劉文佳　馬　林

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平原人口進入高海拔地區(qū)腦部改變研究進展

劉文佳馬林

【關鍵詞】高原?。蝗毖跞毖?，腦；顱內壓；超聲檢查，多普勒，經(jīng)顱；磁共振成像；高海拔；綜述

【作者單位】 解放軍總醫(yī)院放射診斷科 北京 100853

隨著經(jīng)濟及交通運輸業(yè)的迅速發(fā)展，越來越多的人因為工作或者旅游進入高原地區(qū)。由于高原地區(qū)空氣稀薄、大氣壓低、自然環(huán)境惡劣等，人體會發(fā)生一系列的生理病理改變，其中缺氧是導致這些改變的最主要因素。在人體器官中，腦是對氧氣依賴性最高的器官之一。由于受自然環(huán)境條件的限制，大多數(shù)用于腦部研究的方法難以在高原環(huán)境下實現(xiàn)。因此，盡管對于高原環(huán)境下的腦部改變的研究眾多，大多數(shù)研究局限于多普勒超聲或者簡單的生理參數(shù)測量[1]。目前人們對于高原環(huán)境下的腦部變化及相應的機制了解有限。本文從進駐高原時腦的生理病理變化、高原相關性腦病、高原相關性腦病的機制以及目前的診斷技術和方法4個方面，對平原人口進入高原時腦部改變及檢查方法的研究進展作一綜述，對于預防及治療高原相關性腦病具有十分重要的意義。

1　腦的生理病理變化

1.1腦血流 腦是對氧氣依賴性最高的人體器官。腦組織重量僅占體重的2%，但耗氧量占人體總耗氧量的25%。大量的氧氣消耗，產(chǎn)生足量的腺苷三磷酸，用于確保腦組織神經(jīng)信號的正常傳導。當海拔上升時，氧分壓下降，人體需要通過增加腦血流以保證腦組織正常的生理功能。腦血流的改變是以下4種調節(jié)因素互相作用、共同發(fā)揮作用的結果：①低氧通氣反應；②高碳酸通氣反應；③缺氧性腦血管擴張；④低碳酸性腦血管收縮[2]?？焖龠M入高海拔地區(qū)時，缺氧會導致多種介質的釋放，如腺苷、P物質、前列腺素和一氧化氮等，從而引起腦血管的擴張，進而增加腦血流。隨著對高海拔的習服，在幾天到幾周內，血細胞生成增加，同時過度通氣引起的低碳酸血癥會引起腦血管的收縮，腦血流可以慢慢恢復至平原水平。當人在高海拔地區(qū)停留更長時間時，調節(jié)腦血流的機制進一步增加，包括酸堿平衡、血液學改變以及血管生成等。

1.2腦血流自動調節(jié)能力 腦血流自動調節(jié)能力是指通過血管平滑肌、神經(jīng)及代謝反應調節(jié)腦血管阻力，可以使腦血流在一定的灌注壓力波動范圍內，仍保持相對恒定的水平[3]。當腦血流自動調節(jié)能力降低時，腦血流會隨著平均動脈血壓波動而改變。對于腦血流自動調節(jié)能力和高原相關性腦病之間有無相關性，目前觀點不一。有研究者認為兩者之間存在一定的相關性，腦血流調節(jié)能力降低的人更易發(fā)生高原相關性腦病[4-5]。有研究者認為兩者之間無明確的相關性[6-7]。研究中所使用方法的不同可能導致以上多項研究結果之間的差異，如評估腦血流調節(jié)能力的方法、判定急性高原反應所用的量表，以及在判定腦血流調節(jié)能力與高原相關性腦病相關性時使用的統(tǒng)計方法等。

1.3顱內壓 人體進入高海拔地區(qū)時，急性缺氧會導致腦血流的增加，只有靜脈血流相應增加才能保持穩(wěn)態(tài)。由于靜脈系統(tǒng)本身解剖結構的特點，其血流調節(jié)能力極為有限。因此，在腦血流增加時靜脈引流不能相應地增加，導致毛細血管及靜脈壓力增高，進而引起顱內壓升高。Wilson等[8]認為低氧會導致視網(wǎng)膜及腦內靜脈擴張，這在一定程度上可以反應映脈引流的受限。

1.4腦水腫 在高海拔地區(qū)，缺氧促使人體神經(jīng)內分泌系統(tǒng)發(fā)生調節(jié)作用，釋放炎性介質，通過血管擴張以及改變血液動力學產(chǎn)生高灌注，導致毛細血管壓力升高[9]。同時，炎性介質可以破壞腦內皮細胞之間的緊密連接，破壞血-腦屏障，增加毛細血管的通透性，從而產(chǎn)生血管源性水腫[10]。

