方婷，陸林清，周達(dá)，易黎

·綜述·

腦缺血小膠質(zhì)細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化與靶向治療研究

方婷，陸林清，周達(dá)，易黎

炎癥反應(yīng)在腦缺血的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。小膠質(zhì)細(xì)胞（MG）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的固有免疫細(xì)胞，腦缺血發(fā)生后MG可被迅速活化為M1、M2不同表型，參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生及后期的組織修復(fù)等過(guò)程。MG的過(guò)度活化可導(dǎo)致一系列細(xì)胞毒性因子的累積，對(duì)參與MG激活過(guò)程中的受體、信號(hào)通路及分泌物等的調(diào)節(jié)都可能是一個(gè)新的治療策略。臨床前研究表明幾類藥物具有上述作用，本文主要從腦缺血損傷后MG的活化表型、作用及臨床前研究中對(duì)靶向抑制MG激活的藥物進(jìn)行綜述。

小膠質(zhì)細(xì)胞；腦缺血；炎癥反應(yīng)；表型

腦卒中是人類的三大致死疾病之一，具有極高的致死率和致殘率。目前，組織纖溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，t-PA）仍是唯一為FDA批準(zhǔn)可用于急診溶栓的藥物，但由于其有限的治療時(shí)間窗及嚴(yán)重的并發(fā)癥大大限制了臨床應(yīng)用[1]。因此，進(jìn)一步探索新的腦缺血治療藥物迫在眉睫。

近期研究發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)各組分參與腦缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的各階段，包括腦缺血發(fā)生、腦實(shí)質(zhì)損害及后期的組織修復(fù)重建。小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia，MG）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的固有免疫細(xì)胞。腦缺血后MG的活化與神經(jīng)炎癥、血腦屏障破壞等密切相關(guān)。MG的活化受多種因素的精細(xì)調(diào)控，包括各種細(xì)胞因子、受體和蛋白等，而MG活化調(diào)控過(guò)程中的信號(hào)通路也成為治療腦缺血藥物的治療靶點(diǎn)。近期研究基于轉(zhuǎn)錄特點(diǎn)、蛋白組學(xué)和功能的分析，認(rèn)為MG可活化為M1型和M2型兩種不同表型而發(fā)揮不同作用[2]。因此，深入研究MG不同活化表型在腦缺血損傷中的作用，將MG作為腦缺血后的靶體細(xì)胞，將為腦缺血損傷的臨床治療提供新思路。

1 腦缺血MG不同的活化表型及效應(yīng)

正常腦組織中，靜息狀態(tài)下的MG可通過(guò)持續(xù)的收縮舒展運(yùn)動(dòng)以一定頻率與神經(jīng)元的突觸接觸，穿梭于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)發(fā)揮監(jiān)視作用。腦缺血損傷后MG可迅速激活，在形態(tài)學(xué)和功能上都發(fā)生明顯改變；在早期的研究中采用流式細(xì)胞儀發(fā)現(xiàn)，腦缺血后缺血側(cè)MG數(shù)量明顯上升，對(duì)側(cè)則保持在基礎(chǔ)水平[3]。

近期研究表明，腦缺血后MG可向不同分子標(biāo)記的經(jīng)典激活的M1型和選擇性激活的M2型兩種不同表型轉(zhuǎn)化，這種區(qū)別取決于刺激源的不同。M1型代表一種傷害性的MG狀態(tài)，可高表達(dá)促炎介質(zhì)（包括IL-1β、IL-6、TNF-α、ROS、IFN-γ等）推進(jìn)腦缺血的病理過(guò)程，加重腦損害。相反，M2型可通過(guò)分泌抗炎介質(zhì)及生長(zhǎng)因子（包括IL-4、IL-10、TGF-β、IGF-1等），對(duì)延長(zhǎng)神經(jīng)元的生存及限制缺血性腦損傷起重要作用[4]。此外，缺血后一系列轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)改變及相互聯(lián)系作用也對(duì)MG的表型轉(zhuǎn)化產(chǎn)生影響。腦缺血損傷后，核因子-κB（nuclear factorkappa B，NF-κB）的信號(hào)級(jí)聯(lián)通路在調(diào)節(jié)促炎介質(zhì)的釋放作用中扮演重要角色。NF-κB可促使基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）表達(dá)和激活的水平升高，從而增強(qiáng)顆粒蛋白前體（progranulin，PGRN）的水解作用，誘導(dǎo)溶酶體在MG的貯存及促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生[5,6]。其他轉(zhuǎn)錄因子也可能通過(guò)影響NF-κB的信號(hào)級(jí)聯(lián)通路（包括Norch、STAT1、STAT3等），參與調(diào)節(jié)MG/巨噬細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化[7]。Notch信號(hào)通路與NF-κB的級(jí)聯(lián)作用可通過(guò)抑制過(guò)氧化物酶體增生激活型受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR γ）的表達(dá)，從而抑制M2表型誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化[8]。與NF-κB信號(hào)功能相反，cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-responsive element-binding protein，CREB）與轉(zhuǎn)錄因子CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β（CCAAT enhancer-binding protein β，C/EBP β）的相互作用[9]，可增強(qiáng)M2型特異性基因的表達(dá)，如IL-10和精氨酸酶1(arginase 1，Arg-1)，促進(jìn)組織修復(fù)。

