孫妍、王劍鵬、李慧、李曉妮、張茗卉、張麗綜述，王浩審校

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內(nèi)臟異位綜合征的研究進(jìn)展

孫妍、王劍鵬、李慧、李曉妮、張茗卉、張麗綜述，王浩審校

摘要內(nèi)臟異位綜合征的根本原因是側(cè)分化異常。該病主要累及消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)以及循環(huán)系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)。內(nèi)臟異位綜合征是一類因胚胎期內(nèi)臟左右側(cè)非對稱結(jié)構(gòu)的無法正常建立而導(dǎo)致的綜合征，可分左側(cè)異構(gòu)及右側(cè)異構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)內(nèi)臟異位患者存在原發(fā)纖毛運(yùn)動障礙。隨著對該病認(rèn)識和檢測方法的提高，越來越多的內(nèi)臟異位綜合征被早期甚至胎兒期確診。左側(cè)異構(gòu)患者一般可行雙心矯治，右側(cè)異構(gòu)常包括肺靜脈異位引流、體靜脈異位引流、單心房、單心室、共同房室瓣等復(fù)雜畸形，大多數(shù)患者難以達(dá)到解剖矯治，只能采取分階段姑息和功能矯治手術(shù)。目前內(nèi)臟異位綜合征并發(fā)心臟畸形的治療效果并不理想，我們期待通過分子生物學(xué)的深入研究尋找致病機(jī)制。

關(guān)鍵詞綜述；內(nèi)臟異位；心臟缺損，先天性

內(nèi)臟異位（Heterotaxy）是一組廣泛累及心臟及眾多心外器官的綜合畸形，遺傳學(xué)研究表明其發(fā)生與胚胎早期發(fā)育異常密切相關(guān)。2000年，國際兒童和先天性心臟病的命名委員會成立。他們對“Heterotaxy”的定義為內(nèi)臟異位綜合征，表現(xiàn)為胸腹部臟器沿身體左右軸異常排列。內(nèi)臟異位并不包括內(nèi)部器官沿左右軸正常排列，即“內(nèi)臟正位”，也不包括臟器完全沿左右軸反位排列的鏡像患者，即“內(nèi)臟反位（鏡面）”。這類疾病按照其排列形態(tài)又被分為左側(cè)異構(gòu)及右側(cè)異構(gòu)。由于兩種異構(gòu)類型各自獨(dú)特的心耳特點(diǎn)被分別稱雙側(cè)左心耳結(jié)構(gòu)或左心房異構(gòu)（表現(xiàn)為兩個(gè)心耳均呈左心耳樣，基底較窄、手指形）及雙側(cè)右心耳結(jié)構(gòu)或左心房異構(gòu)（表現(xiàn)為兩個(gè)心耳均呈右心耳樣，基底較寬、三角形）[1,2]，也有研究者根據(jù)脾臟的狀態(tài)將內(nèi)臟異位分為多脾綜合征（左側(cè)異構(gòu)）和無脾綜合征（右側(cè)異構(gòu)）[3-5]。

1　內(nèi)臟異位綜合征的病理學(xué)特征

先天性心臟病發(fā)病率占新生兒的0.75%～0.9%[6, 7]，也是新生兒的首要死因。內(nèi)臟異位綜合征的發(fā)病率占先天性心臟的1/7000～1/5000[8, 9]。其常見心血管畸形譜見表1。除心血管系統(tǒng)異常外，內(nèi)臟異位綜合征還伴有呼吸及循環(huán)等系統(tǒng)的一系列特征性異常改變（表2）。

相對于左側(cè)異構(gòu)患者，右側(cè)異構(gòu)患者心臟畸形更為復(fù)雜且嚴(yán)重。國內(nèi)一項(xiàng)對無脾患兒的研究[10]共入組47例患兒，其中男性27例（57.4%），女性20例（42.6%）。研究者將患兒所存在的各類心臟畸形按出現(xiàn)頻次進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)。結(jié)果表明頻率較高的類別包括心臟位置異常（34%，包括右位心、中位心等）、大范圍間隔組織缺損（100%，包括單心房、單心室、房室間隔缺損）、房室瓣異常（89.4%，包括共同房室瓣，單組房室瓣或二、三尖瓣閉鎖）、主動脈起源異常（100%，包括右心室雙出口、大動脈轉(zhuǎn)位）、大動脈相互關(guān)系異常（97.8%，除主動脈位于肺動脈右后方外的其他類型）、右心室流出道、肺動脈瓣及肺動脈發(fā)育異常（95.7%，包括右心室流出道狹窄、閉鎖，肺動脈瓣狹窄、閉鎖，主肺動脈及左右分支發(fā)育不良）、體靜脈引流異常（91.5%，包括包括肝靜脈直接入左心房、腔靜脈異位引流）、肺靜脈引流異常（59.6%，包括完全或部分肺靜脈異位引流）。王劍鵬等[10]總結(jié)無脾患者靜脈引流特點(diǎn)：（1）存在雙側(cè)上腔靜脈者占61%；（2）雙側(cè)上腔均引流入雙側(cè)心房或單心房兩側(cè)；（3）肝靜脈數(shù)目常多于3支，約半數(shù)直接匯入心房不同部位；（4）90%患者存在體靜脈畸形引流；（5）存在共同肺靜脈干者約占45%，存在肺靜脈異位引流者約占57.1%。

