田祖宏，聶勇戰(zhàn)

腸道微生物與腦-腸軸交互作用的研究進(jìn)展

田祖宏，聶勇戰(zhàn)

腸道微生物在腦-腸軸調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，會(huì)對宿主的應(yīng)激反應(yīng)、焦慮、抑郁和認(rèn)知功能產(chǎn)生重要影響。腸道菌群失調(diào)則可能引發(fā)包括多發(fā)性硬化癥、帕金森病和自閉癥等多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。本文對近十年間腸道微生物參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)研究的文獻(xiàn)進(jìn)行匯總，深入剖析微生物-胃腸-腦軸雙向調(diào)節(jié)機(jī)制，概括影響微生態(tài)穩(wěn)定的制約因素與調(diào)控策略，為微生態(tài)療法在神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床診療中的應(yīng)用提供新思路。

腸道微生物；微生物-胃腸-腦軸；疾病

自19世紀(jì)末美國學(xué)者率先提出腸腦概念，胃腸道與中樞神經(jīng)間存在雙向溝通機(jī)制逐漸被揭開，眾多參與大腦功能調(diào)節(jié)的神經(jīng)肽與神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺、5-羥色胺、一氧化碳、去甲腎上腺素等相繼在腸道中被發(fā)現(xiàn)，由免疫、神經(jīng)通路與內(nèi)分泌途徑共同參與構(gòu)成的腦-腸軸通路在調(diào)控腸道功能與維持宿主健康方面發(fā)揮著重要作用。近十年來，大量的動(dòng)物和臨床前研究表明腸道菌群不僅參與調(diào)節(jié)宿主代謝及免疫等生理過程［1-3］，同時(shí)廣泛參與腦-腸軸通路，在胃腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)雙向應(yīng)答中扮演重要角色。微生物-胃腸-腦軸正逐步取代腦-腸軸在神經(jīng)系統(tǒng)疾病預(yù)防與治療方面發(fā)揮更精準(zhǔn)的調(diào)節(jié)作用［4-5］。本文對近十年來腸道微生物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面的研究進(jìn)展作綜述。

1 微生物-胃腸-腦軸雙向應(yīng)答機(jī)制

前期研究表明，大腦可通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)微生物的組成與行為，但同時(shí)腸道微生物也可借助包括內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌及代謝系統(tǒng)在內(nèi)的多種通路參與對大腦信號的調(diào)節(jié)，觸發(fā)微生物-胃腸-腦軸雙向應(yīng)答機(jī)制。

1.1神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)通路 腸神經(jīng)系統(tǒng)由胃腸道壁內(nèi)神經(jīng)成分組成，具有調(diào)節(jié)控制胃腸道的功能，被稱為“第二大腦”。它與中樞神經(jīng)系統(tǒng)間的溝通主要經(jīng)由迷走神經(jīng)介導(dǎo)，因此，迷走神經(jīng)在腸道微生物群影響腦-腸軸功能中發(fā)揮重要作用。腸神經(jīng)系統(tǒng)通過與迷走神經(jīng)形成突觸連接，組成“腸道菌群-腸神經(jīng)-迷走神經(jīng)-腦”信息傳遞途徑［6］。

德國最新研究發(fā)現(xiàn)，用抗生素殺傷腸道菌群會(huì)影響大腦海馬體的神經(jīng)功能，并揭示了Ly6Chi白細(xì)胞在參與大腦、免疫系統(tǒng)與腸道通訊中發(fā)揮至關(guān)重要作用［7］。美國一項(xiàng)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，益生菌對大腦異常行為的改善作用由迷走神經(jīng)介導(dǎo)，攝入乳酸菌可改善小鼠焦慮情緒，伴隨大腦γ-氨基丁酸 （gamma-aminobutyric acid， GABA）受體的表達(dá)升高。而在切斷迷走神經(jīng)后，改善性作用減弱甚至消失［8］。

