胡彥綜述，陳娟娟，王小中審校(、南昌大學(xué)0級(jí)卓越醫(yī)師班，江西南昌330006；、南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，江西南昌330006)

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結(jié)核分枝桿菌實(shí)驗(yàn)室診斷方法及評(píng)價(jià)

胡彥1綜述，陳娟娟2，王小中2審校
(1、南昌大學(xué)2012級(jí)卓越醫(yī)師班，江西南昌330006；2、南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，江西南昌330006)

摘要：目前，我國的結(jié)核病(tuberculosis，TB)疫情已相當(dāng)嚴(yán)重，結(jié)核病的防治形勢(shì)亦十分嚴(yán)峻。因而，如何快速診斷、盡早治療結(jié)核病，在控制疫情方面顯得尤為重要。近20年，結(jié)核病的實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)得到了較大的發(fā)展，主要有以下三個(gè)方面：細(xì)菌學(xué)檢查方法、免疫學(xué)診斷技術(shù)和分子生物學(xué)診斷技術(shù)。

關(guān)鍵詞：結(jié)核?。环种U菌；實(shí)驗(yàn)室診斷

結(jié)核病是一種由結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium Tuberculosis，MTB）感染，嚴(yán)重危害人類健康的慢性傳染病。依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)2013年全球結(jié)核報(bào)告[1]，2012年新發(fā)結(jié)核病患者約860萬例，其中約130萬例患者死亡。近年來，我國結(jié)核病發(fā)病率逐年上升，大約30%的人口感染MTB，其中約10%發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病[2]。目前臨床上檢測(cè)MTB的方法眾多，不同方法的臨床性能不一[3－5]。由于診斷方法的落后和遲緩使結(jié)核病的控制變得復(fù)雜而困難。在結(jié)核病防治的嚴(yán)峻形勢(shì)下，早期診斷便成為控制結(jié)核病傳染的關(guān)鍵因素。

1　細(xì)菌學(xué)檢查

1.1痰涂片染色鏡檢法

1.1.1萋－尼氏（Z－N）抗酸染色法用萋－尼氏抗酸染液對(duì)痰涂片進(jìn)行染色后，用普通光學(xué)顯微鏡鏡檢。在100倍油鏡下進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌1～8 條/300視野者報(bào)告為陽性，全片300個(gè)視野未發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌者報(bào)告為陰性。平均每張Z－N染色痰涂片閱片時(shí)間為4.4min。袁薇等[6]對(duì)658份門診病人痰標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，Z－N染色陽性319份，涂片陽性率為48%。國外有文獻(xiàn)報(bào)道[7]抗酸染色陽性率僅占0%～44%。因該法具有操作簡(jiǎn)單、檢測(cè)迅速、價(jià)格低廉、特異度高等優(yōu)點(diǎn)，故成為結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室、特別是低收入且結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家的實(shí)驗(yàn)室最廣泛使用的主要診斷技術(shù)之一。

1.1.2熒光染色鏡檢法其原理為：使用熒光染料對(duì)抗酸桿菌進(jìn)行染色，染色后使用特定波段的光束進(jìn)行照射，與菌體結(jié)合的染料可被激發(fā)后產(chǎn)生熒光亮點(diǎn)。常先用20倍物鏡對(duì)痰涂片進(jìn)行鏡檢，發(fā)現(xiàn)可疑的熒光桿狀物質(zhì)后，再使用40倍物鏡確認(rèn)，只要求觀察50個(gè)視野即可。讀片時(shí)間為1～3min，在陰性結(jié)果的玻片上具有明顯優(yōu)勢(shì)。國外有文獻(xiàn)報(bào)道[8]，熒光染色法檢出抗酸桿菌的敏感度約提高10%，且保持了相似的特異度。

1.2結(jié)核菌培養(yǎng)法

1.2.1改良羅氏培養(yǎng)法（L－J法）在接種處理后的痰標(biāo)本3d、7d分別觀察菌落生長(zhǎng)情況，然后每周觀察結(jié)果一次。觀察發(fā)現(xiàn)菌落生長(zhǎng)，經(jīng)抗酸染色證實(shí)為抗酸桿菌后，可報(bào)告結(jié)核分支桿菌培養(yǎng)陽性，若8周仍無菌落生長(zhǎng)，則報(bào)告培養(yǎng)陰性。李寧等[9]對(duì)1030例疑似結(jié)核病患者的3090份痰標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)，陽性率為7.1%，污染率2.1%。該方法具有能保持細(xì)菌形態(tài)、觀察并記錄菌落形成過程、對(duì)菌落進(jìn)行定量、進(jìn)行耐藥性試驗(yàn)和菌型鑒定、實(shí)驗(yàn)費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)。但同時(shí)因耗時(shí)長(zhǎng)，敏感性不高而限制其實(shí)際應(yīng)用。

