陳海翎，王倩，李菊芬，鄧麗麗

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瘦素受體基因Gln223Arg多態(tài)性與代謝綜合征的相關(guān)性及其對(duì)心臟結(jié)構(gòu)功能的影響

陳海翎，王倩，李菊芬，鄧麗麗

摘要

關(guān)鍵詞受體,瘦素；多態(tài)性,單核苷酸；肥大，左心室；代謝綜合征

作者單位：100035 北京市，北京積水潭醫(yī)院 內(nèi)分泌科

Relationship Between Leptin Receptor Gene Gln223Arg Polymorphism and Metabolism Syndrome With its Impact on Left Ventricular Hypertrophy

CHEN Hai-ling, WANG Qian, LI Ju-fen, DENG Li-li.
Department of Endocrinology, Beijing Jishuitan Hospital, Beijing (100035), China
Corresponding Author: CHEN Hai-ling, Email: hailing_chen@263.net

Abstract

Objective: To explore the relationship between 1eptin receptor gene Gln223Arg polymorphism and metabolism syndrome (MS) with its impact on cardiac structure and function.

Methods: Our research included 2 groups: MS group, n=167 patients with first diagnosed MS without treatment in our hospital from 2005-10 to 2008-6 and Control group, n=216 healthy subjects from regular physical examination.Blood pressure, biochemical features, insulin levels and echocardiography were detected; leptin receptor Gln223Arg genotypes were measured by PCR-RFLP; the above indexes were compared between 2 groups.

Results: The patients in MS group had the higher frequency of A allele than Control group.The MS occurrence rate in allele A carrier was 3.302 times higher than allele G carrier (P=0.000; 95% CI 2.432-4.483).The patients in MS group already had left ventricular hypertrophy and impaired diastolic function.Compared with MS G allele carriers, the A allele carriers had the higher BMI, blood pressure, glucose, fasting glucose and insulin levels, longer waist circumference, more serious dyslipidemia and insulin resistance, left ventricular hypertrophy and impaired diastolic function.

Conclusion: Leptin receptor gene Gln223Arg polymorphism is associated with the increased risk of MS occurrence and left ventricular hypertrophy.

Key words Receptors, leptin; Polymorphism, mononucleotide; Hypertrophy, Left ventricle; Metabolism syndrome

(Chinese Circulation Journal, 2016,31:127.)

由肥胖基因編碼的蛋白激素瘦素與瘦素受體（LEPR）結(jié)合后可抑制食欲、減少熱量攝取、提高機(jī)體代謝率及減少脂肪堆積。LEPR基因與肥胖、高血糖、高血壓、高血脂等代謝綜合征組分密切相關(guān)。這些組分作為危險(xiǎn)因素最終共同引起心血管并發(fā)癥。目前關(guān)于LEPR基因Gln223Arg多態(tài)性與代謝綜合征的關(guān)系及其對(duì)心臟結(jié)構(gòu)功能影響的研究較少，本研究針對(duì)此問題進(jìn)行探討。

1　資料與方法

臨床資料：2005-10至2008-06在我院門診初診未治療的167例代謝綜合征患者（代謝綜合征組）：男92例，女75例。均符合2005年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)：中心性肥胖采用中國(guó)特異性腰圍（WC）切點(diǎn)（男≥90 cm,女≥80 cm），且符合以下任意兩條：（1）血壓升高趨勢(shì)，收縮壓（SBP）在130 mmHg（1 mm Hg=0.133 kPa）以上、舒張壓（DBP）85 mm Hg以上;（2）高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低趨勢(shì),男<1.0 mmol/L,女<1.30 mmol/L; （3）甘油三酯（TG）在1.70 mmol/L以上;（4）空腹血糖（FPG）在5.6 mmol/L以上。并排除繼發(fā)性高血壓、心肌病、瓣膜病、先天性心臟病。選同期門診216例無明確疾病史和家族史的健康體檢者為對(duì)照組：男121例，女95例。

