郝　潔, 盛　輝

(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院 內(nèi)分泌與代謝病科, 上海, 200072)

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骨質(zhì)疏松癥與血管相關(guān)性的研究綜述

郝潔, 盛輝

(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院 內(nèi)分泌與代謝病科, 上海, 200072)

關(guān)鍵詞:骨密度; 骨質(zhì)疏松; 動脈硬化

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少、骨組織微結(jié)構(gòu)退化、骨強(qiáng)度減低、脆性增加、骨折危險(xiǎn)性增加的全身性疾病。骨質(zhì)疏松癥和心血管疾病在老年人中有著高發(fā)病率，是伴隨著衰老的退行性病變[1]。越來越多的生物學(xué)和流行病學(xué)[2]證據(jù)顯示二者有著共同的病理、生理和遺傳因素。骨質(zhì)疏松患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)亦高于正常骨量者[3]。近年來，有許多相關(guān)研究提出了骨-血管偶聯(lián)的概念，提示骨組織的血管發(fā)生與骨發(fā)生存在密切相關(guān)。本研究對骨質(zhì)疏松癥與血管相關(guān)性綜述如下。

1骨的血管生成

胚胎期骨形成以血管為基礎(chǔ)，骨血管在骨骼發(fā)育、重塑和平衡中起著重要作用[4]。骨髓微血管系統(tǒng)由毛細(xì)血管和血竇組成。骨血管提供骨組織中營養(yǎng)物質(zhì)、生長因子、激素以及所需的趨化因子，并清除代謝廢物，骨血管形成了骨與周邊組織聯(lián)系的網(wǎng)絡(luò)[5]。骨發(fā)育通過2種不同的骨化模式，即膜內(nèi)成骨(如顱骨、鎖骨和扁平骨)，軟骨內(nèi)成骨(承重骨骼)。這兩種骨化類型都需要血管的參與[6]。血管生成使成骨發(fā)生血管浸潤，促進(jìn)中央肥厚的軟骨細(xì)胞退化以及周圍的基質(zhì)鈣化，在骨干區(qū)域形成初級骨化中心，軟骨核心最終由骨髓和骨替代。除了在骨化過程和骨重塑過程中起重要作用，血管生成在骨修復(fù)中也是關(guān)鍵[7]。新生的血管為創(chuàng)傷組織提供營養(yǎng)、氧氣、所需的生長因子、細(xì)胞因子等。因此，這種密切的空間和時間聯(lián)系使得血管化的骨形成被稱為“骨-血管偶聯(lián)”[8]。

2骨血管結(jié)構(gòu)及功能退變與骨質(zhì)疏松

為了維持骨的完整性，成人的骨重建在破骨細(xì)胞的骨吸收和成骨細(xì)胞的骨形成中達(dá)到動態(tài)平衡[4]，如果這兩者不平衡，如骨吸收增加而骨形成沒有充分補(bǔ)償，結(jié)果表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松癥[9]，這在絕經(jīng)期后婦女中非常常見。骨量丟失使得骨強(qiáng)度減弱，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。朱蕾等[10]觀察發(fā)現(xiàn)，大鼠去卵巢12周后，伴隨BMD和骨髓造血組織容量的減少，骨髓組織微血管密度也隨之減少，且二者之間呈正相關(guān)(P<0.05)，說明大鼠去卵巢后，雌激素水平減少，BMD減低，骨量丟失，骨髓造血組織容量減少導(dǎo)致微血管的損傷。另外研究[11]表明，骨血管化的減少與雌激素缺乏介導(dǎo)的骨丟失相關(guān)。

在健康男性骨骼中，骨干血流主要是離心型的，通過骨皮質(zhì)動脈提供養(yǎng)分[12]。隨著年齡的增長，有越來越多的向心力，骨膜動脈灌注最大。隨著年齡的增加，骨的營養(yǎng)動脈對于血管擴(kuò)張劑的反應(yīng)下降[13]。胰島素樣生長因子1(IGF-1)是骨基質(zhì)中最豐富的生長因子，它可以調(diào)節(jié)成年期骨量。有研究[14]發(fā)現(xiàn)，在老年性骨質(zhì)疏松癥患者中，骨髓IGF-1水平比對照組低40%。

骨血流灌注障礙也與原發(fā)性或繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展存在密切關(guān)系。骨再生過程中，骨小梁表面的骨內(nèi)膜、皮質(zhì)骨內(nèi)的哈佛氏管以及維持軟骨-下骨界面的動態(tài)平衡都必須有血管生成的參與[15]。長期使用糖皮質(zhì)激素可引起骨組織轉(zhuǎn)降低和骨髓血管減少[16]，引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松。微血管的減少可能是骨質(zhì)疏松癥的病因之一，說明骨質(zhì)疏松癥與微血管新生之間存在內(nèi)在關(guān)聯(lián)。

