李　玲,楊　紅 綜述，張　鈾 審校

(昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院血液科　650101)

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·綜述·

IL-27與異基因造血干細胞移植后移植物抗宿主病關系的研究進展*

李玲,楊紅 綜述，張鈾△審校

(昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院血液科650101)

白細胞介素27;免疫耐受;T淋巴細胞,調節(jié)性；移植物抗宿主病;異基因造血干細胞移植

近些年來，異基因造血干細胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)被普遍用在治療惡性血液系統(tǒng)疾病，最常見的有發(fā)生在淋巴結或淋巴組織的腫瘤、血癌、漿細胞骨髓瘤及骨髓增生異常綜合征等[1]。大多數的allo-HSCT治療，較大程度地延長了患者的生命周期，但是在allo-HSCT治療后，患者發(fā)生移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD)的概率仍然很高。接受allo-HSCT后，患者發(fā)生GVHD的主要原因是由于患者與提供異基因造血干細胞的志愿者之間存在免疫遺傳學上不容忽視的差別，患者的抗原可以致敏異基因造血干細胞供者的免疫活性細胞(主要是T細胞)，T細胞開始大量增殖分化，攻擊患者的受體細胞，使患者，也就是宿主產生一種全身性疾病[2]。該病是骨髓移植后最嚴重的并發(fā)癥之一，既便從匹配相容性較高的親屬進行移植，慢性GVHD的發(fā)病率也可將近50%，嚴重影響了移植后的療效及患者的生存質量，同時也是導致患者在移植后死亡的主要原因。另外，輸血也可造成相關的GVHD。

臨床GVHD可分為急性和慢性，在患者干細胞移植后100 d以內發(fā)生為急性GVHD，沒有慢性GVHD的特點，主要病變器官為皮膚、肝臟和胃腸道；慢性GVHD則發(fā)生在手術后100 d后，患者病變器官較多，較廣泛。臨床上，GVHD的表現(xiàn)較多且復雜，并且發(fā)病的病理生理進程尚未完全明確。但近年的實驗數據表明，調節(jié)性T淋巴細胞(regulatory T cells,Tregs)所具有的對免疫反應程度的調控作用與allo-HSCT后發(fā)生的急性和慢性GVHD密切相關。Tregs主要包括自然發(fā)生的CD4+CD25+Foxp3+Tregs(natural occuring regulatory T cells，nTregs)、具有外周促誘導作用的調控性Tregs(induced CD4+Foxp3+T cells，iTregs)、分泌白細胞介素-10(IL-10)的Tregs(CD4+IL-10+Foxp3-T cells，Tr1)和分泌TGF-β的TH3細胞。大量實驗證明細胞因子可以在相當程度上影響GVHD，這些細胞因子可以調控Tregs，IL-27就是其中一個重要的細胞因子。近年來的研究證實IL-27和具有免疫調節(jié)作用的Tregs有很重要的聯(lián)系，是可以影響GVHD發(fā)生及病程的細胞因子，現(xiàn)就IL-27及其與在移植后發(fā)生的急、慢性GVHD之間關系的相關研究進行總結。

