劉欣綜述, 劉文玲審校

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左心室心肌致密化不全心肌病研究進(jìn)展

劉欣綜述, 劉文玲審校

摘要左心室心肌致密化不全是一種罕見的先天性心肌病，多以心律失常、心力衰竭、體循環(huán)栓塞為主要臨床表現(xiàn)，目前臨床診斷主要依靠超聲心動圖、核磁共振成像。本文從左心室心肌致密化不全的流行病學(xué)、遺傳學(xué)和發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷、治療及預(yù)后等方面予以綜述，為臨床診療提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞綜述；心肌?。蛔笮氖抑旅芑蝗?/p>

左心室心肌致密化不全（LVNC）是一種特殊類型的先天性心肌病，有明顯的家族遺傳傾向，目前認(rèn)為是由胚胎期心肌正常致密化過程失敗，導(dǎo)致心室腔內(nèi)突出的肌小梁和與左心室腔交通且深陷的小梁間隙，病變多累及左心室，伴或不伴右心室受累。1990年Chin等[1]首次報(bào)道了左心室心肌致密化不全，1995年世界衛(wèi)生組織及國際心臟病學(xué)會工作組（WHO/ISFC）將左心室心肌致密化不全歸類于未定型心肌病[2]，2006年美國心臟病學(xué)會將其歸為原發(fā)性心肌病中的遺傳性心肌病[3]，2008年歐洲心臟病學(xué)會將其歸為未分型的心肌病[4]。

1　流行病學(xué)

由于診療技術(shù)及認(rèn)知程度的差異，左心室心肌致密化不全的發(fā)病率在不同的報(bào)道中不盡相同，其年發(fā)病率為5/10000～24/10000[5]。目前報(bào)道，男性發(fā)病率高于女性，我國左心室心肌致密化不全患者中男性約占76%，而國外男性約占66%[6]。左心室心肌致密化不全在白人中罕見，非洲/加勒比黑人運(yùn)動員心力衰竭患者的一項(xiàng)研究顯示，幾乎15%的患者達(dá)到左心室心肌致密化不全超聲心動圖的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7, 8]。但并不明確這種心臟形態(tài)學(xué)改變是代表左心室心肌致密化不全病變還是僅僅繼發(fā)于心臟前負(fù)荷增加的表現(xiàn)。

2　遺傳學(xué)和發(fā)病機(jī)制

正常人類胚胎發(fā)育的5～8周，經(jīng)典發(fā)育過程是小梁間空隙轉(zhuǎn)變?yōu)槊?xì)血管的心室肌致密化過程，然后小梁間的剩余空間消失。該發(fā)育過程的順序自心外膜到心內(nèi)膜，從心臟基底部至心尖部。左心室心肌致密化不全的具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚，多認(rèn)為可能是胚胎時(shí)期心肌致密化過程停止所致，但目前沒有直接證據(jù)。

家系遺傳調(diào)查發(fā)現(xiàn)，左心室心肌致密化不全有明顯的家族遺傳傾向，以常染色體顯性遺傳（成人）為主，有時(shí)也表現(xiàn)為X連鎖遺傳和線粒體遺傳（兒童），12%～50%的左心室心肌致密化不全患者有家族史，且常合并心臟畸形及其他遺傳性疾病。

已有的分子遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，左心室心肌致密化不全與TAZ、DTNA、ACTC、MYH7、TNNT2、MYBPC3、FKBP-12等基因有關(guān)（表1）。左心室心肌致密化不全最初的認(rèn)識來源于Bione等[9]和Bleyl等[10]對Barth綜合征的研究。Barth綜合征臨床表現(xiàn)為擴(kuò)張型心肌病或左心室心肌致密化不全、骨骼肌疾病、外周中性粒細(xì)胞減少、膽固醇代謝紊亂、線粒體異常。Barth綜合征被證實(shí)為Xq28的TAZ（G4.5）基因突變，G4.5基因編碼tafazzin蛋白，在心臟和骨骼肌細(xì)胞中表達(dá)，與心磷脂合成有關(guān)，是線粒體內(nèi)膜的主要組成成分。

表1　左心室心肌致密化不全染色體定位及相關(guān)基因

DTNA是第二個(gè)被發(fā)現(xiàn)與左心室心肌致密化不全相關(guān)的基因[11]，DTNA位于18q12.1，編碼α-dystrobrevin蛋白，該蛋白主要連接細(xì)胞外基質(zhì)和肌細(xì)胞骨架，與維持肌細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)完整性有關(guān)。ACTC、MYH7、TNNT2、MYBPC3基因分別編碼α- 肌動蛋白、β- 肌球蛋白重鏈、肌鈣蛋白T和肌球蛋白結(jié)合蛋白-C，基因突變常導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+平衡失調(diào)、能量代謝障礙和信號傳導(dǎo)異常，與左心室心肌致密化不全、擴(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病、房間隔缺損有關(guān)，提示肌節(jié)蛋白基因在心臟形成中有重要作用，但并不能建立某個(gè)基因突變與某種心肌病的特異聯(lián)系。Shou等[12]利用胚胎干細(xì)胞基因敲除技術(shù)將小鼠的FK506結(jié)合蛋白1A（FKBP1A）的基因敲除，部分缺失FKBP-12基因的小鼠患有孤立性左心室心肌致密化不全，推測人類該基因缺陷可能與左心室心肌致密化不全相關(guān)。

