牛佳鈺，肖純凌（.沈陽醫(yī)學院基礎醫(yī)學院病原生物學204級碩士研究生，遼寧　沈陽0034；2.沈陽醫(yī)學院）

PM2.5對機體影響機制的研究進展

牛佳鈺1，肖純凌2*
（1.沈陽醫(yī)學院基礎醫(yī)學院病原生物學2014級碩士研究生，遼寧沈陽110034；2.沈陽醫(yī)學院）

PM2.5是由空氣中的一次顆粒物和氣態(tài)污染物反應而來，能攜帶許多物質，包括無機成分、有機成分、微量金屬元素、碳質成分、生物物質（細菌、病毒、霉菌等），嚴重時會帶來更加不良的影響。當顆粒物所攜帶的病原微生物進入機體后，引起細胞和組織的功能、代謝和結構的改變，增加對細菌、病毒感染的敏感性，使機體抵抗力下降，誘發(fā)感染性疾病。當其進入人體的呼吸道后，會定植在人體呼吸道黏膜表面，使pH值降低，更易于革蘭陰性致病菌和條件致病菌的定植，從而引起呼吸道正常菌群的紊亂。

PM2.5；炎性反應；氧化應激；毒性機制；健康

doi：10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.04.022

［Abstract］PM2.5is composed of a particulate and gaseous pollutants in the air reaction，can carry a lot of material，including inorganic composition，organic compounds，trace metal elements，the carbon composition，biomass（bacteria，viruses，mold，etc.），can cause more bad influence.When pathogenic microorganisms carried by particles in the body，cause the function of cells and tissues，metabolism and the change of the structure，increase the sensitivity of bacteria，virus infection，make the body's resistance drops，induce infectious diseases.After when it enters the body of the respiratory tract，can colonize in the human respiratory tract mucous membrane surface，lower the pH，more easily cause the engraftment of gram-negative pathogenic bacteria and conditional pathogenic bacteria，then cause respiratory tract normal flora disorder.

［Key words］PM2.5；inflammatory reaction；oxidative stress；toxicity mechanism；healthy

近幾年來，隨著經濟的發(fā)展，空氣污染日趨嚴重，霧霾天氣頻率也在日益增加，大氣污染成為危害公眾健康的重要因素之一［1］。大氣污染中的主要成分來源廣泛，因其成分的復雜性，影響范圍大，存在于大氣中的一種或者多種氣態(tài)、氣溶膠或顆粒狀態(tài)的污染物均可對人和生物造成傷害［2］。

PM2.5是由空氣中的一次顆粒物和氣態(tài)污染物反應而來，能攜帶許多物質，是大氣中的主要污染物，是有害物質的載體［3］。本文通過對大氣環(huán)境中的重要污染物——細顆粒物（PM2.5）的毒理學作用及其機制方面進行介紹，從而進一步闡明大氣顆粒物對健康的影響。

2　PM2.5對機體系統(tǒng)的影響

PM2.5中有機碳是含量最高的組分，不同化學組分的顆粒物物質對人體健康的影響也不盡相同［4-5］。毒理學相關研究表明，PM2.5對人體機體的呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)等均有毒性作用［6-7］。

隨著對空氣質量關注程度的增加，大氣污染已經逐漸成為一個熱點話題，目前，一些關于PM2.5的假說，建立在物理特性以及過渡金屬離子為基礎的損傷假說、氣溶膠、有害有機物假說、炎細胞和細胞因子假說。PM2.5是大氣中的主要污染物，是有害物質的載體。PM2.5被吸入呼吸道后，由于其本身的理化性質可能會吸附一些金屬元素在表面，誘導顆粒物的表面自由基的產生，因此會帶來一系列的不良反應，被吞噬細胞吞噬顆粒物的過程中，使胞外的大量活性氧的耗氧量增加，造成細胞膜的脂質、蛋白質過氧化或水解，造成細胞DNA損傷甚至凋亡。進而誘導核因子κB（NF-κB）因子、腫瘤壞死因子α（TNF-α）的產生，細胞中TNF-α大量表達會產生更多的自由基和NF-κB因子，并且誘導細胞因子和黏附因子在炎細胞中產生，趨化炎細胞的聚集且更多的細胞因子被釋放出來，使損傷加強，形成級聯(lián)放大反應。因此，對此的繼續(xù)深入研究有重要的意義。PM2.5進入呼吸道后，不僅可引起肺損傷，隨血液循環(huán)還可引起肺外其它器官如心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及DNA的損傷［8］。流行病學研究顯示，PM2.5濃度增高與某些心血管系統(tǒng)因素水平如C-反應蛋白（CRP）升高，血漿纖維蛋白原水平與粘度升高，使血液處于高凝狀態(tài)，更易于血栓形成［9］。