1　IL-27概述

IL-27是Pflanz等[3]在2002年發(fā)現(xiàn)的，由活躍的單核細胞和與單核細胞關系密切的樹突狀細胞等抗原提呈細胞(antigen presenting cells，APC)分泌，是IL-12細胞因子家族的又一令人關注的成員。IL-27是異二聚體細胞因子，它由p28和可溶細胞因子受體EBI3的表達產物組成[4]，IL-27能與T細胞受體或特定蛋白WSX-1相互結合，從而發(fā)揮其生理功能。IL-27受體(IL-27R)由WSX-1/TCCR和gP130組成，gP130分子由918個氨基酸組成，是IL-6、IL-11、IL-27等共用的信號傳導鏈，廣泛表達于機體的各種組織細胞上。WSX-1蛋白含有600多個氨基酸，是Ⅰ型細胞受體或結合蛋白家族中的一員，普遍存在于外周淋巴和淋巴結、胸腺、脾等器官中。研究表明WSX-1在初始T細胞中的表達并不高，但在一些其他類型的細胞中卻有較高表達，如NK細胞、NKT細胞、效應T細胞、Tregs和記憶性T細胞。一些研究表明，WSX-1與IL-27可以相互識別；而gP130參與T細胞的作用過程。IL-27與IL-27R結合后主要通過激活JAK/STATs信號級聯(lián)反應途徑來進行信號轉導，包括在T細胞內的磷酸化Jak1、STAT1、STAT3、STAT4和STAT5，NK細胞內的Jak1、STAT3和STAT5，單核細胞所有的STAT1和STAT3及肥大細胞所有的STAT3[5]。GVHD是一種過度的炎性反應，它由造血干細胞供者的免疫活性細胞介導，這些免疫活性細胞，主要是T細胞，攻擊宿主細胞和宿主器官。IL-27有多效性免疫調節(jié)作用，可減少炎癥細胞因子，減輕自身免疫疾病。

2　IL-27與急性GVHD

第一階段，首先是患者組織及器官受到損害和APC的活化。該階段主要與炎癥細胞因子有關。疾病和感染的發(fā)生、疾病的治療及基因移植之前的預處理都可以導致患者細胞中釋放炎癥細胞因子，引起抗原表達，促進供者T細胞對宿主抗原的識別[6-7]。經歷活化過的APC很快就可以產生IL-27，IL-27的生成速率在APC被刺激后也隨之增大?？茖W研究表明IL-27對炎性反應的抑制過程及其機制還不是很清晰，但IL-27可抑制炎性反應已被實驗證明。Yoshimura等[8]研究證明IL-27可以抑制活化的CD4+T細胞分泌各種炎癥細胞因子，同時還可以抑制由T細胞和巨噬細胞產生的過度的炎性反應，甚至可以終止這些反應，但IL-27的這種功能在反應最開始階段并不會很明顯。IL-27可以發(fā)揮對STAT3通路的激活作用，在對STAT3通路發(fā)揮作用的同時，IL-27還可以減少由脂多糖(LPS)刺激引起的巨噬細胞TNF-α和IL-12的釋放、抑制氧自由基的活性，這些氧自由基與粒細胞、巨噬細胞有關[9-10]。燕偉平等[11]使用C57BL/6小鼠建模，研究IL-27對中樞神經系統(tǒng)(central nervous system,CNS)中炎癥趨化劑(chemokines，CCL5)的調控作用，以及IL-27對具有自身免疫性腦脊髓膜炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)的小鼠模型發(fā)揮的療效。研究結果顯示，隨時間增加，中樞神經系統(tǒng)中IL-27的水平增高，而炎癥趨化因子的水平開始增大至一個峰值，然后再呈下降的趨勢。給予實驗小鼠IL-27，實驗組小鼠神經功能缺損相較EAE模型組小鼠減輕，而使用IL-27R抑制劑組小鼠神經功能缺損較其他組加重。實驗進行至第3周結束，實驗組小鼠的CCL5表達相對于EAE模型組顯著性減少，IL-27R抑制劑組較EAE模型組顯著增高。對這項研究數據進行分析，結果證明在EAE模型中，IL-27可以降低CCL5的水平，從而減輕小鼠神經功能損壞癥狀，降低該疾病的嚴重程度和復發(fā)率。