方法:（1）提取人類基因組DNA，設(shè)計(jì)引物（上游：5’- ACCCTTTAAGCTGGGTGTCCCAAATAG- 3’;下游：5’- AGCTAGCAAATATTTTTGTAAGCAATT -3’）擴(kuò)增含該位點(diǎn)的序列。（2）以全自動(dòng)多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）擴(kuò)增儀，加熱模板DNA至94℃5 min后降溫至58℃，在TaqDNA聚合酶作用下，共36個(gè)循環(huán)，72℃延展10 min。（3）擴(kuò)增產(chǎn)物8.2μl, 限制性核酸內(nèi)切酶Msp I 8 u,10×Buffer 1 μl,雙蒸水補(bǔ)至20 μl，37℃水浴4 h酶切。（4）120V電壓電泳45 min，紫外燈照相經(jīng)凝膠成像系統(tǒng)分析電泳圖并對(duì)各基因型抽樣測(cè)序（國(guó)家人類基因組北方研究中心）。（5）測(cè)量SBP、DBP、身高（H）、體重（W）、腰圍并計(jì)算體重指數(shù)（BMI），日立7170型全自動(dòng)生化儀檢測(cè)生化指標(biāo)。北京北方生物制劑所提供試劑，放射免疫法測(cè)空腹血清胰島素（Ins）。穩(wěn)態(tài)模型計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），即HOMA-IR＝空腹胰島素（mU/L）×FPG（mmol/ L）/ 22.5。按HOMA-IR 50百分位點(diǎn)區(qū)分胰島素相對(duì)敏感和抵抗。（6）HP2500型超聲心動(dòng)圖儀檢測(cè)心臟結(jié)構(gòu)功能。左側(cè)臥姿，探頭垂直胸壁，以胸骨左緣3～4肋間取左心室長(zhǎng)軸切面測(cè)主動(dòng)脈搏幅（AOE）、左心房?jī)?nèi)徑（LAD）及主動(dòng)脈根部?jī)?nèi)徑（AOD）。取3個(gè)心動(dòng)周期均值。計(jì)算左心室重量指數(shù)（LVMI）、左心室重量（LVM）和左心室向心性重構(gòu)指數(shù)（CR）。在二尖瓣環(huán)遠(yuǎn)端和瓣口近端瓣葉之間采樣二尖瓣血流脈沖多普勒頻譜，測(cè)量流速積分（ETVI）、舒張?jiān)缙谘鳎‥波）峰值流速（EPFV）和充盈時(shí)間（EDFP）；測(cè)量心房收縮期血流（A波）峰值流速（APFV）、心房收縮間期（AFP）、舒張充盈期（DFP）、流速積分（ATVI）計(jì)算分析患者心臟功能。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:應(yīng)用SPSS19.0軟件，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示，計(jì)量資料以±s表示。Hardy-Weinberg平衡、優(yōu)勢(shì)比（OR）、基因頻率及基因型間率的比較采用χ2檢驗(yàn)；不同基因型間計(jì)量資料均數(shù)比較采用方差分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

LEPR基因Gln223Arg多態(tài)性基因型分析：PCR擴(kuò)增產(chǎn)物為421bp，3種基因型經(jīng)酶切后產(chǎn)生3種產(chǎn)物（圖1）。AA純合子（Gln/Gln,Gln223）: 421bp ; GG純合子（Arg/Arg, Arg223）: 294+127bp; AG雜合子（Gln/Arg ,Gln223/ Arg223）: 421+294+127bp。電泳測(cè)序結(jié)果見圖2。

圖1　瘦素受體基因Gln223Arg 多態(tài)性MspⅠ酶切電泳圖

圖2　瘦素受體基因Gln223Arg 多態(tài)性測(cè)序結(jié)果

Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)：四格表χ2檢驗(yàn)示基因型分布Pearson chi-square P值在對(duì)照組和代謝綜合征組分別為0.778和0.632, P均>0.05 ，基因型分布頻率達(dá)到遺傳平衡，具有群體代表性。

兩組患者一般臨床資料及生化指標(biāo)比較（表1）：兩組間年齡、性別構(gòu)成比、吸煙史、飲酒史比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。代謝綜合征組BMI、血壓及不同性別患者的腰圍均顯著高于對(duì)照組（P<0.05～0.01） 。代謝綜合征組FPG、TG、TC、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹Ins和HOMA-IR均顯著高于對(duì)照組，HDL-C則顯著低于對(duì)照組 （P<0.05～0.01），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