3骨重塑與骨血管

骨愈合過程中細(xì)胞基質(zhì)鈣化形成骨組織，是多種細(xì)胞及其分泌的各種生長因子和細(xì)胞因子共同參與的過程。骨重塑單位由破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞、襯里細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞組成，共同協(xié)調(diào)骨代謝。在骨重塑的過程中，協(xié)調(diào)成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞之間的活性，能保持骨重塑過程的動態(tài)偶聯(lián)，平衡每一個骨重塑單位(BMU)附近都有毛細(xì)血管出現(xiàn)[17]。血管提供氧氣、營養(yǎng)，排出代謝產(chǎn)物，并釋放促血管生成信號來調(diào)控組織生長發(fā)育和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，對骨轉(zhuǎn)換有直接調(diào)控作用。

4骨質(zhì)疏松與血管硬化相關(guān)的的流行病學(xué)證據(jù)

研究顯示，骨質(zhì)疏松與動脈硬化的發(fā)生、發(fā)展存在密切聯(lián)系。作為As標(biāo)志的主動脈鈣化與骨密度呈負(fù)相關(guān)[18]。一項(xiàng)歐洲前瞻性研究[19]顯示，年齡≥55歲的女性股骨頸骨密度降低者，外周血管病危險(xiǎn)性顯著增加。骨質(zhì)疏松與主動脈、冠狀動脈鈣化、頸動脈硬化、外周血管病及腦卒中有關(guān)，特別是女性人群更明顯。在絕經(jīng)后女性人群中，骨量減少和頸動脈斑塊形成、主動脈壁鈣化、動脈內(nèi)中膜厚度以及冠狀動脈鈣化存在一定的相關(guān)性。大動脈如胸腹主動脈鈣化最嚴(yán)重的患者，其骨質(zhì)丟失也是最嚴(yán)重的，絕經(jīng)后女性腹主動脈鈣化的程度和骨質(zhì)丟失程度呈正相關(guān)[20]。

5骨-血管偶聯(lián)的主要相關(guān)機(jī)制

5.1血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)

VEGF能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖、細(xì)胞質(zhì)鈣化聚集，并能誘導(dǎo)血管生成等。VEGF是機(jī)體內(nèi)促進(jìn)血管生長最重要的生長因子，通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管形成參與骨發(fā)育和形成。VEGF被認(rèn)為是骨代謝調(diào)節(jié)因子，直接參與成骨和破骨作用。VEGF的缺失可以使骨髓脂肪含量增加和骨量下降[21]。Martinez[22]研究發(fā)現(xiàn)，老年人的成骨細(xì)胞分泌VEGF量減少，與老年性骨量(尤其是松質(zhì)骨)減少相關(guān)，說明血管形成和骨形成是協(xié)調(diào)進(jìn)行和相互影響的，血管形成障礙必然伴有骨形成減少。

5.2RANK/RANKL/OPG

越來越多的證據(jù)[23]表明，RANK/RANKL/OPG的關(guān)鍵蛋白影響了骨的代謝，可能在血管鈣化發(fā)揮了更重要的作用。OPG可能對血管鈣化有保護(hù)作用，因?yàn)镺PG-/-的小鼠出現(xiàn)了血管鈣化。ApoE-/-的小鼠耗竭了OPG而出現(xiàn)了動脈粥樣硬化的進(jìn)展和鈣化。OPG可能參與血管鈣化，并在體外抑制鈣化，這顯示OPG保護(hù)血管鈣化，而且在已經(jīng)罹患心血管病的患者可以發(fā)現(xiàn)OPG的升高。這種作用來自O(shè)PG增加胰島素樣生長因子-1受體的表達(dá)平滑肌細(xì)胞[24]。同樣，還有證據(jù)[25]表明RANKL刺激血管鈣化。在一項(xiàng)研究中，RANKL通過與RANK結(jié)合，直接促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞鈣化以及通過調(diào)節(jié)NF-kB通路增加BMP4的表達(dá)。另一項(xiàng)研究[26]中，RANKL間接促進(jìn)平滑肌細(xì)胞鈣化，通過增強(qiáng)巨噬細(xì)胞分泌IL-6和TNF-α釋放。

5.3雌激素

雌激素是維持骨代謝平衡的重要物質(zhì)之一[27]。絕經(jīng)后雌激素水平下降是骨質(zhì)疏松形成的重要原因。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的發(fā)生可能與骨血流減少有關(guān)，通過對卵巢切除小鼠脛骨干骺端微血管顯微CT表現(xiàn)的研究[28]發(fā)現(xiàn)，骨微循環(huán)的改變可能引起局部骨代謝的改變。

