武 勇， 張小寶， 錢燕寧， 肖 杭

(1. 南京醫(yī)科大學(xué)連云港臨床醫(yī)學(xué)院麻醉科， 江蘇 連云港 222002； 2. 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科， 3. 南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院， 江蘇 南京 210029)

右美托咪定對(duì)高血壓心肌肥厚患者圍術(shù)期心肌的保護(hù)作用*

武 勇1， 張小寶1， 錢燕寧2， 肖 杭3△

(1. 南京醫(yī)科大學(xué)連云港臨床醫(yī)學(xué)院麻醉科， 江蘇 連云港 222002； 2. 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科， 3. 南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院， 江蘇 南京 210029)

目的：觀察右美托咪定(DEX)對(duì)高血壓心肌肥厚患者心肌的保護(hù)作用。方法：將符合診斷標(biāo)準(zhǔn)54例患者隨機(jī)分為兩組(n=27)：DEX組(D組)和對(duì)照組(C組)。D組于麻醉誘導(dǎo)前15 min給予負(fù)荷劑量右美托咪定1 μg/kg，靜脈泵注10 min，隨后維持劑量0.5 μg/(kg·h)至手術(shù)結(jié)束。C組相應(yīng)時(shí)間泵注等量生理鹽水。兩組患者麻醉前2 h連接Holter記錄儀，靜息平臥連續(xù)記錄1 h作為基礎(chǔ)值，其后連續(xù)記錄24 h。并在T0(誘導(dǎo)前)、T1(手術(shù)開始1 h)、T2(術(shù)后4 h)、T3(術(shù)后12 h)、T4(術(shù)后24 h)五個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集血樣測(cè)定缺血修飾白蛋白(IMA)和血清肌鈣蛋白I(cTnI)。觀察并記錄兩組患者手術(shù)時(shí)間、出血量和心血管并發(fā)癥等臨床指標(biāo)。結(jié)果：D組在T1、T2、T3時(shí)IMA水平均明顯低于C組(P<0.05)，在T1、T2、T3、T4時(shí)cTnI水平均明顯低于C組(P<0.05)，Holter顯示D組ST段缺血樣改變和復(fù)雜室性心律失常明顯低于C組(P<0.05)。結(jié)論：DEX可以減輕高血壓心肌肥厚患者圍術(shù)期心肌損傷，減少ST段缺血樣改變和復(fù)雜室性心律失常的發(fā)生率，具有一定的心肌保護(hù)作用。

右美托咪定；高血壓；心肌肥厚；心肌保護(hù)

長(zhǎng)期高血壓將導(dǎo)致左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)。有報(bào)道稱約有30%的高血壓患者合并LVH[1]，LVH也是高血壓患者不良心血管事件的預(yù)測(cè)指標(biāo)和獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2，3],可以介導(dǎo)心功能失調(diào)和心肌缺血，誘發(fā)心律失常和心衰[4]。