1.2.2 Bactec－460TB檢測(cè)系統(tǒng)其原理為：將痰標(biāo)本接種于含有14C棕櫚酸的7H12B培養(yǎng)基中，用Bactec－460TB儀自動(dòng)檢測(cè)分支桿菌的代謝產(chǎn)物14C的放射活性，并換算成生長(zhǎng)指數(shù)(GI)值，然后對(duì)GI值進(jìn)行分析報(bào)告。如果GI升高達(dá)某一程度，則報(bào)告有分支桿菌生長(zhǎng)，即為陽性。國外有文獻(xiàn)[10]報(bào)道，該方法陽性率約為80%，比傳統(tǒng)的改良羅氏培養(yǎng)法明顯提高；檢測(cè)時(shí)間約9～14d，明顯比改良羅氏培養(yǎng)法縮短。但本方法因底物具有放射性、試劑和儀器設(shè)備昂貴而使其推廣受限。同時(shí)，在藥敏試驗(yàn)中，因菌量難定，也在使其標(biāo)準(zhǔn)化困難。

1.2.3 Bactec MGIT960TB檢測(cè)系統(tǒng)是一種集分枝桿菌快速生長(zhǎng)培養(yǎng)、檢測(cè)及藥敏技術(shù)為一體的全自動(dòng)分枝桿菌培養(yǎng)儀。其原理為：將對(duì)氧濃度變化高度敏感的熒光顯示劑包埋于含有Middebrook7H9液體培養(yǎng)管中，通過測(cè)定O2濃度的變化來監(jiān)測(cè)分支桿菌的生長(zhǎng)狀態(tài)。當(dāng)氧分子被消耗時(shí)，培養(yǎng)基的氧化還原電勢(shì)降低，指示劑則發(fā)熒光。在365mm波長(zhǎng)的紫外光照射下觀察，有熒光出現(xiàn)者則為陽性結(jié)果。Katila等[11]報(bào)道，MGIT960TB系統(tǒng)對(duì)MTB培養(yǎng)陽性率為82.5%～94%，所需的時(shí)間為12d左右。該檢測(cè)方法具有檢出率高、特異性強(qiáng)、時(shí)間較傳統(tǒng)培養(yǎng)法明顯縮短等優(yōu)點(diǎn)。與Bactec－460法相比，無放射性污染，但儀器、試劑更貴，不易在基礎(chǔ)診治單位推廣。

1.3噬菌體擴(kuò)增法其原理為：D29噬菌體侵入標(biāo)本中活的MTB體內(nèi)，在菌體內(nèi)增殖。用噬菌體殺滅劑將游離噬菌體殺死后，加入指示細(xì)胞。MTB內(nèi)的D29噬菌體大量增殖后釋放，感染指示細(xì)胞，導(dǎo)致指示細(xì)胞破裂并在瓊脂板上出現(xiàn)噬菌斑。根據(jù)噬菌斑的有無，即可確定標(biāo)本中有無活的MTB。趙慶華等[12]采用噬菌體法和痰涂片法對(duì)269例結(jié)核住院患者的痰標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，噬菌體法檢測(cè)MTB陽性57例，陰性212例；涂片法陽性60例，陰性209例。采用噬菌體生物擴(kuò)增法檢測(cè)臨床痰標(biāo)本中的MTB，只要痰標(biāo)本中有少量的MTB(200～500條/ml)即可被檢出[13]。噬菌體法可檢測(cè)活的MTB，可評(píng)價(jià)臨床治療療效，能彌補(bǔ)涂片法不能區(qū)分死菌活菌的不足，具有很好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

2　免疫學(xué)診斷技術(shù)