2　高原相關性腦病

盡管人體會發(fā)生一系列生理變化以適應高海拔地區(qū)，腦組織仍是對缺氧最為敏感的人體器官。當各種調節(jié)機制不能保證腦組織正常生理活動時，一系列高原相關性腦病會隨之發(fā)生。

2.1高原頭痛 高原頭痛是指進入2500 m以上海拔地區(qū)時發(fā)生的頭痛，通常發(fā)生于頭部雙側，勞累時加重，隨著海拔的下降通?？梢宰孕芯徑狻：唵蔚闹固鬯帲ㄈ鐚σ阴０被樱┗虿悸宸抑委煾吆０晤^痛在大多數(shù)情況下有效。在國際頭痛疾病分類-3試用版（ICHD-3，beta version）中關于高原頭痛的診斷標準[11]見表1。

很多原因可以引起頭痛，如偏頭痛、感染、酗酒、藥物濫用、一氧化碳中毒、腦腫瘤及動靜脈畸形等。由于高原頭痛癥狀本身缺乏特異性，完整的病史資料和詳細的神經(jīng)系統(tǒng)查體有助于臨床工作者診斷高原頭痛。Roach等[12]報道1名登山者在攀登5600 m山峰返回平原后，出現(xiàn)了突發(fā)的頭痛，繼而出現(xiàn)右側視野缺損和失語，最終患者被診斷為靜脈竇血栓形成。在高海拔地區(qū)脫水、第五因子突變以及S蛋白降低，增加了靜脈竇血栓發(fā)生的可能。因此，患者在高海拔地區(qū)發(fā)生頭痛時，除高海拔頭痛外，臨床工作者還應考慮其他原因的可能。

表1　國際頭痛疾病分類-3試用版中關于高原頭痛的診斷標準

2.2急性高原反應 急性高原反應被認為由高原頭痛進展而來，路易斯湖國際診斷協(xié)會規(guī)定，急性高原反應的診斷標準是存在高原頭痛，即使頭痛癥狀輕微，并且包含以下1種或者1種以上癥狀：胃腸道不適（如食欲不振、惡心、嘔吐）、失眠、疲乏、頭暈或者暈厥[13]。路易斯湖急性高原自評量表中規(guī)定評分至少3分以上為發(fā)生急性高原反應，評分3~5分屬于輕度，評分6分以上屬于重度[13]。急性高原反應的發(fā)生受多種因素的影響，目前認為海拔的高度、上升海拔的速度、習服以及在高海拔地區(qū)的停留時間對于急性高原反應的發(fā)生均有不同程度的影響。急性高原反應通常不具有致死性，經(jīng)過高原習服或者下降到低海拔地區(qū)一般可以自行緩解。但是也有部分急性高原反應患者可以進展為高原肺水腫或高原腦水腫。

2.3高原腦水腫 急性高原反應通常預后良好，可以完全恢復。但是在某些情況下，如發(fā)生急性高原反應后繼續(xù)上升到海拔4000 m以上時，部分患者可進展為高原腦水腫。高原腦水腫通常被認為是急性高原反應的終末階段或者重型急性高原反應的一種表現(xiàn)形式，患有急性高原反應者出現(xiàn)共濟失調并（或）有意識改變，或者雖然無急性高原反應，但同時出現(xiàn)共濟失調和意識改變，可以診斷為本病。高原腦水腫患者可出現(xiàn)視乳頭水腫、視網(wǎng)膜出血、顱神經(jīng)麻痹以及全腦腦病。高原腦水腫癥狀通常比較嚴重，如果不能及時治療，可能因顱內壓增高發(fā)生腦疝而死亡。值得注意的是，高原肺水腫患者可同時發(fā)生高原腦水腫，進展更為迅速，預后更差[8]。

3　高原相關性腦病的機制

3.1高原頭痛機制 盡管存在多種解釋高原頭痛的假說，目前仍未有一種假說能夠被證實。被大家普遍認可的假說是1985年Ross提出的“tight-fit hypothesis”[14]。該假說認為顱骨的容積是一定的，因此腦體積、血液、腦脊液的體積總和也是恒定的。如果其中1項的體積發(fā)生改變，其他的1項或者2項也會發(fā)生相應的改變。個體之間腦體積占顱骨容積的比例不同，相同的腦脊液變化會產(chǎn)生不同的壓力變化，稱為腦順應性不同。腦順應性通過計算壓力-體積來衡量，腦脊液壓力升高10 mmH2O時所需要的腦脊液體積越大，順應性越強。通常認為腦順應性和高原頭痛之間有一定的相關性。在高海拔地區(qū)，缺氧會導致腦腫脹從而體積增大，同時腦血流量增加，這時，需要減少腦脊液體積來維持總體積的恒定。那些腦體積占總體積比例小的人，可以通過減少腦脊液來保持恒定的體積，因此不易發(fā)生高原頭痛。腦體積占總體積比例高的人，腦脊液的調節(jié)能力有限，此時會造成顱內壓的升高，腦組織進一步腫脹，產(chǎn)生高原頭痛[15]。