心肌肥厚發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，有研究稱交感神經(jīng)和腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的激活導(dǎo)致心肌重構(gòu)和隨后的心功能惡化[5]，近年來研究還發(fā)現(xiàn)炎癥因子在心肌肥厚的形成中也發(fā)揮重要作用[6]。右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)是近年來用于臨床的高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，一是其具有直接抗交感活性作用，激活時(shí)可抑制腺苷酸環(huán)化酶；其次通過鈣激活的鉀通道產(chǎn)生鉀外流，抑制鈣進(jìn)入神經(jīng)末梢的鈣通道，最終抑制血漿兒茶酚胺釋放，抑制交感活性?？寡仔?yīng)也獲得了多個(gè)基礎(chǔ)和臨床研究證實(shí)，Taniguchi[7]通過建立內(nèi)毒素休克大鼠模型，發(fā)現(xiàn)DEX能降低內(nèi)毒素休克大鼠病死率和炎性因子濃度。Tasdogan 等以重癥監(jiān)護(hù)病房40名腸梗阻術(shù)后患者作為研究對(duì)象得到結(jié)果是DEX能顯著降低血清的腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)、白介素-6(interleukin-6, IL-6)及IL-1濃度。本研究擬選取擇期行單側(cè)全髖置換術(shù)的54例高血壓心肌肥厚患者為研究對(duì)象，以評(píng)價(jià)DEX對(duì)于高血壓心肌肥厚患者圍術(shù)期心肌保護(hù)的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我科于2013年6月～2015年5月收治的54例行擇期單側(cè)全髖置換手術(shù)的高血壓心肌肥厚患者，經(jīng)本院倫理委員會(huì)討論通過且患者及家屬均簽署知情同意書?；颊呔弦韵聴l件：收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg；左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)≥50%。采用美國(guó)GE-RT6800型彩色超聲心動(dòng)圖檢查左室長(zhǎng)軸觀室間隔舒張末厚度(interventricular septal thickness in diastole， IVSTD) 男≥11 mm，女≥10 mm。排除標(biāo)準(zhǔn)是(1)IVSTD>15 mm(即重度心肌肥厚診斷標(biāo)準(zhǔn))[8]；(2)臨床表現(xiàn)、心電圖及超聲心動(dòng)圖檢查排除肥厚梗阻性心肌病、室壁運(yùn)動(dòng)異常、心率<55 beats/min、合并其他嚴(yán)重的先天性或后天性心臟病；(3)存在干擾心電圖ST段分析的因素(如安裝起搏器、完全性左右束支傳導(dǎo)阻滯、持續(xù)性房撲及房顫、藥物作用等)。將54例患者隨機(jī)分為DEX組(D組)與對(duì)照組(C組)(n=27)。

1.2 麻醉方法

所有患者術(shù)前常規(guī)服用降壓藥,圍手術(shù)期不常規(guī)使用抗心律失常藥物。D組于麻醉誘導(dǎo)前15 min給予負(fù)荷劑量DEX(批號(hào)：14080532，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)1 μg/kg，稀釋至10 ml，泵注時(shí)間10 min，隨后維持劑量為0.5 μg/(kg·h)，持續(xù)靜脈泵注至手術(shù)結(jié)束。C組相應(yīng)時(shí)間泵注10 ml生理鹽水。D組及C組麻醉藥物均采用咪唑安定(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司)0.05 mg/kg、依托咪酯(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司)0.3 mg/kg、舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司)0.4～0.6 μg/kg、苯磺順阿曲庫銨(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)0.2 mg/kg行麻醉誘導(dǎo)，氣管插管后控制呼吸，術(shù)中泵注瑞芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司)2～6 μg/(kg·h)、異丙酚(北京費(fèi)森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司)2～4 μg/(kg·h)、間斷靜注苯磺順阿曲庫銨，吸入1%～2%七氟醚(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)維持麻醉。術(shù)中維持呼末二氧化碳分壓(PETCO2) 35～40 mmHg，腦電雙頻指數(shù)(BIS)值在45～55。術(shù)中維持血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)(平均動(dòng)脈壓波動(dòng)在基礎(chǔ)平均動(dòng)脈壓±20%以內(nèi))；維持水電酸堿平衡；酌情輸血，維持血紅蛋白>90 g/L。術(shù)后鎮(zhèn)痛方法為經(jīng)靜脈患者自控鎮(zhèn)痛(patient controlled intravenous analgesia，PCIA)。設(shè)備采用上海博創(chuàng)醫(yī)療設(shè)備有限公司生產(chǎn)的一次性使用電子鎮(zhèn)痛輸注泵，藥物采用舒芬太尼3 μg/kg、托烷司瓊4 mg加生理鹽水至100 ml靜脈泵入, 以2.5 ml為負(fù)荷量，以2 ml/h為背景劑量，PCA每次1 ml，鎖定15 min。術(shù)后鎮(zhèn)痛不足時(shí)補(bǔ)救措施為靜脈注射帕瑞昔布鈉40 mg。術(shù)后常規(guī)低分子肝素抗凝。

