戴衛(wèi)波　梅全喜　李樂愚

(1 廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山醫(yī)院中藥藥理實(shí)驗(yàn)室，中山，528400； 2 廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌代謝?？?，中山，528400)

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中藥組方治療糖尿病藥理作用研究進(jìn)展

戴衛(wèi)波1梅全喜1李樂愚2

(1 廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山醫(yī)院中藥藥理實(shí)驗(yàn)室，中山，528400； 2 廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌代謝?？?，中山，528400)

摘要目的：對中藥組方治療糖尿病藥理研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。方法：查閱近年來有關(guān)中藥組方治療糖尿病藥理研究文獻(xiàn)，并對其分析整理。結(jié)果及結(jié)論：目前中藥組方治療糖尿病藥理作用機(jī)制：1)通過保護(hù)胰島β細(xì)胞，增加胰島素受體數(shù)目，促進(jìn)胰島素受體相關(guān)蛋白表達(dá)和胰島素分泌；2)激活糖代謝的相關(guān)酶，促使周圍組織及靶器官對糖的利用；3)清除自由基及抗脂質(zhì)過氧化過程作用；4)治療腎臟、視網(wǎng)膜病變等糖尿病并發(fā)癥。

關(guān)鍵詞糖尿病；中藥組方；藥理作用；研究進(jìn)展

糖尿病是以血糖增高和糖尿?yàn)樘攸c(diǎn)的代謝性疾病，多由于胰島素分泌功能缺陷或其他作用障礙引起的，易導(dǎo)致機(jī)體糖、脂肪、蛋白質(zhì)等代謝紊亂，嚴(yán)重時(shí)將導(dǎo)致腎、眼、心血管及神經(jīng)等多臟器、多系統(tǒng)損害。近年來，糖尿病的發(fā)病率逐年增加，已經(jīng)成為嚴(yán)重危害人類健康的第三大慢性疾病。

雖然至今現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對糖尿病的治療仍缺乏針對病因十分有效的治療手段，但隨著研究的深入，已有許多藥物應(yīng)用于臨床。西藥如二甲雙胍類、胰島素類、α-葡萄糖苷酶抑制劑類、磺脲類等雖起效快，降血糖作用明顯，但多為對癥治療，不能整體協(xié)調(diào)發(fā)揮治療作用，并且毒副作用大，易出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。如胰島素和磺脲類制劑能增加體重，及增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)[1]。中藥組方由多藥味、多成分組成，有著多靶點(diǎn)、多向性的特點(diǎn)，有著標(biāo)本兼顧的優(yōu)勢，現(xiàn)已引起全球廣泛關(guān)注。如黃芋膠囊、參蟲膠囊、降糖消脂片、血脂康、消渴丹等多種中藥組方制劑已經(jīng)藥理及臨床驗(yàn)證，具有良好的療效?，F(xiàn)就近幾年來中藥組方加減治療糖尿病的研究進(jìn)展概述如下。