5.4內(nèi)皮細(xì)胞

Kusumbe等[29]在骨骼系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了一種新的毛細(xì)管亞型，其在不同的形態(tài)、分子和功能上存在性能差異。他們證明了這些血管都能產(chǎn)生不同的代謝和分子微環(huán)境，介導(dǎo)骨血管的生長，維持血管成骨和血管新生骨生成耦合。他們將這種內(nèi)皮細(xì)胞定義為一種特殊類型的H型ECs。H型ECs分泌的蛋白Noggin，這種蛋白會維持負(fù)責(zé)骨形成的成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞。反過來，這些細(xì)胞分泌VEGF來支持血管生成作用。H型ECs增殖和骨祖細(xì)胞形成與內(nèi)皮細(xì)胞性Hif-1α水平呈正相關(guān)，其原因是Hif-1α的增加可能會誘導(dǎo)老齡動物體內(nèi)血管生成和骨形成，在老齡動物中骨的形成處于損傷狀態(tài)。

6改善血管結(jié)構(gòu)與功能的治療與骨質(zhì)疏松

某些改善血管結(jié)構(gòu)與功能的藥物顯示出了抗骨質(zhì)疏松的作用，提示骨質(zhì)疏松與血管之間密切的聯(lián)系。他汀類藥物是一組可以幫助降低膽固醇的藥物，通過抑制HMG-CoA還原酶，在肝臟中有助于防止動脈粥樣硬化的形成。瓣膜狹窄鈣化和動脈粥樣硬化有一定的相似性，包括炎癥和脂質(zhì)動脈粥樣硬化和瓣膜鈣化常出現(xiàn)在同一患者中[30]。體外研究[31]顯示他汀類可抑制破骨細(xì)胞活性，還可通過抑制 RANKL信號途徑抑制骨形成。研究[32]發(fā)現(xiàn)他汀類藥物還可通過促進(jìn)骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP-2)的基因表達(dá)，作用于成骨細(xì)胞增加骨鈣素(OPG)基因的表達(dá)等機(jī)制來達(dá)到增加骨量，改善骨密度的目的。作為反映血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷特異標(biāo)志之一的一氧化氮(NO)，是血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的內(nèi)皮舒張因子，具有極強(qiáng)的舒張血管作用。內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(eNOS)在骨中濃度高，在成骨細(xì)胞的活化中發(fā)揮積極作用，抑制骨吸收?；颊哂肗O治療1年后骨量增加，硝酸甘油已被證明有效，它可以使破骨細(xì)胞的分化以及增加骨量[33]。

在DM患者，新骨的形成、骨內(nèi)的微環(huán)境以及骨的質(zhì)量都發(fā)生了改變[34]。二甲雙胍能夠降低1型及2型糖尿病患者骨折的發(fā)生率，表明其對骨骼能夠產(chǎn)生有益影響[35]，可刺激成骨細(xì)胞生長與分化，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的礦化，從而影響成骨細(xì)胞分化[36], 還可以通過抑制晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)對成骨細(xì)胞的毒副作用來發(fā)揮骨保護(hù)作用[37]。

7抗骨質(zhì)疏松治療與血管疾病

雷洛昔芬是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，用于預(yù)防骨質(zhì)疏松和骨折風(fēng)險(xiǎn)，對低密度脂蛋白膽固醇水平和冠心病的風(fēng)險(xiǎn)有積極的影響，特別是對絕經(jīng)后的婦女，它可以改善血管內(nèi)皮功能[38]。MORE[39]在評估雷洛昔芬對心血管疾病發(fā)生率的影響時發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，雷洛昔芬能明顯降低心血管疾病危險(xiǎn)患者的心血管疾病發(fā)生率。長期使用雷洛昔芬可維持骨密度和預(yù)防骨折，同時可降低女性骨質(zhì)疏松患者動脈硬度[40]。

治療骨質(zhì)疏松的藥物二膦酸能抑制破骨細(xì)胞活性和動脈硬化，通過致敏巨噬細(xì)胞凋亡，抑制低密度脂蛋白攝取，防止泡沫細(xì)胞形成，影響細(xì)胞復(fù)制，直接作用于血管壁發(fā)揮血管保護(hù)作用[41]。雙磷酸鹽與鈣和羥基磷灰石有高度親和力，在體內(nèi)與骨礦表面結(jié)合，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，也能有效抑制羥基磷灰石晶體生長，可以使導(dǎo)致血管鈣化的磷酸鹽成核或結(jié)晶減少[42]，在許多體外或動物實(shí)驗(yàn)中都證實(shí)，雙磷酸鹽可以抑制動脈粥樣硬化[43]。在大鼠中，阿侖膦酸鈉和伊班膦酸鈉在抑制骨吸收的治療劑量時，也同時可以抑制血管鈣化[44]；依替膦酸鹽可抑制低骨量患者動脈硬化[45-46]。

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收稿日期:2015-12-16

通信作者:盛輝, E-mail: shenghui@# edu. cn

中圖分類號:R 714.257

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號:1672-2353(2016)11-221-04

DOI:10.7619/jcmp.201611084