兩組LEPR基因Gln223Arg多態(tài)性各基因型構(gòu)成比與等位基因頻率比較（表2）：代謝綜合征組AA基因型所占比例和攜帶A等位基因的頻率顯著高于對(duì)照組（P<0.001），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在等位基因頻率的比較中， OR值為3.302 [P=0.000，95%可信區(qū)間（CI）：2.432～4.483]。

LEPR基因Gln223Arg基因型對(duì)代謝綜合征的影響（表3）: AA基因型患者的FPG、BMI、腰圍、血壓、TG、TC、LDL-C、空腹Ins水平、HOMA-IR均明顯高于GG和AG基因型，HDL-C明顯低于GG和AG基因型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05～0.01）。在對(duì)照組AA基因型攜帶者亦有類似趨勢(shì)，但P>0.05。

表1　兩組一般臨床資料及生化指標(biāo)比較（±s）

表1　兩組一般臨床資料及生化指標(biāo)比較（±s）

注：1 mmHg=0.133kPa

項(xiàng)目　對(duì)照組(n=216)代謝綜合征組(n=167)　 P值年齡 (歲)　47.84±12.61 (26～77) 48.16 ±13.22 (25～78) 0.439性別[例 (%)]0.856男性　121 (56.02)　 92 (55.09)女性　95 (43.98)　 75 (44.91)有吸煙史者[例 (%)]　32 (14.81)　 25 (14.97)　 0.966有飲酒史者[例 (%)]　41 (18.98)　 29 (17.37)　 0.685體重指數(shù) (kg/m2)　22.76±3.14　 26.21±3.08　 0.028收縮壓 (mm Hg)　109.96±10.13　 151.82±13.26　 0.002舒張壓 (mm Hg)　76.82±8.69　 97.68±9.03　 0.036男性腰圍 (cm)　84.19±6.91　 95.12±7.36　 0.038女性腰圍 (cm)　76.24±6.32　 87.64±6.82　 0.041空腹血糖 (mmol/L)　5.32±0.69 　6.79±0.92 　0.046甘油三酯 (mmol/L)　1.45±0.39 　2.46±0.52　 0.021總膽固醇 (mmol/L)　4.82±0.61 　6.19±0.98 　0.026高密度脂蛋白膽固醇 (mmol/L)　 1.12±0.18　 0.87±0.22　 0.032低密度脂蛋白膽固醇 (mmol/L)　 2.78±0.36 　 3.56±0.41 　0.031空腹胰島素 (pmol/L)　48.42±24.13　 132.72±38.96　 0.008胰島素抵抗指數(shù)　1.64±1.01　 5.72±1.67　 0.004

表2　代謝綜合征組與對(duì)照組瘦素受體基因Gln223Arg基因型構(gòu)成比與等位基因頻率比較[例（%）]

表3　代謝綜合征組不同瘦素受體基因Gln223Arg基因型的差異（±s）

表3　代謝綜合征組不同瘦素受體基因Gln223Arg基因型的差異（±s）

注：*與GG和AG基因型比較。1 mmHg=0.133 kPa

項(xiàng)目　AA基因型(n=42) GG基因型(n=34) AG基因型(n=91)　 P 值*年齡 (歲)　48.71±14.26　 47.53±12.69 　 48.14±12.82 0.326體重指數(shù) (kg/m2)　28.42±4.16　 23.75±3.61　 26.11±3.42　 0.024收縮壓 (mmHg)　159.96±13.47 146.72±12.06 149.97±13.36 0.041舒張壓 (mmHg)　103.42±10.16　 91.55±8.98　 97.32±9.93　 0.036男性腰圍 (cm)　98.04±8.71　 91.89±7.76　 94.98±7.12　 0.042女性腰圍 (cm)　90.27±7.13　 86.29±6.04　 86.93±6.91　 0.036血糖 (mmol/L)　7.46±0.78　 5.91±0.86　 6.81±0.98　 0.005甘油三酯 (mmol/L)　3.13±0.62　 1.74±0.68　 2.42±0.68　 0.006總膽固醇 (mmol/L)　7.04±0.71　 5.09±0.43　 6.21±0.49　 0.016高密度脂蛋白膽固醇 (mmol/L)　 0.69±0.27　 1.45±0.39　 0.81±0.33　 0.002低密度脂蛋白膽固醇 (mmol/L)　 4.41±0.51　 3.26±0.39　 3.28±0.44　 0.046空腹胰島素 (pmol/L)　151.98±48.12　 97.13±30.87 137.13±47.34 0.032胰島素抵抗指數(shù)　7.72±1.67　 2.79±0.72　 5.89±1.82　 0.001

