射劑集中監(jiān)測(cè)來(lái)說(shuō)，雖然觀察指標(biāo)簡(jiǎn)單，但因接受觀察的病例數(shù)量巨大，往往數(shù)以萬(wàn)計(jì)，因此，過(guò)程管理意義重大[10]。本文主要強(qiáng)調(diào)3個(gè)方面的控制：人員控制、數(shù)據(jù)控制、標(biāo)準(zhǔn)控制，這是中藥注射劑集中監(jiān)測(cè)質(zhì)量控制的關(guān)鍵因素。

3.1 人員控制

不同組別的人員應(yīng)具備相應(yīng)的職能并承擔(dān)相應(yīng)的責(zé)任，且不同組間人員應(yīng)長(zhǎng)期保持溝通和協(xié)調(diào)，以達(dá)到人員可控的目的[11]。

3.1.1 組織結(jié)構(gòu)

按照職能的不同，參與中藥注射劑集中監(jiān)測(cè)的人員可分為“方法學(xué)組”（方案設(shè)計(jì)優(yōu)化）、“管理協(xié)調(diào)組”（研究過(guò)程管理）、“臨床組”（臨床數(shù)據(jù)采集）、“數(shù)據(jù)組”（數(shù)據(jù)管理、核查、分析）、“質(zhì)控組”（監(jiān)查、稽查）、“事件評(píng)估組”（不良事件的分析和評(píng)價(jià)）等。

3.1.2 獎(jiǎng)懲機(jī)制

目前，多數(shù)醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)仍屬于政府主導(dǎo)或企業(yè)自發(fā)行為，這種方式往往使研究的開(kāi)展困難重重，主要癥結(jié)在于政府監(jiān)管與臨床研究一線的脫節(jié)，企業(yè)自發(fā)研究又難以對(duì)臨床研究一線實(shí)現(xiàn)有效控制，而這種矛盾長(zhǎng)期存在。從根本上講，醫(yī)院是集中監(jiān)測(cè)開(kāi)展的前沿陣地，實(shí)現(xiàn)對(duì)臨床研究者的有效控制，提高其研究的積極性和主動(dòng)性是關(guān)鍵。因此，在形式方面，應(yīng)當(dāng)采用政府監(jiān)管、醫(yī)院主導(dǎo)、企業(yè)配合的方式；在實(shí)施策略方面，應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的獎(jiǎng)懲機(jī)制，提高臨床研究者的主觀能動(dòng)性。

3.2 數(shù)據(jù)控制

高質(zhì)量數(shù)據(jù)的獲得是研究成功的關(guān)鍵。由于臨床研究信息量巨大，中藥注射劑集中監(jiān)測(cè)應(yīng)應(yīng)采用繁簡(jiǎn)結(jié)合、定期收集、及時(shí)監(jiān)控、交互核查的數(shù)據(jù)監(jiān)控方式。

3.2.1 繁簡(jiǎn)結(jié)合

從基本原則上講，中藥注射劑集中監(jiān)測(cè)的設(shè)計(jì)應(yīng)盡可能簡(jiǎn)化流程，但不能因?yàn)楹?jiǎn)化而放棄收集信息的全面性，因此，應(yīng)當(dāng)采用繁簡(jiǎn)結(jié)合的方式。如信息采集表可以由簡(jiǎn)表和詳表共同組成，簡(jiǎn)表盡可能簡(jiǎn)潔，以記錄基本用藥信息為主，要求所有觀察病例都應(yīng)該填寫(xiě)；詳表應(yīng)體現(xiàn)詳盡，以記錄事件信息為主，只有發(fā)生與藥物相關(guān)的安全性事件的病例需要填寫(xiě)，這樣就可以減輕因?yàn)椴±龜?shù)多而帶來(lái)的巨大工作量。

3.2.2 定期收集

中藥注射劑集中監(jiān)測(cè)一般設(shè)計(jì)的觀察病例都在萬(wàn)例以上，且觀測(cè)點(diǎn)分布在不同的地區(qū)和醫(yī)院，但每個(gè)病例的觀察周期則相對(duì)較短，因此，數(shù)據(jù)的收集方式應(yīng)采用動(dòng)態(tài)收集、及時(shí)錄入、動(dòng)態(tài)審核的方式，以平衡工作量，減輕后期工作壓力。