許多流行病學的研究和毒理學生物機制的資料表明，PM2.5暴露后對健康有較大的影響：會減弱心肺功能、提高氣道反應并引發(fā)呼吸系統(tǒng)的疾??；引起總死亡率的增加。PM2.5可引起心血管系統(tǒng)疾病發(fā)病率和死亡率增高，尤其在老年人、心血管疾病的易感患者的健康危害上體現(xiàn)的較為明顯［10］。影響其嚴重程度的因素是PM2.5作為介質時的濃度與所攜帶的不同屬性的二次污染物等。有研究提出，PM2.5每增加10 mg/m3，心血管系統(tǒng)疾病發(fā)病率增加12％～14％，且呈線性關系［11-12］。PM2.5的粒徑及物理化學性質的多樣性，使PM2.5中水溶性組分危害極大，當其進入呼吸系統(tǒng)后，水溶性組分和超細顆粒物會通過肺—毛細血管屏障進入機體系統(tǒng)，引起機體系統(tǒng)亞臨床的病理生理反應，包括系統(tǒng)炎癥、氧化應激、血壓增加、血管功能紊亂［13-14］等。同時PM2.5也對機體的免疫系統(tǒng)存在危害，PM2.5侵入機體會引起巨噬細胞數(shù)量和活性的改變。