有研究表明，在梗死灶的周圍區(qū)MG可表現(xiàn)出不同形態(tài)，而在缺血中心區(qū)主要以無(wú)樹突狀形態(tài)的MG為主。隨著時(shí)間的推移，MG可表現(xiàn)出動(dòng)態(tài)性的極化，主要從短暫的M2型向M1型轉(zhuǎn)化。在缺血的急性期，以Ym2標(biāo)記的M2型細(xì)胞可在缺血灶的周圍區(qū)急劇上調(diào)，對(duì)缺血區(qū)起保護(hù)作用。在第7天的時(shí)候，只有小部分MG存在吞噬損傷組織碎片的功能。這表明在缺血最初，MG的活化更傾向于發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)元的作用，腦缺血損傷7 d后，M2表型標(biāo)記（CD206、Arg-1、Ym1/2、Il-10和TGF-β）mRNA的表達(dá)下降，而M1基因標(biāo)記（CD11b、CD16、CD32）在缺血后14 d仍居高不下[10]。這表明腦缺血后活化的MG具有雙重角色的特點(diǎn)，深入研究不同活化表型的MG功能及調(diào)節(jié)不同細(xì)胞表型的平衡，對(duì)于腦缺血后以MG作為靶體細(xì)胞的治療研究具有重要意義。

2 腦缺血后MG的靶向治療

相關(guān)研究已對(duì)引起MG活化的不同信號(hào)通路，誘導(dǎo)的基因組反應(yīng)及對(duì)周圍細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性影響機(jī)制做了不同探索。許多針對(duì)這些進(jìn)程的靶向藥物原則上都是有效的，但由于其復(fù)雜的信號(hào)通路和效應(yīng)機(jī)制使得針對(duì)某一個(gè)信號(hào)通路的靶向治療不可能最有效。因此，靶向調(diào)節(jié)參與MG激活過(guò)程中的受體、信號(hào)通路及分泌物等的治療都可能是另一個(gè)新的策略。從臨床前研究中對(duì)具有上述作用的幾類藥物進(jìn)行總結(jié)。

2.1 嘌呤受體抑制劑

嘌呤受體是腦損傷一個(gè)重要傳感器，P2X7受體和P2Y12受體是最具有特色的嘌呤受體。近期，有關(guān)研究表示P2X4受體對(duì)MG的激活和存活同樣具有重要的調(diào)控作用[11]。P2X7信號(hào)作用可通過(guò)激活多種促分裂原活化蛋白（mitogen-activated protein，MAP）激酶家族成員，合成和釋放TNF-α和IL-1β等多種細(xì)胞因子，促進(jìn)MG增殖，產(chǎn)生活性氧簇造成腦損傷[12]。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)P2X7受體活化時(shí)MG的吞噬能力下降，表明阻斷P2X7受體可能對(duì)MG吞噬活性及組織修復(fù)產(chǎn)生影響。有研究表明，MG和星型膠質(zhì)細(xì)胞的活化可加重短暫性全腦缺血再灌注損傷后的糖氧剝奪，而Chu等[13]在大鼠短暫性全腦缺血再灌注模型中使用不同的P2X7受體拮抗劑發(fā)現(xiàn)其可明顯提高缺血再灌注后大鼠的生存率，減輕記憶功能障礙及海馬區(qū)炎癥因子的產(chǎn)生。大部分研究表明，在腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ秃图顾钃p傷的實(shí)驗(yàn)中使用P2X7受體拮抗劑可減小缺血后的炎癥損傷、梗死面積及神經(jīng)功能缺陷等。然而Marcillo等[14]表示在大鼠局部缺血再灌注模型實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用P2X7受體拮抗劑維持6周觀察中并未發(fā)現(xiàn)其能顯著改善大鼠的行為功能恢復(fù)或組織病理學(xué)結(jié)果。這些研究結(jié)果的不同可能是由于P2X7受體及其他類型的嘌呤受體可在多種組織細(xì)胞上表達(dá)，拮抗劑的應(yīng)用與體內(nèi)多種受體的交叉反應(yīng)所導(dǎo)致。