3　臨床表現(xiàn)

左心室心肌致密化不全患者臨床表現(xiàn)差異較大，缺乏特異性，從無癥狀到心律失常、心力衰竭、體循環(huán)栓塞，甚至心原性猝死。心力衰竭是左心室心肌致密化不全患者最常見的臨床癥狀，也是其就診的主要原因，文獻(xiàn)報(bào)道心力衰竭的發(fā)生率為30%～73%[13]。心律失常是左心室心肌致密化不全患者的常見臨床表現(xiàn)，通常有心電圖異常。典型預(yù)激綜合征（WPW）和室性心動過速在兒童更常見[14]，而心房顫動和室性心律失常分別發(fā)生在25%和47%的成人左心室心肌致密化不全患者[15]。其他的心律失常有陣發(fā)性室上性心動過速、左/右束支傳導(dǎo)阻滯、分支阻滯、雙心室肥大、T波倒置、房室傳導(dǎo)阻滯和完全性心臟傳導(dǎo)阻滯。由于心肌隱窩內(nèi)血流緩慢、瘀滯，易形成附壁血栓，脫落后易發(fā)生體循環(huán)栓塞。左心室心肌致密化不全發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)大小尚不明確，國內(nèi)71例患者體循環(huán)栓塞發(fā)生率為8.45%，Ichida等[16]報(bào)道的27例患者中無1例發(fā)生體循環(huán)栓塞。心原性猝死是左心室心肌致密化不全患者發(fā)生的惡性事件，在一項(xiàng)大樣本研究中，心原性猝死約占左心室心肌致密化不全死亡的40%[17]。此外，左心室心肌致密化不全與神經(jīng)肌肉疾?。∟MDs）關(guān)系密切，有研究報(bào)道82%的左心室心肌致密化不全患者合并有神經(jīng)肌肉疾病[5]，提示可能有共同的發(fā)病基礎(chǔ)。

4　診斷

左心室心肌致密化不全主要依靠影像學(xué)診斷，本病易誤診為擴(kuò)張型、肥厚型及限制型心肌病、心內(nèi)膜彈力纖維增生癥等，侯翠紅等[18]的資料顯示誤診率為94.1%。常用的檢查方法為超聲心動圖和心臟核磁共振（CMRI）。左心室心肌致密化不全患者心臟體積擴(kuò)大，受累心腔內(nèi)可見肌小梁及隱窩，形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，稱作“非致密化心肌”。病變以心室中部至心尖部最為明顯，外層的致密化心肌明顯變薄。Chin 等[1]首先提出超聲心動圖診斷標(biāo)準(zhǔn)：舒張末期X/Y≤0.5（X=心外膜表面至小梁隱窩底部，Y=心外膜表面至小梁頂端）。隨后Jenni等[19]提出了診斷孤立性左心室心肌致密化不全的標(biāo)準(zhǔn)：（1）心室壁異常增厚，分為薄而致密的心外膜層和增厚的非致密的心內(nèi)膜層，心內(nèi)膜層由粗大突起的肌小梁和小梁間的隱窩構(gòu)成，且隱窩與左心室腔相通而具有連續(xù)性，成人非致密化的心肌層與致密的心肌層厚度之比>2，幼兒則>1.4；（2）80%以上主要受累心室肌為心尖部、心室下壁和側(cè)壁；（3）彩色多普勒可測及小梁間的深陷隱窩充滿直接來自左心室腔的血液，但不與冠狀動脈循環(huán)交通；（4）排除合并其他先天性或獲得性心臟病。目前多沿用此標(biāo)準(zhǔn)。

CMRI可將左心室非致密化心肌層成像顯示，在任意平面提供心臟形態(tài)的詳細(xì)影像，對左心室心肌致密化不全診斷有較好的敏感性（86%）和特異性（99%），可用于超聲診斷不明的情況[20，21]。

5　治療及預(yù)后

目前尚無治療該疾病的特異性方法，主要是對癥治療。惡性心律失?？芍禄颊哜溃栌每剐穆墒СＫ幬锟刂?，心律失常不易控制者可植入心臟復(fù)律除顫器。心力衰竭的治療方法主要參照心力衰竭治療指南。對存在心房顫動及其他血栓形成風(fēng)險(xiǎn)時(shí)需預(yù)防性抗凝治療。在終末期，需進(jìn)行心臟移植治療。既往研究報(bào)道左心室心肌致密化不全患者預(yù)后較差，死亡的主要原因是心力衰竭及惡性心律失常。因此，應(yīng)及早診斷，對癥治療，以改善患者預(yù)后，提高生存質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)

