王家威，甘景梨

綜述與講座

精神分裂癥幻聽和認知功能障礙患者重復經(jīng)顱磁刺激治療的進展＊

王家威，甘景梨＊

精神分裂癥是臨床上常見的一種重型精神障礙，對患者心身健康和社會功能有很大影響，而幻聽則是該癥患者常見的知覺障礙，且多數(shù)患者的行為和情緒受幻聽的影響。認知功能是個體通過思維感知和認識客觀事物的水平和能力，表現(xiàn)為多方面，當認知加工中某一或幾方面出現(xiàn)問題時，就出現(xiàn)認知功能障礙。對上述患者目前仍以精神病藥物治療為主，但有研究發(fā)現(xiàn)高頻重復經(jīng)顱磁刺激（rTMS）可作為無創(chuàng)性治療。故對rTMS的作用機制、治療研究及其安全性等做一綜述。

精神分裂癥；重復經(jīng)顱磁刺激（rTMS）；幻聽；認知功能障礙

精神分裂癥是一種臨床上多見的重度精神障礙，對患者的心身健康和社會功能造成很大影響［1，2］。以往研究發(fā)現(xiàn)，幻聽在精神分裂癥患者中出現(xiàn)概率為65%左右，尤其是急性發(fā)作期，雖然經(jīng)過抗精神病藥物系統(tǒng)治療后，但仍然有大約30%左右的患者存在幻聽癥狀，嚴重影響了患者的生活質量［3，4］。幻聽是精神分裂癥患者最常見的一種知覺障礙，其發(fā)生與額顳葉網(wǎng)狀結構受損有關，多數(shù)患者行為和情緒受幻聽的影響。認知功能是個體通過自己的思維感知和認識客觀物體的水平和能力，其分為理解力、計算力、記憶力、執(zhí)行功能、溝通能力和表達能力等方面，當認知加工過程某一方面或幾個方面出現(xiàn)問題時，就會出現(xiàn)認知功能障礙［5］。目前治療方面仍以抗精神病藥物為主，其他治療方式療效甚微。隨著新興技術的不斷發(fā)展，目前研究發(fā)現(xiàn)，高頻重復經(jīng)顱磁刺激 （repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）可以作為無創(chuàng)性治療措施，用于精神分裂癥患者幻聽和認知功能障礙的治療［6］。

1 重復經(jīng)顱磁刺激概述

經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）是一種新興的治療技術，目前已應用于精神疾病的治療，尤其是抑郁癥的治療獲得美國FDA批準。它不需要全身麻醉，容易操作，安全性高，不良反應小。主要治療方式是在大腦的特定部位放置一個金屬線圈，具有絕緣作用，通過線圈磁場作用而產(chǎn)生電流，從而生成1.5~2.5 T的局部磁場強度，局部磁場不斷變化產(chǎn)生一定強度的電流，通過大腦皮質進入皮質下組織，從而導致皮質神經(jīng)元產(chǎn)生超級化和去極化，引起神經(jīng)遞質的變化發(fā)揮治療作用，而對中間組織沒有影響，同時對于神經(jīng)精神疾病的病理生理機制的研究也有重要意義。1896年D’Arsonvals最早發(fā)現(xiàn)，把患者頭部放置在較強的磁場下（110 V、30 A、42 Hz）能夠導致患者出現(xiàn)幻覺、頭暈甚至意識喪失等表現(xiàn)［7］。在1902年Adrian Pollacsek等［8］經(jīng)過多年探索，研究發(fā)現(xiàn)了一套對神經(jīng)癥和抑郁癥有顯著治療效果的儀器，該設備同目前的TMS原理類似。它通過磁場強度的差異，把重復經(jīng)顱磁刺激（rTMS）劃分成高頻重復經(jīng)顱磁刺激（f≥3 Hz）及低頻重復經(jīng)顱磁刺激（f≤1 Hz）。研究發(fā)現(xiàn)，高頻重復經(jīng)顱磁刺激具有興奮局部神經(jīng)元細胞的特點，能夠增強局部大腦皮質的興奮點；同時發(fā)現(xiàn)，低頻重復經(jīng)顱磁刺激能夠降低大腦神經(jīng)元的興奮性，對大腦皮質起到抑制作用。目前的TMS最早開始應用于1985年，由Baker等［9，10］最早發(fā)現(xiàn)，研究表明TMS能夠無創(chuàng)性作用于人的大腦皮質，曾作為一種神經(jīng)心理學測量方法，現(xiàn)漸用于基礎神經(jīng)科學研究和神經(jīng)精神疾病的治療［11］。