2.2 TLR受體抑制劑

Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）屬于模式識(shí)別受體（pattern recognition receptors，PRRs）家族，在天然免疫反應(yīng)中能識(shí)別結(jié)合某些病原體及其產(chǎn)物所具有的相應(yīng)的病原相關(guān)分子模式[15]。人類具有11種TLR，其中TLR2-4、TLR7-9與缺血性中風(fēng)的炎癥反應(yīng)較密切。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，TLR可廣泛分布于各類神經(jīng)細(xì)胞，高表達(dá)于MG和星型膠質(zhì)細(xì)胞。腦缺血后壞死神經(jīng)細(xì)胞等產(chǎn)生的病原相關(guān)分子模式，如高遷移率族蛋白1（high mobility group box 1，HMGB1）等可與MG上的TLR識(shí)別結(jié)合從而引起MG的活化。Sica等[16]研究發(fā)現(xiàn)TLR4在調(diào)節(jié)MG分化中具有重要作用，TLR4可通過(guò)激活NF-kB介導(dǎo)促炎因子（TNF-α、IL-12、SOCS3）和缺氧誘導(dǎo)因子α（hypoxia inducible factor 1 alpha，HIF-1α）釋放，促使誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）合成；同時(shí)也可誘導(dǎo)啟動(dòng)MG M1型極化和M2型基因沉默的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)者之一，干擾素調(diào)控因子3（interferon regulatory factor-3，IRF-3）的合成。近年發(fā)現(xiàn)TLR具有形成多聚體的特征，TLR2異二聚體（TLR2/1）和CD36聯(lián)合信號(hào)可導(dǎo)致腦缺血炎癥反應(yīng)的發(fā)生和組織損傷[17]。因此，更深入地了解TLRs、配體及不同多聚體之間的相互作用，開發(fā)針對(duì)TLRs信號(hào)傳導(dǎo)通路及其他聯(lián)合信號(hào)的靶向藥物，也是腦缺血后抗炎治療的重點(diǎn)之一。

2.3 TNF-α受體拮抗劑

TNF-α是急性腦損傷中活化MG釋放的一種重要免疫信號(hào)分子，是腦中風(fēng)和創(chuàng)傷性腦損傷中極富前景的藥物治療靶點(diǎn)，目前已有相關(guān)的TNF-α拮抗劑應(yīng)用于臨床[18]。TNF-α可通過(guò)與神經(jīng)元、MG等細(xì)胞膜上的跨膜TNF受體（TNFR），TNFR1（也稱為P55/P60）一種包含死亡區(qū)域的蛋白受體，TNFR2（也稱為P75/ P80）結(jié)合而發(fā)揮作用。在腦缺血后數(shù)小時(shí)內(nèi)缺血區(qū)損傷區(qū)的TNF-α和TNF-α受體表達(dá)上調(diào)。有研究使用幾種不同機(jī)制的TNF-α藥理抑制劑表明，其在動(dòng)物模型中可減少腦梗死面積，同時(shí)也提示針對(duì)損傷后MG介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的靶向治療其時(shí)間窗可適當(dāng)延長(zhǎng)[19]。近期多個(gè)研究也在腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ椭惺褂肨NF-α拮抗劑依那西普（etanercept）與血腦屏障-受體誘導(dǎo)劑融合應(yīng)用，證實(shí)其對(duì)于腦缺血具有一定的保護(hù)作用，而其他的TNF-α拮抗劑薩力多胺（thalidomides）和薩力多胺衍生物（thalidomide derivatives）也證實(shí)具有很好的抗炎效應(yīng)及神經(jīng)保護(hù)作用[20]。大量的體外研究顯示TNFR信號(hào)通路具有復(fù)雜性及分散性，這也使得TNF具有誘導(dǎo)細(xì)胞死亡及細(xì)胞活化等多個(gè)方面的作用。因此，開發(fā)具有選擇性阻斷TNFR信號(hào)通路的TNF-α拮抗劑也將是下一步的挑戰(zhàn)。