不僅如此，腸道微生物還會(huì)生成一系列參與神經(jīng)激活與免疫調(diào)節(jié)的重要組分，包括GABA、組胺、5-羥色胺、多巴胺等［9-10］。其中，外周血清素作為大腦神經(jīng)遞質(zhì)，通過血液循環(huán)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，幫助產(chǎn)生愉悅情緒，增強(qiáng)記憶力，并可保護(hù)神經(jīng)元免受興奮性神經(jīng)毒素的損害。該遞質(zhì)約90％于腸道中由腸色素細(xì)胞、特殊類型的免疫細(xì)胞及神經(jīng)元產(chǎn)生。研究人員在對無菌小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，與正常菌群小鼠相比，無菌小鼠腸色素細(xì)胞產(chǎn)生的血清素水平僅為正常菌群小鼠血清素水平的40％。將正常腸道菌群移植進(jìn)入無菌小鼠體內(nèi)可恢復(fù)其血清素水平。進(jìn)一步分析其腸道微生物菌群結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，包含20種產(chǎn)芽孢的細(xì)菌參與血清素水平的調(diào)節(jié)，并且該類細(xì)菌生存繁殖有賴于血清素的大量分泌。

1.2內(nèi)分泌調(diào)節(jié)通路 腸道微生物一方面通過調(diào)節(jié)腸道內(nèi)分泌細(xì)胞分泌腦腸肽、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子、腎上腺皮質(zhì)酮等激素類物質(zhì)直接作用于腦［10］，另一方面也可借助胃泌素、胰多肽、促胰酶肽、瘦素等腸多肽類分泌調(diào)節(jié)宿主攝食、能量平衡及生理節(jié)律等多種生理行為［11］。胃腸道內(nèi)寄居的大量微生物通過合成的生長抑素、乙酰膽堿或孕酮等內(nèi)分泌激素，主動(dòng)識別宿主的同源受體，一旦腸道內(nèi)外相應(yīng)激素達(dá)到一定水平即可改變宿主的神經(jīng)電生理過程［10］。

截至目前，絕大多數(shù)基于微生物及其激素生成的研究局限于體外。Asano等［12］率先證實(shí)微生物能在體內(nèi)合成具有生物活性的內(nèi)分泌激素，且激素合成效率及活性在無特定病原體小鼠及無菌小鼠體內(nèi)表現(xiàn)出差異。在無特定病原體小鼠體內(nèi)，微生物可生成生理劑量的兒茶酚胺、去甲腎上腺素和多巴胺，與之相比，無菌小鼠體內(nèi)分泌的同類激素水平顯著降低。另外，無特定病原體小鼠菌群生成的兒茶酚胺結(jié)構(gòu)相對不穩(wěn)定，但具備生物活性，而無菌小鼠腸腔內(nèi)的兒茶酚胺表現(xiàn)出共軛無活性形式。給無菌小鼠接種無特定病原體小鼠的腸道菌群可逆轉(zhuǎn)生成具有活性的兒茶酚胺。

1.3免疫調(diào)節(jié)通路 腸道微生物直接激活迷走神經(jīng)影響免疫系統(tǒng)功能［13］，啟動(dòng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)間的雙向溝通［14］。另外，胃腸菌群在先天免疫方面通過改變體循環(huán)中促炎性/抗炎性因子水平間接影響大腦功能。研究表明外周血中CRP、IL-1、IL-6、TNF等炎癥標(biāo)記物升高均可影響大腦功能導(dǎo)致抑郁［15］。

1.4代謝系統(tǒng)調(diào)節(jié)通路 腸道微生物代謝產(chǎn)物會(huì)對腦-腸軸及機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。以短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids， SCFAs）為例，SCFAs是細(xì)菌對外源食物中碳水化合物發(fā)酵而產(chǎn)生，可通過多種通路參與腦-腸軸間調(diào)節(jié)活動(dòng)［16］。首先，SCFAs通過G蛋白偶聯(lián)受體GPR41及GPR43刺激交感神經(jīng)及自主神經(jīng)系統(tǒng)［17］；其次，SCFAs通過調(diào)節(jié)血腦屏障通透性，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，影響大腦發(fā)育及行為［18］，該機(jī)制被證實(shí)參與自閉癥的發(fā)生發(fā)展［19］。不僅如此，SCFAs同樣參與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，在維持腦部發(fā)育及腦組織自穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。相關(guān)實(shí)驗(yàn)表明，無菌小鼠神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞比例發(fā)生改變而表現(xiàn)出不成熟表型，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)出天然免疫損傷［20］。最后，SCFAs同樣能夠調(diào)節(jié)腸內(nèi)分泌細(xì)胞釋放腸肽，反向調(diào)節(jié)腸腦間激素溝通。近來也有研究證實(shí)SCFAs參與腸源性5-羥色胺于腸分泌細(xì)胞中的合成［1］。