2 rTMS對精神分裂癥的作用機制

TMS是一種非侵入性的治療手段，通過絕緣線圈產(chǎn)生磁場，進而產(chǎn)生一定強度的電流，電磁場產(chǎn)生的電流活動誘發(fā)大腦局部神經(jīng)元細胞去極化，從而抑制或者增強大腦神經(jīng)元細胞的結構和功能［12］。但是，目前TMS的作用機制尚不明了，尤其在治療精神分裂癥方面。精神分裂癥患者大腦中存在多種神經(jīng)遞質代謝和傳導紊亂，如多巴胺（DA）神經(jīng)遞質等，多巴胺神經(jīng)元活性的調節(jié)主要表現(xiàn)在患者的前額葉皮質方面［13-15］。神經(jīng)解剖學研究發(fā)現(xiàn)，人的聽覺中樞存在于大腦顳葉，其同顳葉、丘腦背內側核、杏仁核、海馬和大腦邊緣系統(tǒng)存在緊密聯(lián)系，臨床上各類幻聽與大腦顳葉皮質功能的障礙有關。Hoffman等［16-19］的研究關于rTMS能夠減少幻聽的觀點，認為低頻重復經(jīng)顱磁治療后，患者的幻聽癥狀明顯減輕，其作用機制可能是經(jīng)rTMS刺激后，相關腦區(qū)產(chǎn)生長時程抑制，從而導致語言加工環(huán)路的皮質興奮性降低，進而減輕了幻聽癥狀［20］。另外，研究發(fā)現(xiàn)，給予左側前額葉高頻rTMS后，精神分裂癥的陰性癥狀明顯減輕，而低頻rTMS刺激左側顳頂葉，對經(jīng)抗精神病藥物治療無效的幻覺和妄想癥狀有一定療效［21］。研究還表明，大腦神經(jīng)元DA神經(jīng)遞質的釋放受到前額葉皮質的調節(jié)和激活，該發(fā)現(xiàn)可以對精神分裂癥陰性癥狀的治療給予理論上的支持［22］。

3 rTMS對精神分裂癥認知功能損害的治療

自從20世紀70年代初，Gallhofer提出精神分裂癥除了陽性癥狀和陰性癥狀外還存第三大癥狀，即認知功能障礙，有關精神分裂癥認知功能研究就逐漸越多。大量的神經(jīng)心理學研究結果顯示，精神分裂癥患者存在明顯的記憶、注意和執(zhí)行功能等多方面認知功能缺陷［23-26］。精神分裂癥患者經(jīng)過給予抗精神病藥物的系統(tǒng)治療，部分精神癥狀能夠很快緩解，但是認知功能卻恢復較慢，部分患者會逐漸衰退，嚴重影響了患者是日常交往及家庭生活。認知障礙被認為是精神分裂癥患者的第三大核心癥狀，嚴重影響患者社會功能的恢復，但目前對于rTMS的研究尚無一致定論，即認知功能的影響究竟是低頻還是高頻更為有效。Guse等［27］對1999年—2009年的rTMS刺激部位為左側DLPFC的臨床研究進行薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，治療頻率采用10、15、20Hz，治療強度為80%~110%運動閾值，治療2~3周，治療次數(shù)為10~15次，患者的認知功能有所改善。喬君等學者指出10 Hz的高頻重復經(jīng)顱刺激有效［28］。但也有研究認為，rTMS對精神分裂癥患者認知損害沒有改善作用。Barr等［29］給予25例rTMS治療頻率20 Hz部位為雙側前額葉背外側皮質強度為90%運動閾值4周共20次，結果顯示：患者陰性癥狀、陽性癥狀和認知功能均無明顯的改善。也有研究者提出，兩者均對于認知功能改善效果不佳［30］。