1保護(hù)和修復(fù)胰島β細(xì)胞，促進(jìn)胰島素的分泌

臨床上將糖尿病分為胰島素依賴型(1型)和非胰島素依賴型(2型)兩種類型，1型糖尿病是由于自身免疫系統(tǒng)缺陷，自身分泌的胰島細(xì)胞抗體、谷氨酸脫羧酶抗體等抗體可以損傷人體胰島β細(xì)胞，導(dǎo)致β細(xì)胞的損害，使之不能正常分泌胰島素；2型糖尿病雖胰島分泌功能未完全喪失，但胰島β細(xì)胞功能的提前衰竭是其主要病理基礎(chǔ)之一。因此，保護(hù)和修復(fù)胰島β細(xì)胞，促進(jìn)胰島素的分泌，控制血糖水平，從而改善糖尿病的癥狀。研究表明由西洋參、冬蟲夏草、三七、水蛭、黃連等組成的參蟲膠囊，對四氧嘧啶誘發(fā)的糖尿病模型大鼠，可通過保護(hù)胰島β細(xì)胞，促進(jìn)胰島分泌，拮抗高血糖素；抑制糖原分解、促進(jìn)糖原合成；抑制糖原異生，促進(jìn)葡萄糖氧化分解和酵解；增加胰島素受體敏感性、增加胰島素受體數(shù)目，改善胰島素抵抗等方面達(dá)到降血糖作用[2]。由天花粉、黃芪、山茱萸、黃連、紅參、五倍子、石斛、女貞子、地骨皮等組方的黃芋膠囊，可通過改善胰島β細(xì)胞功能并能刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素發(fā)揮降血糖作用[3]。烏梅丸煎劑(由烏梅、附子、干姜、細(xì)辛、川椒、桂枝、黃柏、黃連、黨參、當(dāng)歸組成)能刺激胰島β細(xì)胞的分泌，對受損的胰島β細(xì)胞還能修復(fù)和再生[4]。酸苦克甘方(由烏梅、黃連、麥冬、黃芪、白芍、蒼術(shù)組成)能增加C肽值，使胰島素敏感性增加，改善模型動(dòng)物的胰島功能，促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生和修復(fù)，延緩或阻止胰島β細(xì)胞的衰竭，從而降低模型動(dòng)物的空腹血糖及空腹胰島素水平[5]。

2增加胰島素受體數(shù)目，促進(jìn)胰島素受體相關(guān)蛋白表達(dá)

胰島素發(fā)揮降血糖作用必須與細(xì)胞膜上的胰島素受體結(jié)合，才能調(diào)節(jié)血糖平衡。因此，增強(qiáng)胰島素受體數(shù)目和結(jié)合力，促進(jìn)胰島素受體相關(guān)蛋白表達(dá)均有利于胰島素發(fā)揮降血糖作用。復(fù)方葛根膠囊可通過增加胰腺與肝臟胰島素受體(InsR)蛋白表達(dá)水平，增強(qiáng)胰島素敏感性，提高其生物活性，改善胰島素抵抗，從而達(dá)到治療2型糖尿病大鼠高血糖、高胰島素血癥的作用[6]。由牡丹皮、梔子、柴胡、當(dāng)歸、白芍、茯苓、白術(shù)、甘草等組成的丹梔逍遙散煎劑能提高模型動(dòng)物胰島靶組織肝細(xì)胞的胰島素受體(IR)和胰島素受體底物-1(IRS)mRNA的表達(dá)，并能糾正紊亂下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)的激素水平，增強(qiáng)胰島素(Insulin，INS)的敏感性，提高其生物學(xué)效應(yīng)，減少INS抵抗，明顯降低糖尿病抑郁大鼠葡萄糖負(fù)荷后1 h和2 h血糖水平[7]。降糖消脂片可通過增加KK-Ay糖尿病肥胖小鼠胰島細(xì)胞InsRβ和IRS-1表達(dá)，改善糖、脂代謝和胰島素抵抗，進(jìn)而改善胰島細(xì)胞的能量代謝障礙、減輕胰島損傷，有效地影響胰島細(xì)胞的分泌功能和細(xì)胞的增殖、凋亡[8]。胰敏膠囊(由黃連、防己、首烏、黃精、石菖蒲、川芎等組成)能夠明顯降低胰島素抵抗大鼠的空腹血漿胰島素水平，增加胰島素受體的數(shù)目，提高胰島素敏感性，這也可能是胰敏膠囊改善胰島素抵抗的途徑之一[9]。

3促使周圍組織及靶器官對糖的利用

由人參、葫蘆子、藥喇叭根、石榴皮等組成的維吾爾族糖尿片可通過促進(jìn)機(jī)體對血糖的利用，增強(qiáng)正常動(dòng)物的葡萄糖耐量，降低四氧嘧啶性糖尿病小鼠的血糖值，但不影響正常動(dòng)物的空腹血糖水平[10]。血脂康(由紅曲精制而成)研究也顯示通過增加機(jī)體對糖的利用而發(fā)揮降血糖作用[11]。由人參、地骨皮等組成的制劑消渴平可通過增強(qiáng)組織呼吸，促進(jìn)葡萄糖的酵解，提高能量代謝，從而降低實(shí)驗(yàn)性糖尿病小鼠的血糖水平[12]。