2.4 PARP抑制劑

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（Poly(ADP-ribose)polymerases-1，PARP-1)是豐富的核內(nèi)蛋白，參與DNA修復(fù)和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。腦缺血再灌注產(chǎn)生大量的氧自由基可誘導(dǎo)氧化性單鏈DNA損傷，導(dǎo)致PARP-1的激活，催化ADP-核糖單位從NAD+靶向到組蛋白和轉(zhuǎn)錄因子形成PAR聚合物。PARP-1作為NF-κB和AP-1等轉(zhuǎn)錄因子的輔助因子，參與調(diào)控炎癥基因表達(dá)。研究證實(shí)許多PARP抑制劑具有良好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性，其中部分已進(jìn)入腫瘤和其他疾病的臨床試驗(yàn)階段[21]。相關(guān)的細(xì)胞研究證實(shí)，PARP-1抑制劑能阻斷NF-κB的轉(zhuǎn)錄活動(dòng)，抑制MG iNOS表達(dá)和MMP9等炎癥介質(zhì)釋放，減少細(xì)胞的形態(tài)學(xué)改變和神經(jīng)毒性作用[22]。Kauppinen等[23]在大鼠雙側(cè)頸動(dòng)脈閉塞再灌注模型術(shù)后48 h給予PARP-1抑制劑（PJ34）治療，發(fā)現(xiàn)其快速抑制腦缺血后MG的活化，組織學(xué)顯示海馬CA1區(qū)神經(jīng)元密度增高，缺血后6～8周行為功能測(cè)試大鼠空間記憶和學(xué)習(xí)能力受損情況得到改善。另外，Stoica等[24]表示，在小鼠創(chuàng)傷性腦損傷模型中使用PARP-1抑制劑同樣可有效減輕皮質(zhì)MG的活化及神經(jīng)細(xì)胞的缺失，改善運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)；這表明腦缺血損傷后抑制PARP-1的表達(dá)可減輕炎癥反應(yīng)的發(fā)生，對(duì)延長(zhǎng)受損神經(jīng)元存活時(shí)間及促進(jìn)神經(jīng)再生具有一定作用。

2.5 HDAC抑制劑

基因表觀轉(zhuǎn)錄調(diào)控的機(jī)制之一是組蛋白的乙?；揎?，即組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（histone acetylase，HAT）和組蛋白去乙?；福╤istone deacetylases，HDACs）所參與的乙酰輔酶A乙?；诮M蛋白氨基末端特定的賴氨酸殘基上的轉(zhuǎn)移和去除。越來(lái)越多的研究表明HDAC在多種生物學(xué)過(guò)程中扮演著重要角色，包括炎癥反應(yīng)。HDACs抑制劑最初作為抗腫瘤新藥受關(guān)注，目前已有部分作為抗腫瘤藥物進(jìn)入1期或2期臨床實(shí)驗(yàn)[25]。有研究表明，HDAC抑制劑可通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄因子與促炎基因在啟動(dòng)位點(diǎn)上的結(jié)合從而減少iNOS與環(huán)氧化酶產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，在多種腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ椭薪o予HDACs抑制劑丙戊酸、丁酸鈉治療可有效減小腦梗死體積，減輕缺血后炎癥反應(yīng)和促進(jìn)缺血區(qū)的神經(jīng)再生。Kim等[26]研究HDAC抑制劑對(duì)炎癥的影響，發(fā)現(xiàn)其可抑制MG的活化，減少的數(shù)量，抑制其他炎癥因子的釋放。近期，我國(guó)臺(tái)灣研究者對(duì)34例急性大腦中動(dòng)脈梗死患者采用丙戊酸治療，首次證明丙戊酸治療可明顯改善急性大腦中動(dòng)脈梗死患者神經(jīng)功能結(jié)果，強(qiáng)調(diào)丙戊酸作為神經(jīng)保護(hù)劑具有臨床應(yīng)用潛力[27]。

2.6 其他藥物靶向治療

2.6.1 二甲胺四環(huán)素 最早關(guān)于二甲胺四環(huán)素（Minocycline）神經(jīng)保護(hù)作用的研究中表示其可以抑制腦缺血中MG的活化，同時(shí)在其他神經(jīng)退行性疾病研究中也是一種極具潛力的抗炎藥物。其抗炎作用可能與其對(duì)PARP-1的抑制作用相關(guān)。近期Yang等[28]研究發(fā)現(xiàn)，在急性腦缺血損傷中早期給予二甲胺四環(huán)素治療可顯著促進(jìn)修復(fù)過(guò)程的血腦屏障重構(gòu)及選擇性激活MG/巨噬細(xì)胞表型。