表1　內(nèi)臟異位綜合征的心血管畸形特征

表2　內(nèi)臟異位綜合征的心外畸形特征

2　內(nèi)臟異位綜合征的分子生物學(xué)機(jī)制

內(nèi)臟異位綜合征是一類因胚胎期內(nèi)臟左右側(cè)非對稱結(jié)構(gòu)的無法正常建立而導(dǎo)致的綜合征。研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)內(nèi)臟異位患者存在原發(fā)纖毛運(yùn)動障礙（PCD），表現(xiàn)為纖毛運(yùn)動異?；蚶w毛無運(yùn)動[11, 12]。

近年來，動物實(shí)驗(yàn)對左右體軸的確定過程的機(jī)制進(jìn)行了廣泛的研究。研究者發(fā)現(xiàn)胚胎發(fā)育最初內(nèi)臟是對稱的，而由于原結(jié)上出現(xiàn)的自由向左的“結(jié)流”首次打破了對稱發(fā)育的進(jìn)程[13]。所謂“結(jié)流”是指結(jié)細(xì)胞纖毛順時(shí)針旋轉(zhuǎn)所產(chǎn)生的液體流，液體流使得原結(jié)左側(cè)的鈣離子濃度增高，從而產(chǎn)生了不對稱的信號，這些信號轉(zhuǎn)而傳向左側(cè)板中胚層，從而激發(fā)了下游左右特異生長的基因和轉(zhuǎn)錄因子[13-15]。

通過其他一系列未知的因子開始調(diào)控機(jī)體左側(cè)的基因表達(dá)，并產(chǎn)生左右不對稱的器官發(fā)育過程。隨著對研究者對基因水平的深入研究，人們發(fā)現(xiàn)480個(gè)與內(nèi)臟左右軸排列相關(guān)的基因，其中一些基因可能具有保守性，它們的突變已經(jīng)被證實(shí)與內(nèi)臟異位相關(guān)。這些基因包括ZIC3、NODAL、CFC1、ACVR2B、LEFTY2、CITED2和GDF[16-21]。然而這類基因的確切功能和作用機(jī)制還有待于人類更深入的研究。

3　內(nèi)臟異位綜合征的臨床診斷

過去對內(nèi)臟異位綜合征的診斷主要依賴尸檢。隨著對該病認(rèn)識的提高和超聲診斷、心血管造影、計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、核磁共振成像（MRI）等技術(shù)的普遍應(yīng)用，越來越多的內(nèi)臟異位綜合征被早期診斷出來，有的甚至在胎兒期便可獲得明確診斷。超聲檢查對該類疾病診斷有重要價(jià)值，不僅可以觀察到相對特征性的心臟畸形，也可以觀察到腹腔臟器的改變。超聲心動圖檢查除可對心臟解剖進(jìn)行描述外，還可提供血液動力學(xué)改變。對于該類患者，肝臟位置、形態(tài)，脾臟的缺如或分葉也必須單獨(dú)描述，這對臨床診斷內(nèi)臟異位綜合征有重要價(jià)值。胸部X片如果顯示新生兒右位心，心影擴(kuò)大，肺血減少，主支氣管形態(tài)及夾角異常多提示存在內(nèi)臟異位。CT可以清晰地顯示缺如或分葉的脾臟，明確其數(shù)目及位置，顯示肝臟及膽囊、下腔靜脈、奇靜脈等。戴汝平等[22]認(rèn)為對于單心室者，CT掃描應(yīng)包括一部分腹部臟器，以便了解有否存在無脾或多脾綜合征。他同時(shí)指出：因無脾綜合征易并發(fā)肺靜脈異位連接，故如發(fā)現(xiàn)患者無脾，應(yīng)警惕肺靜脈異位連接的存在。CT還可顯示主支氣管長度及其與中軸的夾角[23, 24]，均對該病有提示價(jià)值。CT血管造影檢查進(jìn)一步明確心內(nèi)畸形、肺動脈發(fā)育及體肺靜脈異位引流途徑、有無狹窄、血管連接關(guān)系等，為外科制定治療方案提供證據(jù)。MRI可對器官進(jìn)行多維面的掃描，并能清楚地顯示心臟大血管，對顯示多脾綜合征的各種畸形可能有較大幫助。由于該類疾病出現(xiàn)心臟異常累及各個(gè)節(jié)段，因而描述此類心臟異常應(yīng)包括靜脈與心房連接、心臟的位置、心房形態(tài)、心房心室連接、心室襻、心室形態(tài)、心室動脈連接、主干動脈的空間關(guān)系以及各瓣膜結(jié)構(gòu)功能等。