4清除自由基及抗脂質(zhì)過氧化作用

自由基的增多加重糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，而糖尿病患者體內(nèi)往往超氧化物歧化酶(SOD)活性下降，清除自由基能力降低，體內(nèi)過氧化脂質(zhì)(Lipid Peroxides，LPO)水平明顯升高。由柴胡、生地黃、北五味子素、甘草皂苷等組方的中藥復(fù)方制劑，可提高模型動(dòng)物肝內(nèi)丙二酰硫脲活性物質(zhì)，抑制肝內(nèi)谷胱甘肽過氧化物酶、SOD、過氧化氫酶等酶的活性，提示其降糖機(jī)制可能與抑制體內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生、增強(qiáng)抗氧化能力、加速自由基的清除有關(guān)[13]。黃連解毒湯具有的胰島素肽類作用及具有清除自由基作用[14-15]。降糖通脈寧能明顯降低大鼠腎、心組織中的氧自由基，使血清抗壞血酸自由基和LPO含量下降，提高SOD活力，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，其作用的機(jī)制與清除體內(nèi)超氧化物自由基的損傷，延緩組織細(xì)胞的衰老，保護(hù)細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)與功能等有關(guān)[16]。

5激活糖代謝的相關(guān)酶

己糖激酶(Hexokinase，HK)可以促進(jìn)葡萄糖磷酸化，是糖代謝途徑中的一個(gè)關(guān)鍵限速酶。激活HK可以增加胰島素釋放和肝臟對葡萄糖的利用。6-磷酸葡萄糖酶在胰島細(xì)胞中與協(xié)調(diào)釋放胰島素的觸發(fā)機(jī)制有關(guān)，該酶可以抑制糖原分解和糖異生兩條產(chǎn)糖途徑，不少學(xué)者以他們?yōu)榘悬c(diǎn)研究降糖藥物的作用機(jī)制。消渴丹研究結(jié)果顯示，它可以顯著降低血糖，并能增加HK和蘋果酸脫氫酶(Malate Dehydrogenase，MDH)的活性，表明其改善糖尿病動(dòng)物糖代謝的一條途徑可能是通過激活三羧酸循環(huán)中的HK、MDH活性，從而增加糖的利用，改善糖代謝[17]。研究血竭乳劑降血糖作用結(jié)果顯示，其機(jī)制可能是直接或間接提高了葡萄糖氧化分解的酶活性[18]。在山麥膠囊的降血糖作用研究中，結(jié)果顯示其可通過提高糖尿病模型小鼠抗氧化能力，使胰島素分泌增加，同時(shí)提高肝HK、丙酮酸激酶(Pyruvate Kinase，PK)活性等綜合作用，促使血糖進(jìn)入肝細(xì)胞，使肝糖元合成增加，葡萄糖氧化分解加快，從而達(dá)到調(diào)節(jié)糖代謝、降低血糖、改善糖尿病癥狀的作用[19]。另有報(bào)道由匙羹藤、止瀉木、水黃皮葉、補(bǔ)骨脂甲素、苦瓜等組方的中藥復(fù)方制劑，可通過激活STZ糖尿病雄性大鼠體內(nèi)肝HK、6-磷酸葡萄糖脫氫酶、6-磷酸葡萄糖酶等調(diào)控糖代謝的相關(guān)酶，從而抑制餐后血糖和糖化血紅蛋白的濃度，促進(jìn)肝糖原和肌糖原的合成[20]。