2.6.2 皮質(zhì)類固醇類 研究證實(shí)糖皮質(zhì)激素可抑制缺氧誘導(dǎo)的MG激活，然而在相關(guān)實(shí)驗(yàn)中這種抗炎作用并不明顯改善腦缺血甚至加重?fù)p傷，對(duì)于研究者來(lái)說(shuō)需要更多的證據(jù)來(lái)評(píng)估皮質(zhì)類固醇治療在急性缺血性卒中的療效[29]。

除此之外，許多藥物、蛋白分子包括非甾體類抗炎藥、丙泊酚及MG活化信號(hào)通路上的其他受體抑制劑包括CX3CR1拮抗劑[30]等也在臨床前研究中證實(shí)具有抑制MG活化，減輕炎癥反應(yīng)的作用。

3 結(jié)論與展望

MG作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)者和介導(dǎo)者，其活化位點(diǎn)、功能反應(yīng)和分泌因子效應(yīng)都成為目前抗炎藥物研究選擇中的重要焦點(diǎn)之一。從腦缺血發(fā)作到MG充分激活狀態(tài)需要相對(duì)較長(zhǎng)的時(shí)間間隔（數(shù)小時(shí)），這也使得針對(duì)MG反應(yīng)的靶向治療具有臨床可行性。然而目前仍有許多局限性：盡管許多藥物也在臨床前期試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景，但其在臨床水平的急性損傷藥物治療方面仍缺乏進(jìn)展；活化MG具有不同的作用，這也表明腦缺血后針對(duì)MG的治療方向可能更應(yīng)該是調(diào)節(jié)其損害與保護(hù)作用的平衡，確定藥物實(shí)施治療時(shí)間與持續(xù)時(shí)間，而不僅單純抑制MG活化。深入研究腦缺血后MG的不同作用，通過(guò)對(duì)其活化調(diào)控過(guò)程中的信號(hào)通路及基因表達(dá)進(jìn)行靶向干預(yù)，也將成為治療腦缺血藥物的重要發(fā)展之一。

[1]Heuschmann PU,Berger K,Misselwitz B,et al.Frequency of thrombolytic therapy in patients with acute ischemic stroke and the risk of in-hospital mortality:the German Stroke Registers Study Group[J].Stroke,2003, 34:1106-1113.

[2]Hu X,Li P,Guo Y,et al.Microglia/macrophage polarization dynamics reveal novel mechanism of injury expansion after focal cerebral ischemia [J].Stroke,2012,43:3063-3070.

[3]Campanella M,Sciorati C,Tarozzo G,et al.Flow cytometric analysis of inflammatory cells in ischemic rat brain[J].Stroke,2002,33:586-592.

[4]Patel AR,Ritzel R,Mccullough LD,et al.Microglia and ischemic stroke:a double-edged sword[J].Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol, 2013,5:73-90.

[5]Kim SR,Jung YR,An HJ,et al.Anti-wrinkle and anti-inflammatory effects of active garlic components and the inhibition of MMPs via NF-kappaB signaling[J].PLoS One,2013,8:e73877.

[6]Suh HS,Choi N,Tarassishin L,et al.Regulation of progranulin expression in human microglia and proteolysis of progranulin by matrix metalloproteinase-12(MMP-12)[J].PLoS One,2012,7:e35115.

[7]Jang SS,Choi JH,Im DS,et al.The phosphorylation of STAT6 during ischemic reperfusion in rat cerebral cortex[J].Neuroreport,2014,25:18-22.

[8]Herwig MC,Bergstrom C,Wells JR,et al.M2/M1 ratio of tumor associated macrophages and PPAR-gamma expression in uveal melanomas with class 1 and class 2 molecular profiles[J].Exp Eye Res,2013,107:52-58.

[9]Ruffell D,Mourkioti F,Gambardella A,et al.A CREB-C/EBPbeta cascade induces M2 macrophage-specific gene expression and promotes muscle injury repair[J].Proc NatlAcad Sci U SA,2009,106:17475-17480.

[10]Perego C,Fumagalli S,De Simoni MG.Temporal pattern of expression and colocalization of microglia/macrophage phenotype markers following brain ischemic injury in mice[J].J Neuroinflammation,2011,8: 174-174.

[11]Vázquez-Villoldo N,Domercq M,Martín A,等.P2X4受體對(duì)活化的小膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)控作用[J].神經(jīng)損傷與功能重建,2014,9:50-50.