2 腸道微生物與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

目前已知包括腸易激綜合征（irritable bowel syndrome， IBS）在內(nèi)的相關(guān)功能性腸病的發(fā)生往往受到腦-腸軸調(diào)節(jié)功能失衡的影響［21］。現(xiàn)今更多的研究結(jié)果揭示微生物-胃腸-腦軸調(diào)節(jié)功能改變很可能作為一種潛在的腦功能失調(diào)的病理生理機(jī)制參與自閉癥、帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）、情緒行為失控及慢性疼痛等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展［21］。

2.1抑郁癥與焦慮癥 腸道微生態(tài)構(gòu)成不僅與胃腸疾病發(fā)生相關(guān)，同時(shí)也會(huì)對應(yīng)激性神經(jīng)反應(yīng)產(chǎn)生影響。Marshall［22］在一項(xiàng)為期8年的研究中發(fā)現(xiàn)，IBS患者存在抑郁癥和焦慮癥的風(fēng)險(xiǎn)更高。此外，De Palma等［23］發(fā)現(xiàn)，將IBS患者排泄物中的微生物植入小鼠體內(nèi)后，這些小鼠同樣表現(xiàn)出了焦慮行為；相反，把健康人腸道內(nèi)的微生物植入小鼠體內(nèi)后，則沒有這種反應(yīng)。

對抑郁癥患者腸道微生物構(gòu)成與情緒表現(xiàn)的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，腸道微生物通過參與多種通路調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)功能，進(jìn)而影響抑郁癥患者情緒認(rèn)知與行為表現(xiàn)。具體表現(xiàn)在：①腸道微生物通過改變色氨酸代謝途徑降低GABA水平，增加色氨酸代謝神經(jīng)毒性產(chǎn)物喹啉酸及皮質(zhì)醇水平，誘發(fā)神經(jīng)失調(diào)；②空腸彎曲菌或枸櫞酸桿菌等病原菌入侵機(jī)體引起微生態(tài)環(huán)境改變，誘發(fā)宿主免疫系統(tǒng)發(fā)育障礙，免疫調(diào)節(jié)功能受損，出現(xiàn)焦慮或抑郁癥狀。③乳酸桿菌及雙歧桿菌減少，引起宿主炎性反應(yīng)，改變神經(jīng)遞質(zhì)代謝，增強(qiáng)下丘腦-垂體-腎上腺軸活性，伴隨腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平降低，引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂。

當(dāng)前研究已不再局限于理論機(jī)制方面，通過調(diào)節(jié)腸道微生物結(jié)構(gòu)來改善抑郁、焦慮情緒方面的應(yīng)用研究也日漸得到關(guān)注。中科院心理健康實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)益生菌瑞士乳桿菌NS8通過糾正環(huán)境壓力與遺傳缺陷兩種完全不同抑郁模型的異常菌群，能顯著減少大鼠抑郁樣行為表現(xiàn)［24］。

2.2多發(fā)性硬化（multiple sclerosis， MS） MS作為一種免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性脫髓鞘腦病，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)脫髓鞘為主要病理特點(diǎn)。MS發(fā)病不只與免疫及遺傳因素相關(guān)，同卵雙胞胎同患MS概率僅為30％，揭示環(huán)境因素對MS發(fā)病有重要影響［25］。

Telesford等［26］對腸道微生物及其對免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用方面的文獻(xiàn)進(jìn)行回顧分析，認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘可能源于胃腸道。腸道菌群被認(rèn)為是MS發(fā)生脫髓鞘的初始炎癥介導(dǎo)因子［27］。與正常人相比，MS患者腸道厚壁菌明顯減少，產(chǎn)丁酸鹽菌同樣減少，古生菌明顯增加。動(dòng)物模型研究已經(jīng)顯示腸道微生物能影響促炎性Th1和Th17免疫應(yīng)答的產(chǎn)生，以對抗抗炎性Th2反應(yīng)。Telesford及其同事引用既往研究顯示，誘導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)MS小鼠模型中Th2反應(yīng)對實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎具有一定的保護(hù)作用。