4　內(nèi)臟異位綜合征的治療方法及預(yù)后

左側(cè)異構(gòu)患者一般心內(nèi)畸形相對較輕，部分患者可行雙心室矯治。右側(cè)異構(gòu)（無脾綜合征）常包括肺靜脈異位引流、體靜脈異位引流、單心房、單心室、共同房室瓣等復(fù)雜畸形，大多數(shù)患者難以達(dá)到解剖矯治，只能采取分階段姑息和功能矯治手術(shù)。在先天性心臟病的診療技術(shù)大為提高的今天，右側(cè)異構(gòu)合并心內(nèi)畸形仍存在較高的病殘率和病死率，是目前預(yù)后最差的先天性心臟病之一，5年平均生存率為30%～74%[1, 2, 25]。隨著胎兒超聲心動圖檢查的日益發(fā)展，更多的內(nèi)臟異位綜合征在胚胎期就被檢出，然而國外文獻(xiàn)顯示早期診斷并不能降低內(nèi)臟異位綜合征患兒死亡率。

目前手術(shù)治療方法包括雙心室矯治和腔靜脈-肺動脈連接，然而絕大多數(shù)無脾患者僅能施行不同類型的Glenn或Fontan類手術(shù)治療[26-29]，極少數(shù)患者可行雙心室矯治[30]。內(nèi)臟異位綜合征患者死亡的主要危險(xiǎn)因素包括共同房室瓣反流、肺靜脈狹窄、缺少肺動脈狹窄、感染等[31]。內(nèi)臟異位綜合征患兒多存在靜脈畸形引流情況，其直接影響手術(shù)方式以及手術(shù)效果[31-34]。Eronen等[35]報(bào)道，內(nèi)臟異位綜合征合并肺靜脈異位引流者高達(dá)88%。Hashmi等[36]報(bào)道，30%內(nèi)臟異位綜合征合并肺靜脈梗阻。在Glenn手術(shù)中，術(shù)前必須明確雙側(cè)或單側(cè)上腔靜脈及其回流部位，雙側(cè)上腔靜脈可行雙側(cè)Glenn手術(shù)；下腔靜脈回流至心房的部位，肝靜脈是否直接回流至心房及其回流的位置，也將影響到全腔靜脈-肺動脈手術(shù)的可行性及術(shù)式選擇。肺靜脈異位引流的類型及引流部位對手術(shù)方式的選擇也非常重要，存在完全肺靜脈異位引流的患兒往往意味著需要更早干預(yù)，手術(shù)難度增大，圍手術(shù)期死亡增加。既往多篇文獻(xiàn)曾報(bào)道存在肺靜脈異位引流的無脾綜合征患兒預(yù)后很差[34, 36]。有研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟異位綜合征患者平均肺靜脈指數(shù)明顯小于無內(nèi)臟異位綜合征者。同時(shí)他們還認(rèn)為肺靜脈內(nèi)徑對完全肺靜脈異位引流患者的生存有很強(qiáng)的預(yù)測價(jià)值。無脾綜合征合并心內(nèi)畸形的患者死亡率非常高，Eronen等[35]回顧了赫爾辛基大學(xué)醫(yī)學(xué)院1976年～2010年診治的32例無脾綜合征患者，中位隨訪時(shí)間13.8年的總生存率僅為22%。心臟移植可能是嚴(yán)重心力衰竭、頑固性心律失常、復(fù)發(fā)的蛋白丟失性腸病患者的唯一治療選擇[37-40]。

目前內(nèi)臟異位綜合征并發(fā)心臟畸形的治療效果并不理想，我們期待通過分子生物學(xué)的深入研究尋找致病機(jī)制。我國實(shí)行優(yōu)生優(yōu)育，孕期如果發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟異位伴有嚴(yán)重的心內(nèi)畸形，應(yīng)該早期咨詢小兒外科醫(yī)生，聽取針對性建議。

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（編輯：許菁）

收稿日期：（2015-08-13）

中圖分類號：R54

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1000-3614（2016）02-0203-03

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.02.025

作者簡介：孫妍 主治醫(yī)師 博士 主要從事心臟超聲研究 Email：sunxiaoyan01@sina.com 通訊作者：王浩 Email：hal6112@gmail.com

作者單位：100037 北京市，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 超聲科