[1] Chin TK, Perlloff JK, Williams RG, et al.Isolate noncompaction of left ventricular myocardium.A study of eight cases.Circulation, 1990, 82: 507-513．

[2] Richardson P, McKenna W, Bristow M, et al.Report of the 1995 World Health Organization /International Society and Federation of Cardiology Task Force on the Definition and Classification of cardiomyopathies.Circulation, 1996, 93 : 841-842．

[3] Maron BJ, Towbin JA.Contemporary definitions and classification of the cardiomyopathies: an American Heart Association Scientific Statement from the Council on Clinical Cardiology, Heart Failure and Transplantation Committee; Quality of Care and Outcomes Research and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Groups; and Council on Epidemiology and Prevention.Circulation, 2006, 113: 1807-1816.

[4] Elliott P, Andersson B, Arbustini E, et al.Classification of the cardiomyopathies: a position statement from the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases.Eur Heart J, 2008, 29: 270-276.

[5] Stollberger C, Finsterer J, Blazek G.Left ventricular hypertrabeculation /noncompaction and association with additional cardiac abnomalities and neuromuscular disorders.Am J Cardiol, 2002, 90 : 899-902.

[6] Stollberger C, Finsterer J.Left ventricular hypertrabeculation/ noncompaction.J Am Soc Echocardiogr, 2004, 17: 91-100.

[7] Gati S, Chandra N, Bennett R, et al.Increased left ventricular trabeculation in highly trained athletes: do we need more stringent criteria for the diagnosis of left ventricular non-compaction in athletes? Heart, 2013, 99: 401-408.

[8] Gati S, Papadakis M, Van Niekerk N, et al.Increased left ventricular trabeculation in individuals with sickle cell anemia: Physiology or pathology? Int J Cardiol, 2013, 168: 1658-1660.

[9] Bione S, D' adamo P, Maestrini E, et al.A novel X-linked gene, G4.5 is responsible for Barth syndrome.Nat Genet, 1996, 12: 385-389.

[10] Bleyl SB, Mumford BR, Brown-Harrison MC, et al.Xq28-linked noncompaction of the left ventricular myocardium: prenatal diagnosis and pathologic analysis of affected individuals.Am J Med Genet, 1997, 72: 257-265.

[11] Ichida F, Tsubata S, Bowles KR, et al.Novel gene mutations in patients with left ventricular noncompaction or Barth syndrome.Circulation, 2001, 103: 1256-1263.

[12] Shou W, Aghdasi B, Armstrong DL, et al.Cardiac defects and altered ryanodine receptor function in mice lacking FKBP12.Nature, 1998 , 391: 489-492.

[13] Weiford BC, Subbarao VD, Mulhern KM.Noncompaction of the ventricular myocardium .Circulation, 2004, 109: 2965-2971.

[14] Nihei K, Shinomiya N, Kabayama H, et al.(2004) Wolff-Parkinson-White (WPW) syndrome in isolated noncompaction of the ventricular myocardium (INVM).Circ J, 2004, 68: 82-84.

[15] Ritter M, Oechslin E, Sutsch G, et al.Isolated noncompaction of the myocardium in adults.Mayo Clin Proc, 1997, 72: 26-31.

[16] Ichida F, Hamamichi Y, Miyawaki T, et al.Clinical features of isolated noncompaction of the ventricular myocardium: long-term clinical course, hemodynamic properties, and genetic background.J Am Coll Cardiol, 1999, 34: 233-240.

[17] Rigopoulos A, Rizos I, Aggeli C, et al.Isolated left ventricular noncompaction: an unclassified cardiomyopathy with severe prognosis in adults.Cardiology, 2002, 98: 25-32.

[18] 侯翠紅, 楚建民, 浦介麟, 等.心肌致密化不全患者的臨床特點(diǎn)及預(yù)后.中國循環(huán)雜志, 2007, 22 : 114-117.

[19] Jenni R, Oechslin E, Schneider J, et al.Echocardiographic and pathoanatomical characteristics of isolated left ventricular noncompaction: a step towards classification as a distinct cardiomyopathy.Heart, 2001, 86: 666-671.

[20] Petersen SE, Selvanayagam JB, Wiesmann F, et al.Left ventricular noncompaction: insights from cardiovascular magnetic resonance imaging.J Am Coll Cardiol, 2005, 46: 101-105.

[21] 馬文君,張慧敏,趙廣智,等.成人心肌致密化不全25例臨床特點(diǎn)分析.中國循環(huán)雜志,2008,23: 286-289.

（編輯：汪碧蓉）

收稿日期：（2015-07-10）

中圖分類號：R541.6

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1000-3614（2016）02-0198-03

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.02.023

作者簡介：劉欣 碩士研究生 主要從事遺傳性心律失常、心肌病研究 Email：478635709@qq.com 通訊作者：劉文玲 Email: wlliu@21cn.com

作者單位：100044 北京市，北京大學(xué)人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科