1.3 術(shù)中術(shù)后監(jiān)測(cè)

術(shù)中連續(xù)監(jiān)測(cè)有創(chuàng)動(dòng)脈壓、動(dòng)態(tài)心電圖(Holter)、ECG、SpO2、PETCO2、呼氣末麻醉氣體濃度和BIS。動(dòng)態(tài)心電圖(Holter)：所有患者于麻醉前2 h連接美國(guó)GE公司Holter記錄儀，靜息平臥連續(xù)記錄1 h作為基礎(chǔ)值，其后連續(xù)記錄24 h。監(jiān)測(cè)電極為模擬V1、V5、aVR，分析軟件用Holter自動(dòng)分析軟件(Version 3.5)，由心功能科醫(yī)師操作。ST段缺血改變確定的標(biāo)準(zhǔn)：ST段抬高≥2 mm或壓低≥1 mm(J+60 ms)持續(xù)超過1 min。術(shù)前已有ST段變化者以其原有ST段作為基準(zhǔn)。選擇缺血性變化最明顯的導(dǎo)聯(lián)分析缺血的次數(shù)和持續(xù)時(shí)間。室性心律失常按Lown氏分級(jí)分為兩組：(1)簡(jiǎn)單性：指偶發(fā)室性早搏(<30 beats/h)；(2)復(fù)雜性(Lown3級(jí)以上),包括頻發(fā)室性早搏(>30 beats/h)、多源室性早搏、成對(duì)室性早搏和短陣室性心動(dòng)過速。

1.4 觀察指標(biāo)

兩組患者不同時(shí)刻T0(誘導(dǎo)前)、T1(手術(shù)開始1 h)、T2(術(shù)后4 h)、T3(術(shù)后12 h)、T4(術(shù)后24 h)各時(shí)點(diǎn)抽取中心靜脈血5 ml加入促凝管低溫靜置30 min，離心10 min后取血清-70℃保存，標(biāo)本收齊后應(yīng)用日立7600 型全自動(dòng)生化分析儀，采用白蛋白結(jié)合鈷試驗(yàn)(ACB試驗(yàn))測(cè)定缺鐵修飾白蛋白(ischemia modified albumin,IMA)，試劑盒由長(zhǎng)沙頤康科技開發(fā)有限公司提供，采用ELISA法測(cè)定血清肌鈣蛋白I(serum cardiac troponin I, cTnI)，ELISA購自南京普朗醫(yī)用設(shè)備有限公司。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本情況

兩組患者性別、年齡、體重、左心室質(zhì)量指數(shù)(left ventricular mass index， lVMI)、術(shù)前EF、手術(shù)時(shí)間術(shù)前和術(shù)后等一般資料經(jīng)比較分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組無死亡患者(表1)。

2.2 兩組患者cTnI水平變化

兩組患者誘導(dǎo)前 cTnI比較差異無顯著性，D 組在手術(shù)開始1 h、術(shù)后4 h、12 h、24 h cTnI均顯著低于C組，差異有顯著性(P<0.05，表2)。

2.3 兩組患者IMA水平變化

兩組患者入室后IMA比較差異無顯著性，D組在手術(shù)開始1 h、術(shù)后4、12小時(shí)IMA 均顯著低于C組，差異有顯著性(P<0.05，表3)。

Tab. 1 Comparison of demographics between the two groups(±s, n=27)

C: Control; D; Dexmedetomidine; T0: Before induction; T1: 1 h after surgery; T2: 4 h after surgery; T3:12 h after surgery; T4: 24 h after surgery; IVSTD: Interventricular septal thickness in diastole; EF： Ejection fraction; Hb: Hemoglobin

Tab. 2 Comparison of cTnI between the two groups(μg/mL，±s, n=27)