3.2.3 實(shí)時(shí)監(jiān)控

采用四級(jí)監(jiān)查制度，實(shí)現(xiàn)階梯化監(jiān)控是非常有必要的[12]。監(jiān)查人員應(yīng)當(dāng)熟悉研究設(shè)計(jì)和內(nèi)容并掌握相應(yīng)的監(jiān)查技巧，監(jiān)查的頻次和質(zhì)量應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的考核標(biāo)準(zhǔn)。采用多種手段結(jié)合，可以節(jié)省時(shí)間，實(shí)現(xiàn)監(jiān)控效果最大化，如網(wǎng)絡(luò)信息化平臺(tái)及技術(shù)[13]。

3.2.4 交互核查

由于各職能部門(mén)的工作分工不同，對(duì)工作的要求精度不同，在數(shù)據(jù)交接時(shí)難免出現(xiàn)偏差，因此，交互核查非常必要。如數(shù)據(jù)核查部門(mén)與質(zhì)量監(jiān)管部門(mén)進(jìn)行定期互查，在糾錯(cuò)原則上保持高度一致。

3.3 標(biāo)準(zhǔn)控制

由于中醫(yī)臨床用語(yǔ)中個(gè)性化描述較多，而數(shù)據(jù)挖掘要求數(shù)據(jù)規(guī)范、準(zhǔn)確、完整，因此，需要預(yù)先對(duì)涉及中醫(yī)藥的數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理[14]，從標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)和設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)兩個(gè)方面進(jìn)行嚴(yán)格控制。

3.3.1 標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)

所有數(shù)據(jù)記錄的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)以精簡(jiǎn)、規(guī)范為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行設(shè)計(jì)。比如，在記錄方式上應(yīng)多采用選擇而避免填入。

3.3.2 設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)于必需填入的信息，應(yīng)參考相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)計(jì)有助于規(guī)范本項(xiàng)研究?jī)?nèi)容的標(biāo)準(zhǔn)，使相關(guān)信息標(biāo)準(zhǔn)化。比如，不良事件名稱的標(biāo)準(zhǔn)、疾病名稱的標(biāo)準(zhǔn)等。

3.3.3 標(biāo)準(zhǔn)流程

研究過(guò)程的有序化管理能夠以最快速度的發(fā)現(xiàn)失誤、最大化的減少失誤，從而實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化流程，達(dá)到質(zhì)量可控的目的。通過(guò)項(xiàng)目管理系統(tǒng)，科學(xué)分解研究流程，做好流程控制圖，有助于提高流程控制的效果。制定標(biāo)準(zhǔn)流程并開(kāi)展培訓(xùn)是順利開(kāi)展研究的第一步也是關(guān)鍵一步，所有參加研究的人員都應(yīng)該接受培訓(xùn)，并進(jìn)行培訓(xùn)考核[15]。

4 總結(jié)

目前，中藥注射劑已成為中國(guó)中藥領(lǐng)域中市場(chǎng)份額最大的劑型，也是中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的支柱品種[16]。但是，近年來(lái)不斷出現(xiàn)的安全性問(wèn)題卻成為制約中藥注射劑發(fā)展的重要瓶頸，給中藥注射劑產(chǎn)業(yè)和發(fā)展帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)[17]。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，所有獲準(zhǔn)上市后的藥品中，有51%的藥品至少存在一個(gè)嚴(yán)重不良反應(yīng)未能在評(píng)審中發(fā)現(xiàn)[18],雖然中國(guó)已經(jīng)初步建立了上市后中藥臨床安全性監(jiān)測(cè)體系，但仍然以自愿報(bào)告作為主要信息來(lái)源，存在一定局限性[19]，因此主動(dòng)監(jiān)測(cè)尤為重要。目前，中國(guó)很多中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)都在相繼開(kāi)展以安全性評(píng)價(jià)為目標(biāo)的主動(dòng)監(jiān)測(cè)，以期發(fā)現(xiàn)中藥注射劑產(chǎn)品不良反應(yīng)的特征及規(guī)律，更好的指導(dǎo)臨床，較少或避免安全性事件的發(fā)生。

醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)是藥品上市后安全性再評(píng)價(jià)主動(dòng)監(jiān)測(cè)的重要手段，通過(guò)合理的設(shè)計(jì)和嚴(yán)格的實(shí)施，中藥注射劑的安全性可以得到充分的認(rèn)識(shí)，但醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)的病例多、體量大、范圍廣，其設(shè)計(jì)和實(shí)施也有較大難度[20]。

為了提高安全性集中監(jiān)測(cè)研究的質(zhì)量水平，本課題組基于近年來(lái)的工作經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)，在本文中總結(jié)了中藥注射劑醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)實(shí)施規(guī)范的內(nèi)容和要點(diǎn)，著重論述如何更加有效的實(shí)施管理，提高研究的效率和質(zhì)量，以期為同類(lèi)研究提供借鑒，為提高中藥注射液的臨床使用效率，促進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療奠定基礎(chǔ)。

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15 王永炎,杜曉曦,謝雁鳴,等. 中藥注射劑臨床安全性評(píng)價(jià)技術(shù)指南. 北京:人民衛(wèi)生出版社,2013: 5.

16 關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題取得重大突破:中藥注射劑產(chǎn)業(yè)光明前景可期. 經(jīng)濟(jì)參考報(bào),2016.3.18(第7 版).

17 張力,楊曉暉,曹立亞,等. 關(guān)于我國(guó)中藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作現(xiàn)狀和發(fā)展的思考. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,2005,25(7)：581-584.

18 United States General Accounting Offiice (GAO) GAO/PEMD-90-15, 1990.

19 李文武,劉超,李學(xué)林,等. 淺談我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)自愿報(bào)告系統(tǒng). 藥物流行病學(xué)雜志,2010,19(1)：50-55.

20 王永炎,杜曉曦,呂愛(ài)平. 中藥上市后臨床再評(píng)價(jià)設(shè)計(jì)方法與實(shí)施.北京:人民衛(wèi)生出版社,2012：5.

Standardized Construction in Hospital Centralized Monitoring for the Safety of Traditional Chinese Medical (TCM) Injections

Cao Hongbo, Zhang Junhua, Zhai Jingbo, Liu Chunxiang, Zheng Wenke
(Evidence Based Medicine Center / Institute of Clinical Evaluation, Tianjin University of Trational Chinese Medicine, Tianjin 300193, China)

Safety is a critical link restricting the development of TCM injections. Hospital centralized monitoring is of importance in the safety evaluation of TCM injections. However, the results of centralized monitoring studies usually deviated from the actual situation because of problems in design and process quality. Our research team have completed several projects over centralized monitoring in recent years. Based on the previous research experience, this paper mainly discussed the current statuation, the significance and methods for standard process of hospital centralized monitoring in regard to TCM injections, in order to improve the quality of centralized monitoring studies and provide technique support for recognizing the safety of TCM injections.

Traditional Chinese medical injection, hospital centralized monitoring, real world study, safety evaluation

10.11842/wst.2016.12.011

R288

A

（責(zé)任編輯：馬雅靜，責(zé)任譯審：朱黎婷）

2016-12-18

修回日期：2016-12-20

＊ 天津市教育委員會(huì)“131”創(chuàng)新型人才第二層次人選（ZX160123）：中醫(yī)藥臨床評(píng)價(jià)，負(fù)責(zé)人：曹紅波；國(guó)家自然基金項(xiàng)目委青年科學(xué)基金項(xiàng)目（81202849）：體現(xiàn)患者重要結(jié)局的中成藥臨床效應(yīng)個(gè)性化比較效果評(píng)價(jià)方法，負(fù)責(zé)人：曹紅波。

＊＊ 通訊作者：曹紅波，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要研究方向：中醫(yī)藥臨床研究與循證評(píng)價(jià)；張俊華，副研究員，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：中醫(yī)藥臨床循證評(píng)價(jià)方法學(xué)研究。