2.1 T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)（T－SPOT.TB）是一種簡(jiǎn)便的酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)（ELISPOT）檢測(cè)方法。其原理為：MTB感染后機(jī)體內(nèi)存在具有抗原特異性的記憶T細(xì)胞。用早期分泌靶向抗原（ESAT－6）和培養(yǎng)濾過蛋白（CFP－10）刺激后[14]，記憶T細(xì)胞迅速活化增殖，并分泌干擾素。在γ－干擾素?cái)U(kuò)散稀釋前，立即捕獲細(xì)胞周圍所分泌的γ－干擾素，以此來計(jì)數(shù)活化的結(jié)核特異效應(yīng)T細(xì)胞。據(jù)Diel等[15]的Meta數(shù)據(jù)分析報(bào)道，T－SPOT.TB診斷肺結(jié)核的敏感性為85%～90%。Zhang等[16]報(bào)道在抗結(jié)核治療1、3、6個(gè)月后，T－SPOT.TB陽性率逐月降低，分別為94.4%、86.4%及61.5%，監(jiān)測(cè)效果明顯。同時(shí)T－SPOT.TB有助于預(yù)防性抗結(jié)核病的治療，斑點(diǎn)越多則發(fā)生活動(dòng)性結(jié)核的可能性越大，短期內(nèi)斑點(diǎn)明顯增多則提示體內(nèi)有結(jié)核活動(dòng)[17]。因其目前操作復(fù)雜、成本昂貴，使得該方法在臨床的推廣與應(yīng)用受限。

2.2酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）ELISA法檢測(cè)是應(yīng)用血清免疫學(xué)檢測(cè)患者患肺外結(jié)核的重要方法之一，在結(jié)核病血清學(xué)診斷方面研究最多、應(yīng)用最廣[18，19]。其原理為：將抗原或抗體吸附于固體載體模板上，并使標(biāo)本和酶結(jié)合物在其上發(fā)生酶催化反應(yīng)，利用呈色的底物檢測(cè)抗原抗體。該方法目前還不成熟，其檢測(cè)所用的抗原因菌種、純化程度、抗原成分等方面的不同，導(dǎo)致其檢測(cè)結(jié)果的差異性較大，敏感性和特異性也不穩(wěn)定[20]。Kashyap等[21]采用間接ELISA方法，應(yīng)用Ag85復(fù)合物的單克隆抗體檢測(cè)血清標(biāo)本中該抗原。目前國內(nèi)資料[22]報(bào)告其敏感性為88.5%，特異性為97.3%。結(jié)核病的血清抗體滴度與臨床經(jīng)過呈正相關(guān)。

2.3結(jié)明(Myco DotTM)實(shí)驗(yàn)結(jié)明試劑是美國Dyna-Gen公司的專利產(chǎn)品，結(jié)明實(shí)驗(yàn)的原理為：脂阿拉伯甘露聚糖(lipoarabinomannan，LAM)是一類存在于分枝桿菌表面的糖脂，作為構(gòu)成分枝桿菌細(xì)胞壁的主要成分，是結(jié)核病感染過程中重要的免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)因子，同時(shí)也是目前應(yīng)用最廣泛的結(jié)核特異性抗原之一[23]。LAM作為抗原固定在電泳梳上，把該電泳梳至于被測(cè)血清或全血中，當(dāng)標(biāo)本中存在LAM抗體時(shí)，則發(fā)生抗原抗體結(jié)合反應(yīng)。將已結(jié)合抗原抗體的電泳梳至于顯色液中，梳上附有抗原處會(huì)形成紅色圓形斑點(diǎn)，即為陽性。當(dāng)有結(jié)核病活動(dòng)時(shí)，呈陽性紅斑，若為有卡介苗接種史、既往結(jié)核病史、健康人則無紅斑。結(jié)明實(shí)驗(yàn)操作簡(jiǎn)單、診斷迅速、無需特殊儀器設(shè)備，但因依賴國外進(jìn)口，導(dǎo)致基層推廣受限。

2.4斑點(diǎn)金標(biāo)免疫滲濾法(DIGFA)其原理為：以硝酸纖維素膜為載體，將分離純化的MTB特異性外膜蛋白或LAM點(diǎn)樣并固化在其上，用于捕獲人血清中MTB IgG抗體，采用葡萄球菌A蛋白(SPA)膠體金綴合物標(biāo)記呈色，在膜上顯紅色斑者為陽性，白色背景者為陰性。李玉明等[24]利用純化MTB細(xì)胞壁38KDa蛋白抗原來檢測(cè)胸腔積液中相應(yīng)的IgG抗體，陽性率為58.9%，顯著高于非結(jié)核性胸膜炎組(6.6%)。閏國蕊等[25]報(bào)道該法特異度為93.0%，靈敏度為71.4%。從以上報(bào)道可以看出，DIGFA法具有簡(jiǎn)便、快速、敏感性高、特異性好等優(yōu)點(diǎn)?？蓽y(cè)定單個(gè)標(biāo)本，且結(jié)果穩(wěn)定，重復(fù)性好，適合于醫(yī)院診斷結(jié)核病感染和流行病學(xué)的調(diào)查。

3　分子生物技術(shù)