C: Control; D: Dexmedetomidine; T0: Before induction; T1: 1 h after surgery; T2: 4 h after surgery; T3: 12 h after surgery; T4: 24 h after surgery; cTnI： Cardiac troponin I

*P<0.05vsC group

Tab. 3 Comparison of IMA between the two groups(U/ml，±s, n=27)

C: Control; D: Dexmedetomidine; T0: Before induction; T1: 1 h after surgery; T2: 4 h after surgery; T3: 12 h after surgery; T4: 24 h after surgery; IMA: Ischemia modified albumin

*P<0.05vsC group

2.4 兩組患者Holter結(jié)果

C組有22例發(fā)生172陣次ST段改變，D組12例發(fā)生54陣次ST段改變。C組有12例發(fā)生65陣次復(fù)雜室性心律失常，5例使用了利多卡因，其中2例不能緩解使用胺碘酮；D組有4例發(fā)生15陣次復(fù)雜室性心律失常，2例使用了利多卡因。D組有6例因心率<40 beats/min使用了阿托品。

3 討論

高血壓心肌肥厚是心臟對(duì)壓力負(fù)荷過重的一種應(yīng)答反應(yīng)，包括心肌細(xì)胞肥大、心肌間質(zhì)細(xì)胞增殖以及心臟細(xì)胞外基質(zhì)改建等多方面的改變，即心肌重構(gòu)。而對(duì)應(yīng)的小動(dòng)脈和毛細(xì)血管密度相對(duì)減少，構(gòu)成了心肌容易缺血的病理基礎(chǔ)，心肌細(xì)胞相對(duì)灌注不足[9]。研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者發(fā)生心肌缺血與其室間隔及左心室后壁厚度呈正相關(guān)，而這也是高血壓患者心肌肥厚的主要特征。心肌重構(gòu)同時(shí)也發(fā)生電重構(gòu)，即肥大的心肌細(xì)胞細(xì)胞膜電流發(fā)生改變，動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)，形成折返和后除極的電生理基礎(chǔ)，以及自主異位興奮灶的形成[10]。另外肥大的心肌細(xì)胞間縫隙連接發(fā)生重布，使其電活動(dòng)的不均一性增大，從而易于誘發(fā)心律失常。王變珍[11]等研究結(jié)果表明左心室肥厚的程度與室性心律失常發(fā)生率和嚴(yán)重度密切相關(guān)。有資料顯示：圍手術(shù)期高血壓心肌肥厚的患者心血管發(fā)病率增加2.3倍，而死亡率增加2.5倍[12]。還有資料顯示：左室質(zhì)量每增加39 g/m2，不良心血管事件獨(dú)立增加40%。因此，圍術(shù)期防治此類患者的心肌損傷具有重要臨床意義。

缺血修飾白蛋白(IMA)是近年發(fā)現(xiàn)的作為早期診斷心肌缺血的生化標(biāo)志物[13]，在正常人體中并不存在，在心肌缺血后數(shù)分鐘即可升高，3～6 h達(dá)峰值后即開始回落，已被美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA) 批準(zhǔn)用于急性心肌缺血的診斷。cTnI僅存在于心肌細(xì)胞中，是一種對(duì)心肌收縮進(jìn)行調(diào)節(jié)的蛋白，在發(fā)生心肌損傷時(shí)極易從肌纖維中游離，迅速在血液中釋放，是對(duì)心肌損傷反映特異性和敏感性較高的指標(biāo), 已成為判斷心肌損傷的金標(biāo)準(zhǔn)。綜合評(píng)價(jià)IMA和cTnI的水平，可提高心肌損傷早期診斷的特異性和敏感性。因此本研究同時(shí)測(cè)定了血清IMA和cTnI的水平。本研究顯示，兩組患者手術(shù)開始1 h后血清IMA及cTnI水平即開始升高，且IMA在T1、T2、T3時(shí)間點(diǎn)，cTnI在T1、T2、T3、T4時(shí)間點(diǎn)兩組均有顯著性差異，與其反映心肌缺血的速度和持續(xù)時(shí)間相吻合。本研究中可以發(fā)現(xiàn)高血壓心肌肥厚患者術(shù)前即有可能存在心肌損傷，所以此類患者的心肌保護(hù)更為迫切。Holter能夠發(fā)現(xiàn)常規(guī)心電圖不易發(fā)現(xiàn)的心律失常和心肌缺血，在監(jiān)測(cè)心肌缺血方面的作用無可替代。兩組患者術(shù)中ST段缺血樣改變發(fā)生較少，可能與術(shù)中吸入純氧和維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定有關(guān)。兩組術(shù)后ST段缺血樣改變例數(shù)和發(fā)作陣次和復(fù)雜性室性心律失常例數(shù)和發(fā)作陣次均有顯著性差異，提示右美托咪定可減少圍術(shù)期室性心律失常的發(fā)生，這與Tobias的研究結(jié)果相類似[14]。