第二階段，供者T淋巴細胞激活?；颊唧w內抗原的蛋白質分子可以被APC分解為肽，這些肽可以與重要的組織相容復合物((major histocompatibility complex，MHC)彼此識別并進行結合，這些結合物存在于APC細胞外表面，T淋巴細胞則可以通過MHC自身的抗原特異性識別這種復合物?；颊唧w內的同種異體抗原的構成決定了增殖和分化的T淋巴細胞亞群，MHCⅠ類、Ⅱ類抗原分別刺激CD8+T淋巴和 CD4+T淋巴細胞，誘發(fā)針對MHCⅠ類和Ⅱ類差異的GVHD?？乖盘杺鬟f導致T淋巴細胞活化成為輔助型T淋巴(Th1)細胞，從而導致IL-2和干擾素IFN-γ的分泌，這兩種細胞因子又可以促進T淋巴細胞的增殖活化并生成具有細胞殺傷能力NK細胞，使NK細胞變得活躍。這樣的細胞因子釋放級聯(lián)反應是急性GVHD發(fā)生過程中最關鍵的部分。IL-27與Th1有關的如GVHD等過度免疫所致疾病的發(fā)生發(fā)展和轉歸有密切的聯(lián)系，對保持機體的自身免疫穩(wěn)定具有重要的意義，IL-27可以減少成熟并且已經極化的CD4+T淋巴細胞的增殖，對Th1細胞的免疫發(fā)揮反調節(jié)作用，使得患者機體可以發(fā)揮防御性的免疫，而又不會引發(fā)過度的免疫反應而導致組織損傷。H?lscher等[12]利用WSX-1基因敲除小鼠進行研究，結果表明IL-27可以降低Th1細胞免疫反應的程度，并且減少這種免疫的發(fā)作周期。WSX-1基因敲除小鼠的Th1細胞比正常Th1細胞具有更強的增殖作用，這一結果也進一步證明IL-27可以降低Th1細胞的增殖從而降低Th1細胞免疫的強度。同時，患有弓形蟲病的WSX-1基因缺失小鼠機體內可以建立Th1細胞免疫，并且可以有效減少感染程度,但是卻不能調節(jié)這種過度的保護性反應，使得Th1型免疫程度超過預期，最后造成具有致死趨向的炎癥，以IFN-γ和T淋巴細胞超正常水平及活性為特征。與野生小鼠對比，感染錐形蟲且已注射ConA的WSX-1基因缺失小鼠肝組織損傷更加嚴重，而這種肝組織損傷就是由于Th1細胞的過度免疫。

第三階段，效應細胞也可以在GVHD過程引起機體組織損害。顆粒酶B/穿孔素途徑、死亡受體及其配體途徑和TC途徑已被普遍證實。炎癥介質與TC和NK細胞均可以產生細胞損害，這三者具有協(xié)同作用，可以使局部組織損傷面積增大、加重損傷及炎性反應，最終引起患者組織損害甚至全身GVHD[13]。Zhou等[14]在IL-27存在下自體培養(yǎng)血小板減少癥患者的血小板，研究其在TC引起的血小板破損和由于免疫而發(fā)生的血小板減少中的影響。結果表明，IL-27可抑制TC細胞介導的血小板破壞，在加入IL-27的TC細胞中，顆粒酶B和T-bet的表達顯著下降，而顆粒酶A、穿孔素及脫中胚蛋白未受影響。

3　IL-27與慢性GVHD

慢性GVHD在臨床上的表現(xiàn)與大部分的自身免疫性疾病相似，具有自身免疫性膠原血管病的臨床特征，在臨床病理上類似于自身免疫性的硬皮病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，被認定為是一類自身免疫性疾病。慢性GVHD發(fā)病原因與移植后胸腺功能的損害有一定關系[15]。胸腺抑制可減少自身反應性T細胞，誘導患者的免疫耐受。胸腺功能損害會引起患者體內的供者T細胞逃脫胸腺的抑制作用[15]。Tregs在機體內扮演著不可或缺的角色，尤其是對由于免疫系統(tǒng)功能出現(xiàn)異常導致的疾病中發(fā)揮著重要作用。在機體內，Tregs亞型種類有許多，研究表明IL-27可參與調控某些Tregs亞型。