LEPR基因Gln223Arg各基因型對(duì)代謝綜合征患者心臟結(jié)構(gòu)及功能的影響（表4）：代謝綜合征組患者無論基因型如何，室間隔厚度（IVST）、CR、左心室后壁厚度（PW）、LVM、LVMI均高于正常值，僅AA基因型差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05～0.01），而GG和AG基因型差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。舒張末期容積（EDV）和E/A比值均低于正常值，三種基因型差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而AA基因型的代謝綜合征患者則較AG及GG基因型有更高的IVST、CR、PW、LVM和LVMI，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05）。AA基因型患者也較其它基因型EDV和E/A比值更低，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

表4　代謝綜合征組瘦素受體基因Gln 223 Arg各基因型對(duì)心臟結(jié)構(gòu)及功能的影響（±s）

表4　代謝綜合征組瘦素受體基因Gln 223 Arg各基因型對(duì)心臟結(jié)構(gòu)及功能的影響（±s）

注：與正常值比較*P<0.05**P<0.01；與AG及GG基因型比較△P<0.05。E/A: 二尖瓣擴(kuò)張舒張?jiān)缙谘?心房收縮早期血流

AG基因型(n=91)項(xiàng)目　AA基因型(n=42) GG基因型(n=34)室間隔厚度 (cm)　1.35±0.21*△　1.18±0.19　 1.24±0.22左心室向心性重構(gòu)指數(shù)　0.79±0.18*△　0.66±0.12　 0.69±0.17左心室后壁厚度 (cm)　 1.43±0.27*△　1.23±0.16　 1.25±0.21射血分?jǐn)?shù) (%)　65.71±5.86　 64.79±7.63　 66.09±8.96左心室重量 (g)　177.89±16.18*△152.68±13.21 158.69±11.47左心室重量指數(shù) (g/m2) 97.03±14.04**△　83.51±13.62　 85.93±12.31收縮末期容積 (ml)　 36.26±9.74　 33.96±10.83　 34.99±10.26舒張末期容積 (ml)　 95.76±24.85　 99.27±31.76　 96.29±24.31心輸出量 (L/min)　5.21±1.16　5.09±1.76　 5.09±1.76心臟指數(shù) [L/(min·m2)]　 2.91±0.73　2.94±0.72　 2.80±0.81每搏量 (ml)　66.76±13.66　 67.82±17.43　 67.49±14.92 E /A比值　0.85±0.31　0.99±0.36　 0.92±0.27

3　討論

瘦素是肥胖基因的蛋白產(chǎn)物,有控制食物攝入和能量消耗、防止異位脂質(zhì)沉積、改變肌肉或肝臟的胰島素敏感性、聯(lián)接免疫系統(tǒng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)等生物學(xué)效應(yīng)。與肥胖及代謝紊亂相關(guān),還可引起心室肥厚[1]。瘦素需與其特異性LEPR結(jié)合發(fā)揮作用。Gln223Arg是LEPR基因變異頻率較高的多態(tài)性，是LEPR胞外區(qū)基因編碼區(qū)第6外顯子第668位堿基突變,谷氨酰胺變?yōu)榫彼岷驦EPR與瘦素親和力及信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)生改變，影響瘦素發(fā)揮作用。

雖曾被質(zhì)疑[2]，但更多的研究證實(shí)本多態(tài)性與肥胖、2型糖尿病、高血壓、血脂紊亂、IR等諸多心血管危險(xiǎn)因素密切相關(guān)[3-5]。這些因素叢集的代謝綜合征會(huì)導(dǎo)致更大的心血管危害[6]。而左心室肥厚（LVH）是心臟靶器官損害最突出的表現(xiàn)。LVH可引發(fā)室性心律失常、慢性心力衰竭，降低冠狀動(dòng)脈儲(chǔ)備，是預(yù)測(cè)冠心病、猝死、心力衰竭或卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[7]。但目前LEPR基因Gln223Arg變異對(duì)心臟結(jié)構(gòu)功能的影響尚不明確。