2015年度神經(jīng)學(xué)會(huì)議上，Cryan和同事所作報(bào)告表明，隔絕神經(jīng)纖維的脂肪外鞘的形成受到腸道微生物的影響［28］。美國布萊根婦女醫(yī)院的一項(xiàng)新研究使用MS的臨床前模型以及來自MS患者的菌群樣本發(fā)現(xiàn)，腸道菌群影響大腦中參與控制炎癥和神經(jīng)退行性變的星形膠質(zhì)細(xì)胞活動(dòng)，因此影響到神經(jīng)退行性變，進(jìn)一步指出芳烴受體可作為潛在的治療靶點(diǎn)［29］。

2.3自閉癥 自閉癥也稱為孤獨(dú)癥，涉及一系列復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育障礙。前期研究表明腸道微生物的發(fā)育和兒童腦發(fā)育過程是同步的，自閉癥發(fā)病階段與腸道菌群的發(fā)育過程的時(shí)間節(jié)點(diǎn)具有相似性。目前的研究發(fā)現(xiàn)，自閉癥患者腸道中的梭菌屬、普氏菌屬、糞球菌屬、脫硫弧菌屬及白色念球菌屬與正常對照組存在差異，并且厚壁菌門與擬桿菌門的比值也顯著區(qū)別于正常對照組［30］。

Hsiao等［31］研究發(fā)現(xiàn)，自閉癥小鼠腸道內(nèi)脆弱擬桿菌顯著低于正常小鼠，且易表現(xiàn)出緊張、反社交性并伴有腸道疾病癥狀。喂食脆弱擬桿菌可有效逆轉(zhuǎn)自閉癥樣行為及腸道通透性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，小鼠血液中高水平的4-乙基苯酚硫酸鹽可能通過引發(fā)腸漏推動(dòng)自閉癥形成。近年來更多的研究認(rèn)為自閉癥發(fā)生與梭狀芽孢桿菌感染釋放神經(jīng)毒素有關(guān)，抗腸道梭狀芽孢桿菌治療可減輕自閉癥狀，大劑量溶酶菌可抑制梭狀芽孢桿菌生長，降低高風(fēng)險(xiǎn)患兒發(fā)病率［32］。最新研究也發(fā)現(xiàn)，在丙酸誘導(dǎo)的大鼠罹患自閉癥模型中腸道微生物代謝產(chǎn)物SCFAs表現(xiàn)出低豐度，被認(rèn)為可作為自閉癥診斷的潛在標(biāo)志物［33］。

近年來，為數(shù)不多的幾項(xiàng)益生菌改善自閉癥狀的研究揭示，無論是在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)抑或是在自閉癥兒童體內(nèi)，通過調(diào)節(jié)或干預(yù)腸道微生物均能夠顯著改善自閉癥狀［34］。值得注意的是，在采用益生菌作為輔助治療策略時(shí)，益生菌種類確定至關(guān)重要，其發(fā)揮功能具有高度菌屬特異性。如空腸彎曲桿菌會(huì)加重小鼠焦慮與抑郁行為，而雙歧桿菌則可有效改善自閉癥狀［35］。

2.4PD PD早期多出現(xiàn)胃腸道功能失調(diào)癥狀，起始病變?yōu)槟c神經(jīng)系統(tǒng)損傷，是一種經(jīng)迷走神經(jīng)逐步向中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展的慢性神經(jīng)退行性疾病。大量研究表明腸道菌群紊亂與PD間存在密切關(guān)系，腸道微生物改變可能早于PD發(fā)生。有學(xué)者認(rèn)為腸道微生物群的變化可引起腸道炎癥反應(yīng)，從而觸發(fā)α-突觸核蛋白（α-synuclein， α-SYN）的錯(cuò)誤折疊［36］，α-SYN的非正常聚積是PD的典型病理特點(diǎn)。同時(shí)也有研究認(rèn)為，PD患者中存在結(jié)腸炎癥，可增強(qiáng)外周炎癥反應(yīng)促進(jìn)PD進(jìn)展。相應(yīng)研究提示腸道菌群改變常會(huì)造成PD癥狀改變，感染幽門螺旋桿菌人群更易患PD［37］，而給PD患者服用根除幽門螺旋桿菌的抗生素藥物可以顯著改善患者的PD癥狀［38］。四環(huán)素可以通過降低神經(jīng)毒性6-羥基多巴胺減輕對神經(jīng)元損傷，達(dá)到緩解PD癥狀的目的［39］。近期，Scheperjans等［40］應(yīng)用16S rRNA序列分析方法對72例PD患者和72例無任何運(yùn)動(dòng)癥狀對照者的腸道微生物進(jìn)行比對研究發(fā)現(xiàn)，PD患者腸道中的普雷沃菌科較對照組平均豐度顯著降低，且腸桿菌科細(xì)菌的數(shù)量與PD癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。雖然大量研究提示PD與腸道菌群存在聯(lián)系，但目前仍缺乏直接的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，腸道菌群與PD發(fā)病間的具體機(jī)制有待更深入地研究。