DEX的心肌保護(hù)作用也得到相關(guān)臨床研究的證實(shí)。有研究發(fā)現(xiàn)：心臟外科患者圍手術(shù)期使用DEX可以顯著地降低住院期間、30天和1年的死亡率，還可以減少譫妄和其他心臟外科并發(fā)癥[15]。其保護(hù)心肌損傷的途徑可能是增加細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度和提高腺苷介導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈舒張效應(yīng)[16]，以及通過激活促存活激酶減輕心肌I/R損傷[17]，抗炎作用可能也參與其中。

綜上所述，本研究結(jié)果提示DEX可以防治高血壓心肌肥厚患者圍術(shù)期心肌損傷，減少復(fù)雜室性心律失常的發(fā)生率，具有一定程度的心肌保護(hù)作用。

[1] Teniente VR, Solorio S, Vargas SE,etal. Improvement of diastolic function after regression of left ventricular hypertrophy[J].ArchCardiolMex, 2008, 78(4): 392-399.

[2] Okin PM， Kjeldsen SE， Julius S,etal. All-cause and cardiovascular mortality in relation to changing heart rate during treatment of hypertensive patients with electrocardiographic left ventricular hypertrophy[J].EurHeartJ, 2010, 31(18): 2271-2279.

[3] Ueshima K, Yasuno S, Oba K,etal. Effects of cardiac complications on cardiovascular events in Japanese high-risk hypertensive patients:subanalysis of the CASE-J trial[J].CireJ, 2009, 73(6): 1080-1085.

[4] Verdecchia P, Angeli F, Achilli P,etal. Echocardiographic left ventricular hypertrophy in hypertension: marker for future events or mediator of events[J].CurrOpinCardiol, 2007, 22(4): 329-334.

[5] Cohn JN, Yellin AM. Learned precise cardiovascular control through graded central sympathetic stimulation[J].JHypertensSuppl, 1984, 2(3): 77-79.

[6] Jobe LJ， Melendez GC， Levick SP，etal. TNF-alpha inhibition attenuates adverse myocardial remodeling in a rat model of volume overload[J]．AmJPhysiolHeartCircPhysiol, 2009, 297(4): 1462-1468.

[7] Taniguehi T, Kurita A, Kobayashi K,etal. Dose and time related effects of dexmedetomidine on mortality and inflammatory responses to endotoxin-induced shock in rats[J].JAnesth, 2008, 22(3): 221-228.

[8] Lang RM, Bierig M, Devereux RB,etal. Recommendations for chamber quantification: a report from the American Society of Echocardiography's Guidelines and Standards Committee and the Chamber Quantification Writing Group, developed in conjunction with the European Association of Echocardiography, a branch of the European Society of Cardiology[J].JAmSocEchocardiogr, 2005, 18(12): 1440-1463.

[9] Diez J. Towards a new paradigm about hypertensive heart disease[J].MedClinNorthAm, 2009， 93(3): 637-645.