本研究代謝綜合征組攜帶Gln223Arg多態(tài)性A等位基因的頻率明顯高于對(duì)照組。而攜帶A等位基因發(fā)生代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)是攜帶G的3.302倍，且代謝紊亂更嚴(yán)重。這支持LEPR基因Gln223Arg多態(tài)性是代謝綜合征的易感因素，與Suriyaprom等[8]的研究一致。

本研究還發(fā)現(xiàn)，初診的代謝綜合征患者即已出現(xiàn)LVH和舒張功能減低。而且攜帶Gln223Arg多態(tài)性A等位基因的代謝綜合征患者還有更嚴(yán)重的LVH，并更傾向于發(fā)生舒張功能減低。LEPR基因Gln223Arg多態(tài)性變異導(dǎo)致代謝紊亂的可能機(jī)制為:基因變異導(dǎo)致LEPR表達(dá)減少和蛋白結(jié)構(gòu)異常,影響其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[3]，造成受體不敏感，分泌過多瘦素。瘦素與其他細(xì)胞因子等相互作用，通過激活交感神經(jīng)系統(tǒng)[9]、迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)功能受損[10]、一氧化氮機(jī)制[11]、腎素-血管緊張素系統(tǒng)[12]、IR[13]等機(jī)制共同促進(jìn)了肥胖、高血壓、高血糖、血脂紊亂等叢集并相互作用、惡性循環(huán)，促進(jìn)了靶器官心臟的過早損害。

除高血壓本身可造成LVH外，發(fā)生LVH和心臟功能減低的可能機(jī)制有：（1）IR能通過以下途徑引發(fā)LVH[14]:①激活交感神經(jīng)系統(tǒng)、增加血管緊張素Ⅱ的加壓反應(yīng)、促進(jìn)腎臟重吸收鈉離子和血管壁平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng);②增加血管緊張素Ⅱ?qū)?xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶的刺激,致細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)沉積;③通過細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶和（或）蛋白激酶C途徑促進(jìn)心肌生長(zhǎng)和心肌成纖維細(xì)胞膠原合成。（2）血脂紊亂也對(duì)LVH起著重要作用。高濃度的LDL-C經(jīng)氧化修飾后可損傷內(nèi)皮細(xì)胞并表達(dá)多種黏附分子,增強(qiáng)單核細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞向內(nèi)皮黏附和移動(dòng),但是減低的LDL不能夠逆轉(zhuǎn)LDL對(duì)內(nèi)皮依賴性血管舒張的抑制作用。而高TG水平可致心肌細(xì)胞內(nèi)TG堆積，造成過氧化物酶增殖物激活受體-α缺乏，促使心肌細(xì)胞肥大、間質(zhì)纖維化并降低心肌順應(yīng)性[15]。（3）肥胖時(shí)脂肪組織合成分泌腫瘤壞死因子（TNF-α）、 白細(xì)胞介素-6 （IL-6）能介導(dǎo)IR、脂代謝障礙以及內(nèi)皮功能受損。TNF-α可以直接損傷心肌收縮功能,誘導(dǎo)病理性心臟重塑。（4）高瘦素血癥會(huì)降低迷走神經(jīng)活性,增強(qiáng)交感神經(jīng)活性,并促使兒茶酚胺分泌增多和刺激心肌細(xì)胞腎上腺能α受體。而IL-6以及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β等中介會(huì)營(yíng)養(yǎng)心肌、沉積間質(zhì)纖維化和細(xì)胞外基質(zhì),最終導(dǎo)致LVH[16]。

高水平瘦素與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生相關(guān)[17]。瘦素主要通過（1）促進(jìn)C反應(yīng)蛋白表達(dá)并增強(qiáng)巨噬細(xì)胞氧化應(yīng)激導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和（2）促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移并增加其產(chǎn)物金屬蛋白酶和纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)纖維蛋白生成，增加血小板聚集及血管生成，在動(dòng)脈粥樣硬化的早期發(fā)展中起重要作用。另外，瘦素通過內(nèi)皮功能紊亂和增加氧化應(yīng)激、增加腎臟Na+-K+-ATP 酶活性和Na+重吸收以及減少內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞對(duì)NO的生物利用度導(dǎo)致血管收縮，在高血壓發(fā)病中起到關(guān)鍵作用。