3　PM2.5對機體系統(tǒng)影響的機制

當PM2.5進入機體以后，作為PM2.5免疫毒性的生物標志之一，免疫系統(tǒng)會適時產生與之相互調節(jié)與受體表達相互調控，以及與生物學功能相適應的反映肺部免疫活性的靈敏的細胞因子網絡，隨劑量與時間相互變化。PM2.5的亞慢性暴露會引起機體持續(xù)亞慢性損傷，使巨噬細胞吞噬功能下降。PM2.5對機體系統(tǒng)影響的機制途徑：（1）PM2.5經呼吸道進入肺組織，肺部會出現(xiàn)氧化應激及局部炎癥反應，PM2.5刺激肺組織產生炎癥因子，如白細胞介素（IL）-1、6、8、TNF等；吞噬細胞的過度吞噬使氧化應激反應會損害生物膜脂質、DNA與蛋白質，造成線粒體與血管的損傷；有文獻報道，北京市城區(qū)經過大氣采樣器對顆粒物PM10采集，并對大鼠氣管滴注進行染塵，結果顯示，大氣顆粒物經呼吸道進入肺組織后引起吞噬細胞的過度吞噬可激發(fā)體內的脂質與蛋白質的過氧化反應，使體內氧化和抗氧化系統(tǒng)的平衡失調，引起急性炎癥反應并導致肺細胞損傷［15］。（2）水溶性組分和超細顆粒物通過屏障進入血液循環(huán)后，促使趨化因子與前炎性因子的產生，從而產生更多的自由基，并且誘導細胞因子和黏附因子在炎細胞中產生，趨化炎細胞的聚集且更多的細胞因子被釋放出來，使損傷加強，形成級聯(lián)放大反應，引起全身系統(tǒng)性炎癥反應及免疫應答；張文麗等［16］研究結果證明PM2.5對機體具有潛在的炎性損傷，在PM2.5的刺激下，肺部上皮細胞不斷合成，一系列炎性細胞因子IL-6、TNF-α釋放增加，并呈劑量—反應關系。相關氮氧化物的吸入也可能會引發(fā)肺組織細胞膜脂質過氧化，導致肺損傷的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)SO2、NO2等大氣混合氣體對呼吸系統(tǒng)有一定不良影響，不同劑量的大氣混合物會引起呼吸道微生態(tài)的菌群失調，也可引起呼吸道疾病等，甚至與肺癌的發(fā)生有關。（3）氧化應激與炎癥反應相互刺激。發(fā)生氧化應激時，PM2.5可通過誘導機體細胞的活性，從而對機體系統(tǒng)產生氧化應激的損傷做出反應，氧化應激反應和炎癥反應可能是PM2.5對機體系統(tǒng)毒性的作用機制之一。肖純凌等［17］用PM2.5和大氣混合氣體給大鼠染塵染毒，結果發(fā)現(xiàn)血清中白細胞介素4 （IL-4）水平顯著升高，而γ干擾素（IFN-γ）水平低于對照組，使呼吸系統(tǒng)疾病和變態(tài)反應性疾病發(fā)生。孟紫強等［18］給小鼠SO2吸入式染毒后發(fā)現(xiàn)，肺組織中出現(xiàn)炎性反應，炎性細胞因子IL-6和TNF-α的釋放顯著升高，且有明顯的劑量—效應關系。（4）產生炎癥介質。PM2.5所攜帶的金屬離子、自由基等隨其一起進入血液循環(huán)，甚至到達機體其他系統(tǒng)而發(fā)生直接毒性作用；有研究表明，PM2.5濃度變化和血壓升高程度呈線性相關，大氣顆粒物污染可引起暴露其中的人群的血壓升高。相關的研究表明，使用一種單污染物的模型，許多大氣顆粒物攜帶的金屬元素吸入與心血管疾病相關聯(lián)，使住院率上升。Pope等［19］報道，PM2.5濃度上升與死亡風險增高相關，其中，PM2.5對空氣污染和人體健康的影響更大。

4　PM2.5對機體細胞的毒性機制

4.1氧化應激與炎癥反應因PM2.5中某些陰離子產生的大量氧自由基使氧化應激反應加劇，產生的內源性氧化產物將消耗人體內的抗氧化因子，從而使炎癥反應加劇。當PM2.5通過呼吸道進入肺臟時，在肺內產生炎癥介質和氧自由基，激活炎癥細胞、免疫細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等；其中進入血液循環(huán)的攜帶金屬成分的顆粒物則會加劇全身的氧化應激和炎癥反應，從而損害心血管系統(tǒng)。有研究認為氧化應激、炎癥損傷可能是PM2.5致肺損傷的一條通路。有研究表明，血液中的炎癥因子［20］，如：IL-1、IL-6、IL-8和IFN-γ在人肺泡巨噬細胞暴露于大氣污染顆粒物后將會升高，肝臟產生急性反應蛋白。Eeden［21］研究發(fā)現(xiàn)，人肺泡巨噬細胞暴露于顆粒物后產生的TNF-α、IL-6、和IL-1β明顯增多，TNF-α升高顯著，且呈明顯的劑量—效應關系，認為在PM2.5導致炎癥反應的作用下細胞因子升高與其密切相關。己有研究表明暴露于PM2.5引發(fā)系統(tǒng)炎癥反應后，釋放的炎癥介質導致促炎癥因子的轉錄上調及刺激骨髓釋放白細胞和血小板細胞因子、核因子的表達上調。Suwa等［22］的研究證實PM2.5可在肺內沉積，增加動脈粥樣硬化斑塊的形成而影響循環(huán)系統(tǒng)。也有觀點認為肺暴露于PM2.5對微血管功能的損害是獨立的，與肺部炎癥無關，PM2.5中的粒徑較小的超細顆粒物及一些可溶性成分能通過肺氣血屏障而進入血液循環(huán)直接到達靶器官，造成直接損害。Mukae等［23］研究發(fā)現(xiàn)PM2.5引起的炎癥可增加白細胞向肺組織的浸潤，使氣道局部的炎癥反應增強。Pozzi等［24］用PM2.5、PM10和碳黑對巨噬細胞染毒，發(fā)現(xiàn)PM2.5、PM10組會引起大量細胞炎癥介質IL-6、TNF-α的釋放，而僅僅只有碳黑則不會引起細胞炎癥介質的釋放。由此可見，引起炎癥的主要物質是吸附在PM2.5上的污染物。