6對腎臟的影響

六月雪復(fù)方(由過山龍、金櫻子、芡實(shí)及六月雪等組成)能顯著降低糖尿病大鼠空腹血糖，改善腎功能，下調(diào)纖維酶原激活物抑制物(PAI-1)在腎組織的表達(dá)，明顯改善腎臟病變，具有一定的腎臟保護(hù)作用[21]。由黃芪、衛(wèi)矛組成的黃芪衛(wèi)矛合劑可增加腎小球內(nèi)VEGF表達(dá)，降低血小板反應(yīng)蛋白(TSP-1)表達(dá)，提高腎組織中NO含量，降低內(nèi)皮素(ET-1)含量，調(diào)節(jié)與腎小球內(nèi)皮細(xì)胞密切相關(guān)細(xì)胞因子VEGF、TSP-1和NO、ET-1的平衡，從而保護(hù)腎組織微小血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)毛細(xì)血管和小血管再生和重建，是黃芪衛(wèi)矛合劑防治糖尿病腎病的重要作用機(jī)制之一。千金文武湯(由山藥、葛根、藳本、黃芪、五味子、麥冬、桔梗、白芷、升麻組成)對DN模型大鼠具有治療作用，能夠顯著抑制DN模型大鼠腎臟病理變化，其機(jī)制可能與其藥物組分降低血糖和調(diào)節(jié)腎小球的濾過率有關(guān)[22]。糖腎康膠囊(主要成分為冬蟲夏草、黃芪、赤芍、女貞子、墨旱蓮、川芎等)能夠改善糖尿病腎病患者血液循環(huán)，減少尿微量白蛋白的排出，表明糖腎康膠囊對尿微量白蛋白影響顯著，對糖尿病腎?、笃诘呐R床有肯定療效[23]。由太子參、生黃芪、白術(shù)、川黃連、澤蘭、丹參、全瓜蔞等組成的糖腎寧，研究表明其可使糖尿病腎病大鼠腎組織超氧化物歧化酶升高、丙二醛降低，減少糖尿病腎病大鼠腎組織AGEs、ROS含量，具有增強(qiáng)體內(nèi)抗氧化能力和清除氧自由基的作用，減輕腎臟脂質(zhì)過氧化損傷，抑制腎臟的氧化應(yīng)激，進(jìn)而改善胰島素抵抗，減少尿微量白蛋白排泄量，進(jìn)而減少蛋白尿的發(fā)生[24-25]。

7對視網(wǎng)膜病變的防治

糖絡(luò)通(西洋參、生地黃、淮山藥、山茱萸、牡丹皮、枸杞子、女貞子、菟絲子、肉從蓉、當(dāng)歸、益母草、鬼箭羽、三七粉組成)可降低糖尿病大鼠視網(wǎng)膜RAGEmRNA的表達(dá)水平，保護(hù)糖尿病大鼠的視網(wǎng)膜，能抑制神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及內(nèi)外核層細(xì)胞的減少，減輕毛細(xì)血管擴(kuò)張及視網(wǎng)膜組織的水腫。說明糖絡(luò)通能夠在一定程度上減緩DM大鼠視網(wǎng)膜的病理變化，對早期DR具有良好防治作用[26]。糖網(wǎng)康為甘肅省中醫(yī)院院內(nèi)制劑，能提高糖尿病大鼠a波、Ops波振幅提高，潛時(shí)縮短縮短，提高明視閃光視網(wǎng)膜電圖fERG的振幅，縮短潛時(shí)，尤其是對Ops干預(yù)作用明顯，提示其對糖尿病模型的早期視網(wǎng)膜功能損害，尤其是視網(wǎng)膜內(nèi)層血液循環(huán)狀態(tài)的改善具有一定作用[27]。加味交泰丸由黃連、肉桂、黃芪、葛根等按一定比例組成，可降低糖尿病大鼠氧化應(yīng)激水平，增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激能力，減少視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的凋亡，防治實(shí)驗(yàn)性大鼠糖尿病視網(wǎng)膜病變。