瘦素具有調(diào)節(jié)心肌收縮力 、新陳代謝、 心肌細(xì)胞形態(tài)及細(xì)胞外基質(zhì)生成的作用。對(duì)心肌最主要的作用是負(fù)性肌力作用，減少心臟輸出量[17]。

在早前的一項(xiàng)研究中[18]，也發(fā)現(xiàn)高血壓組LEPR基因外顯子6 Gln223Arg變異的GG基因型與AA基因型在左心室功能（射血分?jǐn)?shù)、左心室舒張功能指標(biāo)、左心室短軸縮短率）和腎臟血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)上存在差異。推測(cè)其機(jī)制可能與：瘦素水平高會(huì)降低動(dòng)脈的舒張性以及瘦素可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生有關(guān)。

由于（1）相同基因突變?cè)诓煌巳褐蓄l率不同，所起的作用可能不同;（2）人類肥胖、血壓、血糖等復(fù)雜性狀受多因素、多基因的影響,單個(gè)基因的影響相對(duì)較小。而且一個(gè)基因上的一點(diǎn)變異也不可能完全概括該基因?qū)Ρ硇偷娜孔饔谩＃?）各研究的方案設(shè)計(jì)及樣本的選擇方法也不相同。而本研究入選的是初發(fā)代謝綜合征患者，平均年齡在中年水平，盡可能減少了這些因素的影響。

種族和表型研究結(jié)果的多樣化提示LEPR基因Gln223Arg多態(tài)性可能為代謝綜合征各單一組分的微效作用基因，但重要的是本研究提示了這一變異帶來了明顯的危險(xiǎn)因素叢集、LVH和心臟功能減低趨勢(shì)，而且心臟結(jié)構(gòu)功能的損害在初診代謝綜合征時(shí)即已出現(xiàn)。研究國(guó)人這一多態(tài)性與代謝綜合征及LVH間的關(guān)系,有助于找到代謝綜合征發(fā)病的遺傳機(jī)制,及早發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)人群和早期檢出心臟并發(fā)癥。同時(shí)本研究提示對(duì)于存在Gln223Arg多態(tài)性變異的患者應(yīng)早期開展對(duì)心臟病變的1級(jí)預(yù)防治療。而且防治措施應(yīng)該是多角度多環(huán)節(jié)的。

由于復(fù)雜的基因-環(huán)境相互作用，本研究樣本量仍顯不足。本研究也未進(jìn)行瘦素水平的檢測(cè)。今后尚需更全面的橫向的基因聯(lián)合變異研究。

參考文獻(xiàn)

[1] Korolczuk A, Dudka J.Increased risk of cardiovascular complications in chronic kidney disease: a possible role of leptin.Curr Pharm Des, 2014, 20: 666-674.

[2] Pena Gd, Guimar?es AL, Veloso RR, et al.Leptin receptor gene Gln223Arg polymorphism is not associated with hypertension: a preliminary population-based cross-sectional study.Cardiol Res Pract, 2014, 2014: 1-7.

[3] Angeli CB, Kimura L, Auricchio MT, et al.Multilocus analyses of seven candidate genes suggest interacting pathways for obesity-related traits in Brazilian populations.Obesity (Silver Spring), 2011, 19: 1244-1251.

[4] Liu Y, Lou YQ, Liu K, et al.Role of leptin receptor gene polymorphisms in susceptibility to the development of essential hypertension: a case-control association study in a Northern Han Chinese population.J Hum Hypertens, 2014, 28: 551-556.

[5] Li L, Lee KJ, Choi BC, et al.Relationship between leptin receptor and polycystic ovary syndrome.Gene, 2013, 527: 71-74.

[6] Cuspidi C, Sala C, Lonati L, et al.Metabolic syndrome, left ventricular hypertrophy and carotid atherosclerosis in hypertension: a genderbased study.Blood Press, 2013, 22: 138-143.

[7] 盧永昕.高血壓: 從左心室肥厚到心力衰竭.中華高血壓雜志, 2007, 15: 189-191.

[8] Suriyaprom K, Tungtrongchitr R, Thawnasom K.Measurement of the levels of leptin, BDNF associated with polymorphisms LEP G2548A, LEPR Gln223Arg and BDNF Val66Met in Thai with metabolic syndrome.Diabetol Metab Syndr, 2014, 6: 1-9.