目前許多實驗和研究結果發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者的陰性癥狀受到認知障礙的影響，但同時結果也證實認知功能障礙時患者獨立存在的一種癥狀，它同幻覺妄想及陰性癥狀有著顯著差別，兩者之間不僅存在神經(jīng)解剖方面的差異，而且臨床表現(xiàn)也是截然不同的。由于目前對于rTMS治療精神分裂癥認知功能障礙的研究樣本量較少，尤其對于精神分裂癥患者執(zhí)行功能和操作記憶的研究方面尚處于初始階段，雖然當前的個別研究提示，rTMS對改善精神分裂癥執(zhí)行功能和操作記憶方面有一定治療意義，但目前仍缺乏多中心、大樣本的縱向研究，且更缺乏對于遠期療效方面的研究，對執(zhí)行功能和操作記憶方面的研究也沒有根據(jù)個體特征進行針對性設計。而且，rTMS部位的確定以及單次刺激頻率、刺激時間的選擇也沒有固定的標準，因此治療后的此效果也難以估量。重復經(jīng)顱磁刺激治療精神分裂癥患者認知功能損害失敗的原因可能與治療參數(shù)選擇或治療周期長短不一有關，而不是治療本身，還有可能是疾病自身因素的干擾，導致在治療過程中產(chǎn)生了無應答反應。

4 rTMS治療的安全性

經(jīng)顱磁刺激的安全性一直是臨床工作者關注的焦點。有報道rTMS治療后患者可出現(xiàn)頭部不適、頭痛、聽力障礙、耳鳴等。拜爾等精神病學家［31］將rTMS應用于癲癇患者的治療中，以觀察其治療的療效和安全性，結果發(fā)現(xiàn)入組的280名患者中，多數(shù)患者治療過程中不良反應輕微，不良反應主要表現(xiàn)為頭痛，大約是9.6%左右，另外有4例患者治療過程中出現(xiàn)癲癇發(fā)作，占總人數(shù)的1.4%。穆勒等［32］對1815名精神分裂癥患者進行Meta分析發(fā)現(xiàn)，rTMS治療沒有發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應，而且同以上結果類似，最常見的也是頭痛，總發(fā)生率大約為18.4%、頸周肌肉緊張發(fā)生率為5.7%、臨床癥狀加重為2.4%；另外發(fā)現(xiàn)，癲癇發(fā)作是治療過程中較嚴重的不良反應，發(fā)生率為0.11%~0.46%，本分析中有3名患者有癲癇發(fā)作表現(xiàn)?？傮w研究認為，癲癇發(fā)作可能是rTMS應用過程中的最嚴重的不良反應，但其刺激頻率多在10~25 Hz，刺激強度均在閾強度以上［33］。因此可以認為r-TMS是否會使患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，主要與刺激的強度、頻率有關。符巍等學者［34］研究發(fā)現(xiàn)，rTMS刺激患者左側 DLPFC（10 Hz，110%運動閾值，4周共20次），患者在首次治療時感到頭痛明顯，對頭痛患者給予降低起始運動閾值，3 d內逐漸增至正常強度，后續(xù)治療患者未訴頭痛，此外也未見其他軀體不適主訴。因此，重復經(jīng)顱磁刺激這種物理治療手段具有不良反應小，安全性高，在不久的將來將替代抗精神病藥物和MECT治療應用于臨床。因為它在提高治療效果的同時，還可以提高患者對治療的依從性。