[10]周 榮, 田 橙, 鄭 智． 原發(fā)性高血壓左心室不同構(gòu)型心律失常的比較[J]. 中華心律失常雜志, 2002, 6(2): 75.

[11]王變珍, 郭果林. 高血壓病發(fā)生心律失常的臨床觀察及研究[J]. 實(shí)用心電學(xué)雜志, 2007, 16(2): 108.

[12]Drazner MH. The progression of hypertensive heart disease[J].Circulation, 2011, 123(3): 327-334.

[13]楊 靜, 李立環(huán). 圍術(shù)期心肌缺血的監(jiān)測(cè)和治療[J]. 臨床麻醉學(xué)雜志, 2006, 22(9): 719-721.

[14]Tobias JD, Chrysostomou C. Dexmedetomidine: antiarrhythmic effects in the pediatric cardiac patient[J].PediatrCardiol, 2013, 34(4): 779-785.

[15]Ji F, Li Z, Nguyen H,etal. Perioperative Dexmedetomidine Improves Outcomes of Cardiac Surgery[J].Circulation, 2013, 127(15): 1576-1584.

[16]Roekaerts PM, Prinzen FW, De Lange S. Beneficial effects of dexmedetomidine on ischaemic myocardium of anaesthetized dogs[J].BrJAnaesth, 1996, 77(3): 427-429.

[17]Ibacache M, Sanchez G, Pedrozo Z,etal. Dexmedetomidine preconditioning activates pro-survival kinases and attenuates regional ischemia/reperfusion injury in rat heart[J].BiochimicaBiophysicaActa, 2012, 1822(4): 537-545.

The protective effects of dexmedetomidine on perioperative myocardial injury in patients with hypertensive myocardial hypertrophy

WU Yong1, ZHANG Xiao-bao1, QIAN Yan-ning2, XIAO Hang3△

(1. Department of Anesthesiology, Lianyungang Clinical Medical College of Nanjing Medical University, Lianyungang 222002; 2. Department of Anesthesiology, The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, 3. Department of Toxicology, School of Public Health, Nanjing Medical University, Nanjing 210029, China)

Objective: The purpose of this study was to evaluate the effects of dexmedetomidine (DEX) on patients with hypertensive myocardial hypertrophy. Methods: Fifty four patients with hypertensive myocardial hypertrophy were enrolled in the study and were randomly divided into two groups (n=27). Patients in group D were pretreated with DEX (1 μg/kg) before induction and then maintain with 0.5 μg/(kg·h) DEX. Patients in group C were pretreated with saline at the same time. All patients were connected with holter recorder 2 h before anesthesia and were continuously recorded for 24 h. Blood sample were collected to measure ischemia modified albumin(IMA) and serum cardiac troponin I (cTnI) at the time of T0 (before induction), T1(1 h after surgery), T2(4 h after surgery), T3(12 h after surgery) and T4(24 h after surgery). The surgery time, blood loss and side effect of two groups were recorded at the same time. Results: The serum IMA level in group D was lower than that of group C at the time of T1, T2 and T3 (P<0.05). The serum cTnI in group C was higher than that of group D at the time of T1, T2, T3 and T4 (P<0.05). Changes of ST and complicated ventricular arrhythmias in group D were lower than those of group C (P<0.05). Conclusion: DEX could reduce the incidence of myocardial damage, changes of ST and complicated ventricular arrhythmias in patients with hypertensive myocardial hypertrophy.

dexmedetomidine； hypertension； myocardial hypertrophy； myocardial protection

江蘇省青年基金資助(BK20160423)；連云港市科技局課題資助(SH1402)

2016-04-11

2016-07-06

R654

A

1000-6834(2016)05-459-04

10.13459/j.cnki.cjap.2016.05.019

△【通訊作者】Tel: 025-86860409; E-mail: hxiao@njmu.edu.cn