[9] Head GA, Lim K, Barzel B, et al.Central nervous system dysfunction in obesity-induced hypertension.Curr Hypertens Rep, 2014, 16: 466-473.

[10] de Lartigue G, Ronveaux CC, Raybould HE.Deletion of leptin signaling in vagal afferent neurons results in hyperphagia and obesity.Mol Metab, 2014, 3: 595-607.

[11] Tsuda K.Leptin and nitric oxide in blood pressure regulation in humans.Am J Hypertens, 2014 , 27: 1428.

[12] Fontana V, de Faria AP, Oliveira-Paula GH, et al.Effects of angiotensin-converting enzyme inhibition on leptin and adiponectin levels in essential hypertension.Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2014, 114: 472-475.

[13] Nalini D, Karthick R, Shirin V, et al.Role of the adipocyte hormone leptin in cardiovascular diseases - a study from Chennai based Population.Thromb J, 2015, 13: 1-7.

[14] Capoulade R, Clavel MA, Dumesnil JG, et al.Insulin resistance and LVH progression in patients with calcific aortic stenosis: a substudy of the ASTRONOMER trial.JACC Cardiovasc Imaging, 2013, 6: 165-174.

[15] 李艷芳, 蔣志麗, 郭彥青, 等.β3腎上腺素受體對(duì)前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9和低密度脂蛋白受體表達(dá)的影響.中華老年心腦血管病雜志, 2014, 6: 627-629.

[16] Cabassi A, Dancelli S, Pattoneri P, et al.Characterization of myocardial hypertrophy in prehypertensive spontaneously hypertensive rats: interaction between adrenergic and nitrosative pathways .J Hypertens, 2007, 25: 1719-1730.

[17] 石翠翠, 張昕.脂肪因子與心血管疾病的研究進(jìn)展.中國(guó)循環(huán)雜志, 2014, 29: 858-860.

[18] 王楠, 李伊林, 成蓓, 等.瘦素受體基因外顯子6 Gln223Arg變異與高血壓左心室功能及腎臟血流動(dòng)力學(xué)的關(guān)系.中國(guó)循環(huán)雜志, 2007, 22: 260-262.

（編輯: 汪碧蓉）

收稿日期:（ 2015-08-27）

中圖分類號(hào)：R541.6

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1000-3614（2016）02-0127-05

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.02.007

作者簡(jiǎn)介：陳海翎 副主任醫(yī)師 副教授 博士 研究方向：骨質(zhì)疏松，代謝綜合征，糖尿病 Email: hailing_chen@263.net 通訊作者：陳海翎

基金項(xiàng)目：北京市保健專項(xiàng)資金資助項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：京06-09號(hào)）

目的：探究瘦素受體基因Gln223Arg多態(tài)性與代謝綜合征的相關(guān)性及其對(duì)心臟結(jié)構(gòu)功能的影響。

方法：研究對(duì)象為2005-10至2008-06我院門診初診未治療的167例代謝綜合征患者(代謝綜合征組)和216例健康體檢者(對(duì)照組)。測(cè)量血壓、生化指標(biāo)、胰島素及超聲心動(dòng)圖等，限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性聚合酶鏈（PCR-RFLP）法分析Gln223Arg基因多態(tài)性和測(cè)序驗(yàn)證基因型。

結(jié)果： 代謝綜合征組攜帶A等位基因頻率明顯高于對(duì)照組，攜帶A等位基因者發(fā)生代謝綜合征的幾率是攜帶G等位基因的3.302倍[P=0.000；95%可信區(qū)間（CI）: 2.432～4.483]。初診而未治療的代謝綜合征患者已出現(xiàn)左心室肥厚重構(gòu)和舒張功能減低。代謝綜合征組攜帶A等位基因的患者較攜帶G等位基因者有更高的體重指數(shù)、血壓、血糖和空腹胰島素水平,更大的腰圍，更嚴(yán)重的血脂紊亂、胰島素抵抗、左心室肥厚及舒張功能減低。

結(jié)論：瘦素受體基因Gln223Arg多態(tài)性A等位基因攜帶者發(fā)生代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)較大，更傾向于發(fā)生左心室肥厚。