3.1聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）其原理為：以待擴(kuò)增的DNA分子為模板，以一對(duì)人工合成的寡核苷酸片段為引物，在DNA聚合酶的作用下使目的片段延伸直至完成新DNA的合成。Elbir等[26]開發(fā)出了一種新的方法，在PCR檢測(cè)前進(jìn)行DNA的純化，直接把PCR反應(yīng)的混合物加入乙醇中，應(yīng)用IS6110插入序列，檢測(cè)了44種標(biāo)本，檢測(cè)結(jié)果全部陽性，簡(jiǎn)化了試驗(yàn)步驟，降低了操作難度。Sharma等[27]研究發(fā)現(xiàn)，在確診結(jié)核組中以IS6110和devR作為引物進(jìn)行多重PCR檢測(cè)的陽性率為97.5%。本法的優(yōu)點(diǎn)：敏感度比培養(yǎng)法高，并已有商品試劑及循環(huán)儀供應(yīng)。缺點(diǎn)：易受外界同源DNA污染，標(biāo)本中存在抑制物，有較高的假陽性率和假陰性率。

3.2蛋白芯片檢測(cè)將MTB的特異性細(xì)胞壁脂多糖抗原LAM和經(jīng)基因工程重組DNA技術(shù)生產(chǎn)純化的結(jié)核菌的16000和38000特異性抗原固定在微孔濾膜這一固定的載體上，利用其滲濾、濃縮、凝集作用制作成芯片檢測(cè)樣本血清中相應(yīng)的MTB IgG抗體。當(dāng)這三種抗原任一對(duì)應(yīng)的抗體陽性時(shí)，即可診斷為MTB感染。米琳[28]報(bào)道，確診為結(jié)核病患者中，蛋白芯片檢測(cè)法陽性率為56.8%。該法具有操作簡(jiǎn)單、檢測(cè)迅速、成本較低的優(yōu)點(diǎn)。但由于其檢測(cè)的是相應(yīng)的特異性抗原，故當(dāng)機(jī)體免疫力低下時(shí)，其陽性率會(huì)受到影響。

3.3 DNA芯片技術(shù)該技術(shù)是將MTB DNA的保守片段（插入序列IS6110）分?jǐn)?shù)段固定在芯片上，與MTB雜交，以檢測(cè)MTB。梁桂亮等[29]對(duì)109例結(jié)核患者標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)出MTB 105例，陽性率為96.33%。Pang等[30]從多方面評(píng)價(jià)DNA芯片技術(shù)在耐多藥結(jié)核診斷中的價(jià)值，結(jié)果顯示DNA芯片檢測(cè)利福平耐藥的敏感度及特異度分別為87.56% 及97.95%，檢測(cè)異煙肼耐藥的敏感度及特異度分別為80.34%和95.83%，其檢測(cè)效果優(yōu)于傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)，并且高效、快速及安全。該方法具有操作簡(jiǎn)單、檢測(cè)迅速、通用量大、可鑒別臨床常見的17種分支桿菌。但因其敏感性與芯片的菌種譜、痰標(biāo)本的菌量有關(guān)，故該法受其檢測(cè)靈敏度的限制。

綜上所述，科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展使得結(jié)核病的實(shí)驗(yàn)室診斷在多方面取得了很大的進(jìn)展，發(fā)展出了許多新方法和新技術(shù)，為結(jié)核病的診斷提供了許多用價(jià)值的新指標(biāo)。但部分新技術(shù)因其檢測(cè)成本、操作技術(shù)等方面的限制，尚無法在基層推廣。希望在廣大醫(yī)務(wù)工作者的不懈努力下，結(jié)核病的診斷技術(shù)能不斷完善和發(fā)展，提高結(jié)核病的早期診斷率，有效控制結(jié)核病的傳染和改善預(yù)后。

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·質(zhì)量控制·

·質(zhì)量控制·

(收稿日期2016-02-23；修回日期2016-03-28)

通信作者：陳娟娟，女，1983年4月生，博士，主治醫(yī)師，E- mail：moo nlikecj@163.com；王小中，男，1973年12月生，教授，博士生導(dǎo)師。

作者簡(jiǎn)介：胡彥，女，1995年1月出生，南昌大學(xué)2012級(jí)卓越醫(yī)師班，本科在讀。

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金青年基金（81401964）；江西省青年科學(xué)基金（20142BAB215058）；南昌大學(xué)創(chuàng)新學(xué)分項(xiàng)目（14001849）；江西省教育廳青年基金（GJJ14185）

DOI：10.3969/j.issn.1674－1129.2016.02.016

中圖分類號(hào)：R378.91+1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1674－1129(2016)02－0177－03