另一種假說認為高原頭痛的致病機制類似于偏頭痛。缺氧可以刺激三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)，使顱內的痛覺感受器活化[16]。三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)可以激活降鈣素基因相關肽、P物質以及神經(jīng)激肽A的釋放，導致血管擴張，血漿蛋白的外滲，從而引起水腫，進一步加重頭痛。

還有一種假說是Wilson等[17]認為高原頭痛是“mismatch phenomenon”的結果。缺氧會導致腦血流量的增加，只有相應地增加靜脈引流，才能保證血流的穩(wěn)態(tài)。受本身解剖結構方面的限制，靜脈調節(jié)能力有限，只能小幅度地增加靜脈引流，從而造成顱內壓升高，導致高原頭痛。既往研究[15]在高海拔地區(qū)觀察到了視網(wǎng)膜靜脈的擴張，可以一定程度上反映腦靜脈的擴張。同時乙酰唑胺和地塞米松可以有效地治療高原頭痛，兩種藥物均可降低顱內壓，這在一定程度上說明顱內壓升高可能在高原頭痛中發(fā)揮作用[18]。然而該假說還缺少足夠的證據(jù)支持，仍需進一步研究。

3.2高原腦水腫機制 盡管高原腦水腫是一種確切的高原相關性腦病，但是其發(fā)生機制仍需進一步研究。有假說認為腦血流自動調節(jié)能力的降低，引起腦血流灌注增加，與此同時，缺氧引起炎性介質的釋放，破壞血-腦屏障，從而引起血管源性水腫。血管源性水腫是高原腦水腫發(fā)生的主導機制[19]。在試驗對象為狗的動物試驗中發(fā)現(xiàn)，急性缺氧過程中，腦血流自動調節(jié)能力會減弱[20]。Van Osta等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，腦血流自動調節(jié)能力的改變與急性高原反應和高原腦水腫有一定的相關性。相反，在一個研究對象為夏爾巴人（世代居住在高海拔地區(qū)）和平原人的試驗中，研究者發(fā)現(xiàn)所有夏爾巴人的腦血流自動調節(jié)能力均喪失，但是部分初到高原的平原人腦血流自動調節(jié)能力依然存在。夏爾巴人世代居住在高原地區(qū)，不易發(fā)生高原腦水腫。因此，研究者認為腦血流自動調節(jié)能力的喪失和高原腦水腫之間無必然聯(lián)系[7]。

4　目前的診斷技術和方法

4.1腦血流檢查方法

4.1.1Kety-Schmidt法 Kety等[22]最先在海平面地區(qū)采用惰性示蹤劑（一氧化二氮）聯(lián)合動脈和頸內靜脈采血的方法測量腦血流。這種測量全腦血流的方法是以“菲克定律”為基礎，因此，在人體吸入可溶性氣體示蹤劑的最初10 min或者更長時間內，可以認為動脈、靜脈血液樣本的整體差異的大小與腦血流的大小成反比。直到1966年，人類才實現(xiàn)高海拔地區(qū)測量腦血流[2]。

4.1.2經(jīng)顱多普勒法 便攜式超聲設備的不斷發(fā)展，尤其是經(jīng)顱雙功能彩色多普勒超聲的出現(xiàn)，使測量血管直徑及血流速度成為可能。Wilson等[23]在高海拔地區(qū)使用經(jīng)顱雙功能彩色多普勒超聲檢測人大腦中動脈直徑及血流速度，同時，在平原地區(qū)模擬低氧的情況下使用MRI檢測大腦中動脈的直徑，發(fā)現(xiàn)兩者之間的變化趨勢一致。但盡管變化趨勢一致，多普勒超聲和MRI檢測的大腦中動脈直徑的值存在相當大的差異。由于腦血流量計算公式中使用的是血管直徑的平方[23]，兩種方法計算的血流量也存在巨大差異。盡管多普勒具有便于攜帶及無創(chuàng)的優(yōu)點而廣泛用于高海拔地區(qū)腦血流的檢測，但是其本身具有很大的局限性：首先，每次操作者探頭擺放的角度不同，檢測的數(shù)據(jù)會有很大的差別；其次，用多普勒計算腦血流在一定程度上是不準確的。通過血管直徑及血流速度計算血流量的基礎是血流為層流，同時僅使用最大大腦中動脈直徑，與真實情況之間是有差距的。盡管MRI技術（特別是動脈自旋標記技術）可以很好地測量腦血流，但由于高海拔地區(qū)條件的限制，該技術尚難以實現(xiàn)。