綜上所述，rTMS作為一種在大腦的特定部位給予磁場刺激的治療新技術，已經(jīng)逐步在精神疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中被應用，具有無侵入性和不良反應小的特點。研究發(fā)現(xiàn)，在目前抗精神病藥物治療的基礎上將rTMS作為輔助手段，能夠提高患者的治療效率，尤其是改善陰性癥狀和認知功能障礙方面，而且rTMS對于神經(jīng)精神疾病的病理生理機制的研究和治療也有重要作用。當然，目前的研究也存在一定不足，多數(shù)研究屬于初步研究，沒有大樣本、多中心方面的觀察，對于幻聽癥狀在選擇刺激部位方面沒有充分考慮患者的個體差異，尤其是年齡、性別方面。因此，在下一步的研究過程中，在擴大樣本量的基礎上，從不同年齡和性別差異入手，并針對現(xiàn)有的治療療程進行遠期療效的研究，同時結合神經(jīng)電生理和功能磁共振定位進一步優(yōu)化rTMS的治療參數(shù)，最大程度的發(fā)揮rTMS的治療價值。

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［2016－03－19收稿，2016－04－17修回］ ［本文編輯：韓仲琪］

統(tǒng)計學上影響樣本量的條件

一般來說，統(tǒng)計學上樣本含量估算取決于四個要素：

（1）假設檢驗的Ⅰ類錯誤概率α的大小，Ⅰ類錯誤概率α越小，所需樣本含量越大。

（2）假設檢驗的Ⅱ類錯誤概率β或檢驗效能1-β的大小。一般要求檢驗效能最好在0.80及以上，Ⅱ類錯誤概率β越小，所需樣本含量越大。

（3）總體間差值δ的大小。如兩總體均數(shù)的差值δ= |μ1-μ2|，或兩總體率的差值δ=|π1-π2|。δ值越小，所需樣本含量越大。若研究者無法獲得δ的信息，可通過查閱文獻或預實驗來估計。

（4）總體變異性的大小。均數(shù)比較時需了解個體變異大小，即總體標準差σ；率的比較需要了解總體率π的大小。σ越大或π越接近50%，所需樣本量越大。這些參數(shù)一般未知，可通過查閱文獻或預實驗來估計。

除上述四個要素外，還需要注意：對于設置安慰劑對照的優(yōu)效性研究，選取的臨床有效性界值Δ越大，所需要的樣本含量越大；對于非劣效性和等效性研究，選取的允許差別的界值Δ越小，所需樣本含量越大。

摘自《醫(yī)學統(tǒng)計學》

Repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of auditory hallucinations and cognitive dysfunction in patients with schizophrenia

WANG Jia-wei，GAN Jing-li.Mental Diseases Prevention and Treatment Research Institute，No.91 Central Hospital of Chinese PLA，Jiaozuo，Henan 454003，China

Schizophrenia is a severe and clinically common mental disorder resulting in a significant impact on the patient's physical and mental health as well social function.Auditory hallucinations in schizophrenia patients is the most common form of perceived barriers，which occurs with frontotemporal network structure impaired，and the behavioral and emotional of most patients could be influenced by auditory hallucinations. Cognitive function is been thinking through people's own individual perception and the level of awareness and capacity objective，which including many aspects，when some aspects of the cognitive process or when the problem occurs in above one or several aspects，cognitive dysfunction could occurs.Present treatment is still mainly antipsychotics，other treatment modalitiesonly havelittleeffect；thecurrent study found that high-frequency repetitive transcranial stimulation has been as a non-invasive treatment（rTMS）for auditory hallucinations in schizophrenia and cognitive dysfunction.This paper reviewes its action mechanism，treatment research and safety，etc.

Schizophrenia；Repetitive transcranial magnetic stimulation；Hallucinations；Cognitive dysfunction

R749.059：R749.3

A

10.14172/j.issn1671-4008.2016.09.037

全軍醫(yī)學科研計劃（CWS12J071）

454003河南焦作，解放軍91醫(yī)院全軍精神疾病防治研究所（王家威，甘景梨）

甘景梨，Email：cco91@163.com