3 微生態(tài)穩(wěn)定制約因素與調(diào)控策略

腸道微生物菌群穩(wěn)定組成是發(fā)揮微生物-胃腸-腦軸雙向調(diào)控的基礎(chǔ)。不合理飲食、抗生素使用、飲酒、吸煙以及晝夜節(jié)律失調(diào)等外界因素會(huì)影響微生物組成［41］，在破壞人體微生態(tài)穩(wěn)定的同時(shí)直接影響胃腸-中樞神經(jīng)系統(tǒng)平衡的精確調(diào)控，尤以飲食因素影響最大。

Bercik等［42］認(rèn)為飲食作為影響腸道菌群組成及功能的關(guān)鍵核心，參與微生物-胃腸-腦軸各項(xiàng)調(diào)節(jié)通路，調(diào)控大腦與神經(jīng)系統(tǒng)功能發(fā)揮。大量研究表明，高脂飲食可以顯著改變腸道菌群多樣性并降低突觸可塑性，增加易損性，引起小鼠焦慮行為［43］。與之相比，給予幼鼠低熱量飲食會(huì)促進(jìn)神經(jīng)形成，增加腦源性神經(jīng)生長因子分泌，改善其成年階段的認(rèn)知能力［44］。前期已有報(bào)道稱，通過改善飲食增加菌群多樣性可以有效改善人的認(rèn)知能力［45］。哈佛大學(xué)Peter研究小組從基因?qū)用娴难芯窟M(jìn)一步揭示：相比于宿主基因型，飲食對個(gè)體腸道菌群環(huán)境改變起了更為重要的作用［46］。

在微生態(tài)穩(wěn)定調(diào)控方面，益生菌、益生元及合生元被認(rèn)為可調(diào)節(jié)胃腸-腦軸雙向作用，能有效影響大腦活性與行為。動(dòng)物及臨床研究表明益生菌與益生元制劑可發(fā)揮間接作用，增加腸道有益菌數(shù)量，改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，在保護(hù)胃腸粘膜屏障完整性的同時(shí)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，能有效調(diào)節(jié)腸道菌群失衡引起的各類胃腸道疾病與精神疾病。一項(xiàng)關(guān)于服用干酪乳桿菌2個(gè)月顯著改善慢性疲勞綜合征患者焦慮與抑郁情緒的臨床試驗(yàn)揭示：益生菌在改善人類情緒及促進(jìn)心理健康方面存在巨大潛力［14］。

糞菌移植（fecal microbiota transplantation， FMT）作為新興靶向微生物療法也被應(yīng)用于代謝、神經(jīng)、自身免疫甚至腫瘤防治領(lǐng)域，取得一定療效。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，F(xiàn)MT在對MS患者行走能力、自閉癥患者自閉性行為及PD患者神經(jīng)癥狀等方面均有緩解與改善作用［47］。但相關(guān)研究仍局限于獨(dú)立病例，臨床應(yīng)用仍需更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)依據(jù)與大樣本量人體試驗(yàn)驗(yàn)證。

4 研究現(xiàn)狀與發(fā)展前景

研究人員已經(jīng)通過微生物組在腸胃病理學(xué)和精神神經(jīng)疾病學(xué)之間建立了聯(lián)系，實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證得出如下結(jié)論：①大腦功能異常與腸道菌群改變相關(guān)；②微生物可通過神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌及代謝等多通路參與腦-腸軸調(diào)節(jié)；③不合理飲食及抗生素使用等致微生態(tài)不穩(wěn)定因素會(huì)制約腦-腸軸調(diào)節(jié)功能；④益生菌、益生元以及功能性食物可部分或完全逆轉(zhuǎn)腦疾病引起的腸道菌群失調(diào)。