4.2顱內壓檢查方法

4.2.1侵入性直接檢測顱內壓 侵入性直接檢測顱內壓是檢測顱內壓的“金標準”。Wilson等[24]對3名登山者置入顱內監(jiān)測器，通過遙感檢測的方法檢測研究對象高海拔探險時的顱內壓變化情況。這種方法在可操作性和倫理方面都有巨大的局限性，在高海拔地區(qū)難以實施。

4.2.2侵入性間接檢測顱內壓 腰椎穿刺測腦脊液壓力[25]雖然操作方便，但是在顱內壓增高時，可造成腦疝，不能使用。

4.2.3非侵入性間接測量顱內壓 目前用于間接推斷顱內壓變化的非侵入性方法眾多，但沒有一項作為常規(guī)檢測顱內壓的方法應用于臨床。①視神經(jīng)鞘直徑法：使用超聲檢測球后3 mm處的視神經(jīng)直徑，間接反映顱內壓的高低。通常認為顱內壓越高，視神經(jīng)直徑越大。②鼓膜移位法：顱內壓改變時外淋巴液的壓力會發(fā)生相應的改變，從而使鐙骨肌、卵圓窗、聽骨鏈位置發(fā)生一系列改變，進而影響鼓膜的位置。但是，越來越多的研究認為鼓膜位移不能用于研究顱內壓的變化[26]。③近紅外光譜技術法：目前這一方法在檢測顱內壓方面發(fā)展迅速。④眼底鏡檢查法：可以通過觀察視網(wǎng)膜動靜脈直徑的變化以及有無視乳頭水腫間接反映顱內壓的變化。但是目前有研究認為視網(wǎng)膜血管直徑的變化可能只能反映顱內靜脈系統(tǒng)壓力的改變，不能反映顱內壓的改變。⑤經(jīng)顱多普勒超聲法：一般認為顱內壓升高時搏動指數(shù)會明顯增大。搏動指數(shù)是通過測量大腦中動脈的收縮及舒張期血流速度計算得到。搏動指數(shù)=收縮速度－舒張速度/平均速度。⑥影像學檢查：顱內壓增高時CT和MRI圖像上一般表現(xiàn)為腦室、腦池變小，腦溝變窄消失。近期，有研究采用心電門控速度編碼相位對比成像研究顱內壓的變化。該方法需要獲取動脈流入（頸內動脈和椎動脈）、靜脈流入（頸內靜脈）以及搏動性腦脊液的數(shù)據(jù)。利用獲取的動脈、靜脈血管直徑以及血流速度，可以計算時間依賴的體積流量波形，由此可以推斷顱內壓的改變[27]。

4.3其他 表觀擴散系數(shù)（ADC）：目前有研究發(fā)現(xiàn)MRI 中ADC值的改變和急性高原反應之間有一定相關性。腦灰質、白質及基底節(jié)區(qū)ADC值的降低和急性高原反應的發(fā)生有一定相關性。相反，沒有急性高原反應或者從急性高原反應恢復的人通常腦部ADC值是上升的[28]。

5　展望

在人體所有器官中，就消耗的氧氣與其自身體積相比，腦的耗氧量最高，對氧氣的依賴性最強。但是，多種病理過程可以導致腦的供氧不足，如腦外傷、腦出血及腦梗死等。由于腦外傷或者腦血管意外發(fā)生的部位及患者的特征差異較大，研究由此產(chǎn)生的腦缺氧的生理病理變化極其困難，無法實現(xiàn)可重復性及可控的研究。在未來幾年內，可以通過研究腦在高原環(huán)境下的適應缺氧過程及功能改變，將其作為急性或者慢性缺氧對于腦影響的研究模型。盡管導致腦缺氧的原因不同，高原腦缺氧可能與其他原因所引起的腦缺氧存在部分相同的機制。另外，通過研究高原條件下腦部的變化，對于進一步認識缺氧條件下腦部的改變及機制研究具有極其重要的意義。

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（本文編輯馮 婕）

【收稿日期】2015-09-18【修回日期】2015-12-25

【通訊作者】馬 林 E-mail: cjr.malin@vip.163.com

Doi：10.3969/j.issn.1005-5185.2016.01.015

【中圖分類號】R742；R445