4.2對細胞標志因子的影響毒理學研究表明，PM2.5對系統(tǒng)炎癥和血栓的形成有影響，包括多個生物標志物，如細胞因子、TNF-α、CRP和凝血因子，CRP是PM2.5所致心血管系統(tǒng)疾病有用的生物標志物。心血管系統(tǒng)中很多細胞可產生多種細胞因子：如白細胞介素（IL）、生長轉化因子等。

許多文獻報道，PM2.5進入肺組織后，肺泡巨噬細胞的吞噬作用會產生活性氧并使機體基因轉錄水平增高，產生一系列編碼轉錄因子，從而釋放炎性因子，造成炎性損傷。NF-κB、TNF-α以及IL-8等是巨噬細胞吞噬后釋放的早期前炎性的標志因子。NF-κB是一種廣泛存在于細胞中的多功能轉錄因子，能與位于許多固定核苷酸基因上的子區(qū)域序列相結合，啟動TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等細胞因子基因轉錄功能，NF-κB被認為是復雜的細胞因子網絡中炎癥反應發(fā)生、發(fā)展過程中的一個重要的中心環(huán)節(jié)，對機體的免疫應答、炎癥反應及細胞的生長調控方面發(fā)揮著重要作用。

NF-κB被激活后轉移進入核區(qū)以調節(jié)許多靶基因表達，為其他組織的炎癥啟動發(fā)揮主要作用。研究表明，NF-κB可誘導細胞因子TNF-α、IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8等釋放其他炎癥效應因子從而推動炎癥反應進展［25］。IL-8也是NF-κB的產物之一，產生超氧陰離子，釋放蛋白溶解酶，發(fā)生炎癥反應，從而引起肺組織損傷。Aggarwal等［26］認為中性粒細胞肺部浸潤的主要趨化因子是IL-8。Laffon等［27］認為IL-8是一種重要介質，尤其是吸入煙霧后所造成的急性肺損傷。Modelska等［28］研究發(fā)現(xiàn)，阻斷中性粒細胞的肺部浸潤可以通過對IL-8做相應的預處理，從而達到降低對機體損傷的目的。

5　總結與展望

關于PM2.5所引發(fā)的對健康有負效應是多方面的，對健康的主要影響是通過對呼吸道引起肺炎癥反應、系統(tǒng)性炎癥反應和自主神經功能障礙等一系列氧化應激損傷，從而影響呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及中樞神經系統(tǒng)等。有大量樣本及臨床流行病學調查和細胞毒理學實驗為PM2.5的致病性提供重要理論依據(jù)，我國的研究主要集中動物實驗與體外實驗兩個方面。從而為進一步闡明PM2.5對機體各系統(tǒng)毒性的作用機制，完善PM2.5對健康污染的健康風險評價，預防和控制機體疾病方面發(fā)揮重要作用。

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（文敏編輯）

Research Progress of Mechanism of PM2.5Effects on the Body

NIU Jiayu1，XIAO Chunling2*
（1.Postgraduate of Shenyang Medical College，Shenyang 110034，China；2.Shenyang Medical College）

R122.7

A

1008-2344（2016）04-0291-04

遼寧省科技計劃項目（No.2013225086）；沈陽市科技局計劃項目（No.F14-181-1-00）

肖純凌（1964—），女（漢），教授，博士，博士生導師.研究方向：大氣污染與機體微生態(tài).E-mail：Xiaochunling@symc.edu.cn

2015-12-14