[12]Fang KM,Yang CS,Sun SH,et al.Microglial phagocytosis attenuated by short-term exposure to exogenous ATP through P2X receptor action[J]. J Neurochem,2009,111:1225-1237.

[13]Chu K,Yin B,Wang J,et al.Inhibition of P2X7 receptor ameliorates transient global cerebral ischemia/reperfusion injury via modulating inflammatory responses in the rat hippocampus[J].J Neuroinflammation,2012,9: 69-69.

[14]Marcillo A,Frydel B,Bramlett HM,et al.A reassessment of P2X7 receptor inhibition as a neuroprotective strategy in rat models of contusion injury[J].Exp Neurol,2012,233:687-692.

[15]Kigerl KA,de Rivero VJ,Dietrich WD,et al.Pattern recognition receptors and central nervous system repair[J].Exp Neurol,2014,258:5-16. [16]Sica A,Mantovani A.Macrophage plasticity and polarization:in vivo veritas[J].J Clin Invest,2012,122:787-795.

[17]Abe T,Shimamura M,Jackman K,et al.Key role of CD36 in Toll-like receptor 2 signaling in cerebral ischemia[J].Stroke,2010,41:898-904.

[18]Olmos G,Llado J.Tumor necrosis factor alpha:a link between neuroinflammation and excitotoxicity[J].Mediators Inflamm,2014,2014: 861231.

[19]Sumbria RK,Boado RJ,Pardridge WM.Brain protection from stroke with intravenous TNFalpha decoy receptor-Trojan horse fusion protein[J]. J Cereb Blood Flow Metab,2012,32:1933-1938.

[20]Yoon JS,Lee JH,Tweedie D,et al.3,6'-dithiothalidomide improves experimental stroke outcome by suppressing neuroinflammation[J].J Neurosci Res,2013,91:671-680.

[21]Kummar S,Ji J,Morgan R,et al.Aphase I study of veliparib in combination with metronomic cyclophosphamide in adults with refractory solid tumors and lymphomas[J].Clin Cancer Res,2012,18:1726-1734.

[22]Chiarugi A,Moskowitz MA.Poly(ADP-ribose)polymerase-1 activity promotes NF-kappaB-driven transcription and microglial activation:implication for neurodegenerative disorders[J].J Neurochem,2003,85:306-317.

[23]Kauppinen TM,Suh SW,Berman AE,et al.Inhibition of poly(ADP-ribose)polymerase suppresses inflammation and promotes recovery after ischemic injury[J].J Cereb Blood Flow Metab,2009,29:820-829.

[24]Stoica BA,Loane DJ,Zhao Z,et al.PARP-1 inhibition attenuates neuronal loss,microglia activation and neurological deficits after traumatic brain injury[J].J Neurotrauma,2014,31:758-772.

[25]Shabason JE,Tofilon PJ,Camphausen K.HDAC inhibitors in cancer care[J].Oncology(Williston Park),2010,24:180-185.

[26]Kim HJ,Rowe M,Ren M,et al.Histone deacetylase inhibitors exhibit anti-inflammatory and neuroprotective effects in a rat permanent ischemic model of stroke:multiple mechanisms of action[J].J Pharmacol Exp Ther, 2007,321:892-901.

[27]Lee JT,Chou CH,Cho NY,et al.Post-insult valproate treatment potentially improved functional recovery in patients with acute middle cerebral artery infarction[J].Am J Transl Res,2014,6:820-830.

[28]Yang Y,Salayandia VM,Thompson JF,et al.Attenuation of acute stroke injury in rat brain by minocycline promotes blood-brain barrier remodeling and alternative microglia/macrophage activation during recovery [J].J Neuroinflammation,2015,12:26-26.

[29]Caratti G,Matthews L,Poolman T,et al.Glucocorticoid receptor function in health and disease[J].Clin Endocrinol(Oxf),2015,83:441-448.

[30]Streit WJ,Davis CN,Harrison JK.Role of fractalkine(CX3CL1)in regulating neuron-microglia interactions:development of viral-based CX3CR1 antagonists[J].CurrAlzheimer Res,2005,2:187-189.

（本文編輯：王晶）

R741;R741.02

A DOI 10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.04.017

北京大學(xué)深圳醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科廣東 深圳 518000

深圳市科技計(jì)劃項(xiàng)目（No.JCYJ20140415 162543033）

2015-06-04

易黎yilitj@hotmail.com