對現(xiàn)有研究深入闡釋揭示出諸多隱藏問題：其一，當(dāng)前針對性研究仍多局限于動(dòng)物水平，在人體研究中獲得的相關(guān)數(shù)據(jù)極為有限，缺乏足夠直接有效的證據(jù)來驗(yàn)證微生物在腦-腸軸調(diào)節(jié)中的具體功能與作用機(jī)制，疾病相關(guān)微生物與疾病間的因果關(guān)系有待進(jìn)一步確認(rèn)；其二，相關(guān)研究缺乏嚴(yán)格統(tǒng)一的研究策略，包括特定疾病動(dòng)物模型建立與菌株選擇。

值得欣喜的是，該領(lǐng)域發(fā)展前景可觀。美國政府宣布“國家微生物組計(jì)劃”，有力地推動(dòng)了全世界在該研究領(lǐng)域的投入與關(guān)注。哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院布列根和婦女兒童醫(yī)院的Ann Romney神經(jīng)疾病中心將建立微生物-腸道-大腦卓越中心，此多學(xué)科研究中心將研究微生物與神經(jīng)性疾病，如與阿爾茲海默癥、PD以及腦癌之間的關(guān)系，并將開發(fā)新的診斷和治療技術(shù)。同時(shí)，歐洲聯(lián)盟也斥資900萬歐元支持一項(xiàng)以大腦發(fā)育和神經(jīng)紊亂為主要目標(biāo)的5年計(jì)劃。全球范圍內(nèi)同步推動(dòng)的微生物組學(xué)最新研究旨在超越基礎(chǔ)理論分析，確立統(tǒng)一研究策略，豐富臨床前研究數(shù)據(jù)，為揭開微生物與復(fù)雜疾病間相互關(guān)系，推進(jìn)微生態(tài)療法逐步走向臨床應(yīng)用提供可能。

同樣，以功能核磁成像、微生物組高通量測序?yàn)榇淼男滦图夹g(shù)，以及宏轉(zhuǎn)錄組學(xué)、宏蛋白質(zhì)組學(xué)及代謝組學(xué)的研究策略，拓寬了我們對于強(qiáng)調(diào)宿主與微生物間相互作用的復(fù)雜機(jī)制的認(rèn)識，為全面深入理解微生物-胃腸-腦軸提供新方法，并為大腦功能障礙預(yù)防與治療提供新思路。此外，改善腸道菌群的微生態(tài)療法有望在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療預(yù)防中取得突破性成果，前景可期。

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（2016-04-21收稿 2016-06-08修回）

（責(zé)任編委 趙 敏 本文編輯 閆晶晶）

Research progress of the interaction between gut microbes and brain gut axis

TIAN Zu-hong， NIE Yong-zhan*
State Key Laboratory of Cancer Biology， Xijing Hospital of Digestive Diseases， The Fourth Military Medical University， Xi’an， Shanxi 710043， China

， E-mail: nieyongzhan@gmail.com

Intestinal microbes play a key role in the regulation of brain gut axis， and have an important influence on the stress response， anxiety， depression and cognitive function of the host. Intestinal flora imbalance may lead to multiple central nervous system diseases， including multiple sclerosis， Parkinson's disease， autism， etc. In this review， the anthors collect past ten-year researches of intestinal microbial involved in central nervous system diseases， make an in-depth analysis of the two-way regulation mechanism of microbiome-gut-brain axis， summarize restricting factors and regulation strategies of micro ecological stability， and provide a new idea for the application of micro ecological therapy in clinical diagnosis and treatment of nervous system diseases.

gut microbiota； microbiome-gut-brain axis； disease

R37

A

1007-8134（2016）05-0302-06

10.3969/j.issn.1007-8134.2016.05.012

國家自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目（8140111574）

710043 西安，第四軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院腫瘤生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（田祖宏），消化內(nèi)科（聶勇戰(zhàn)）

聶勇戰(zhàn)，E-mail: nieyongzhan@gmail.com