8討論

中醫(yī)藥對于糖尿病一直以“消渴病”記載進(jìn)行治療，已形成了獨(dú)特的理論和方法，中藥多組分、多靶點(diǎn)有著標(biāo)本兼顧的優(yōu)勢，尤其對于糖尿病相關(guān)并發(fā)癥治療的優(yōu)勢日益凸顯，是西藥無法比擬的，現(xiàn)在已有許多中藥組方成功開發(fā)應(yīng)用于臨床糖尿病的治療，取得良好的效果，但中藥復(fù)方治療糖尿病及其并發(fā)癥的實(shí)驗(yàn)研究整體相對滯后。從上文藥理研究進(jìn)展可見，大多數(shù)研究著眼點(diǎn)均較單一，很多研究仍停留在整體現(xiàn)象的觀察和有關(guān)機(jī)理的推測，更多的文獻(xiàn)只注重觀察對胰島素的分泌促進(jìn)方面研究，忽略了僅單方面增加胰島素水平不一定就是完好的降糖藥物，并且西藥在促進(jìn)胰島素分泌的效果往往更優(yōu)于中藥組方[28]，而中藥組方對糖尿病的多層面、多靶點(diǎn)的整體調(diào)節(jié)優(yōu)勢被忽略。因此，今后的研究有必要從對胰島β細(xì)胞的保護(hù)和胰島素受體相關(guān)蛋白的表達(dá)，增加胰島素的敏感性，激活糖代謝相關(guān)酶，促進(jìn)相關(guān)組織及器官對糖的利用等方面來研究認(rèn)識中藥復(fù)方的降糖機(jī)制。其次，對于糖尿病并發(fā)癥的防治作用是中藥組方最大的優(yōu)勢，諸如可從對糖尿病視網(wǎng)膜神經(jīng)病變、對腎組織相關(guān)蛋白的表達(dá)影響減少蛋白尿等方面研究，可成為中醫(yī)藥防治糖尿病的研究重心[29]。此外，應(yīng)加強(qiáng)中藥組方化學(xué)成分的研究，揭示中藥防治糖尿病的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及中藥組方的配伍規(guī)律和作用機(jī)制，闡明中醫(yī)的方藥理論，優(yōu)化制劑工藝，制定質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化并走向國際市場等方面均具有重要意義。

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(2015-06-26收稿責(zé)任編輯：張文婷)

Pharmacological Research Progress of Herbal Formula in Treating Diabetes

Dai Weibo1,Mei Quanxi1,Li Leyu2

(1TCMPharmacologyLaboratoryofZhongshanHospitalaffilatedtoGuangzhouUniversityofChineseMedicine,Zhongshan528400,China; 2EndocrineSystemAcademyinZhongshanHospitalaffilatedtoGuangzhouUniversityofChineseMedicine,Zhongshan528400,China)

AbstractObjective:To review the pharmacological researches on TCM(traditional Chinese medicine) herbal formula in treating diabetes.Methods:Collecting and analyzing TCM pharmacological researches of TCM herbal formula in treating diabetes in recent years.Results:The pharmacological mechanism of herbal formula in treating diabetes are as follows:1) Protecting islet β cells and increasing the number of insulin receptors.Then promoting insulin receptor-related protein expression and insulin secretion; 2) Activating glucose enzymes and increasing glucose intake of peripheral tissues and target organs; 3) Purging free radical and antioxidant; 4) treating kidney and retina complications of diabetes.Conclusion:Herbal formula pharmacological researches have achieved great progress in recent years.

Key WordsDiabetes; Traditional Chinese medicine prescription; Pharmacological effects; Research progress

基金項(xiàng)目：廣東省中醫(yī)藥局立項(xiàng)資助項(xiàng)目(編號：20141282)；廣東省中山市科技基金重點(diǎn)資助項(xiàng)目(編號：2014A1FC004)

作者簡介：戴衛(wèi)波(1984.07—)，男，碩士研究生，主管中藥師，研究方向：主要從事醫(yī)院藥學(xué)研究，E-mail：daiweibo007@163.com 通信作者：李樂愚(1969.05—)，男，本科，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向：主要從事中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病研究，E-mail：289282553@qq.com

中圖分類號：R587.1；R2-03

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.06.050