4　IL-27與Th17細胞

4.1CD4+T細胞家族中另一個主要成員是Th17細胞，它可產生多種具有炎性作用的細胞因子，如Th17細胞。Th17細胞對炎性反應、自身免疫性疾病、腫瘤和移植后排斥發(fā)生及其過程有重要影響[16]。近些年的大部分研究證實Th17細胞可以影響自身免疫性疾病，如類風濕性關節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。Amad-Obi等[17]建立動物模型，在模型中發(fā)現(xiàn) IL-27可刺激STAT1和STAT3信號通路，減少Th17細胞產生IL-17，起到抗炎的作用。Vi1arino等[18]報道IL-27能通過STAT1信號通路發(fā)揮作用，可以在T-bet依賴性和非依賴性兩種作用下減少Th17細胞的免疫應答，在沒有STAT1信號通路的情況下，IL-27可以直接通過增加T-bet的表達從而減少IL-17的產生。Liu等[19]報道，IL-27通過誘導STAT1信號通路和細胞因子信號傳導抑制蛋白1下調重要的轉錄因子RORγt來抑制IL-17的表達。Sweeney等[20]的研究對象是多發(fā)性硬化患者，該研究的實驗結果顯示IL-27存在下，IFN-γ的水平降低，而IL-27的這種作用是通過發(fā)揮對 Th17細胞的負調節(jié)來實現(xiàn)的，這證實了在人體與小鼠模型中，IL-27均可以抑制Th17細胞。但是由于患者與動物模型的特性在生物學上有相當大的差異，所以使用動物模型研究得到的結果并不完全適用于患者，這需要將來更多的研究。

4.2IL-27與Tr1細胞Tr1細胞是誘導型的Tregs，在體內外某些情況下初始CD4+T淋巴細胞可以被誘導向Tr1細胞分化，Tr1細胞能夠分泌IL-10和TGF-β，IL-10能夠降低免疫反應的發(fā)生率并且降低免疫程度,具有這種功能的細胞因子可以發(fā)揮免疫負性作用和抗炎功能，減少多種疾病的發(fā)生及其發(fā)展。Tr1細胞可增強外周對免疫耐受的能力，對減少自身免疫反應和異常免疫細胞造成的病理損傷可發(fā)揮重要作用，同時還能降低移植排斥反應和GVHD的發(fā)生率。有報道稱，IL-27能夠促進Tr1細胞的分化，是影響該細胞分化過程的一個重要因素[21]。Kushwah等[22]將未分化的CD4+T淋巴細胞與樹突狀細胞放在一起共同培育，這些樹突狀細胞對免疫可耐受，研究結果表明未分化的CD4+T淋巴細胞有向Tr1細胞分化的趨勢。Ilarregui等[23]將galectin-1加入樹突狀細胞中，樹突狀細胞獲得IL-27依賴性調節(jié)作用，可促進IL-10介導的T淋巴細胞耐受和抑制自身免疫神經炎癥。Wang等[24]研究顯示IL-27能夠引起Tr1細胞的分化，并使IL-10、IFN-γ得以表達，并且這種引發(fā)作用必須有STAT1和STAT3的信號轉導和轉錄過程的參與。Fitzgerald等[25]認為體外實驗中，IL-27能夠通過STAT1信號通路使得Tr1樣CD4+T淋巴和CD8+T淋巴增加IL-10的表達，IL-10可以產生IFN-γ，但是卻不會使Tregs的表達增多。Apetoh等[26]報道，IL-27可通過表達c-Maf從而促使Tr1細胞分泌IL-10，c-Maf直接引發(fā)IL-10和IL-21的表達，而且IL-21還可增加IL-10的轉錄。Sun等[27]建立呼吸道病毒感染模型，進一步證實IL-27在由免疫引發(fā)的病毒清除及減少過度炎癥損傷等方面刺激IL-10的生成，發(fā)揮重要的調控作用。

4.3IL-27與Th1細胞Th1和Th2兩種細胞分化過程不能保持在平衡的狀態(tài)是炎癥性疾病發(fā)生或其程度加重的原因。Yoshida等[28]研究發(fā)現(xiàn)IL-27可促進Th1細胞分化，分化后的Th1細胞可以分泌IFN-γ等細胞因子從而引發(fā)炎性反應。Lucas等[29]報道，IL-27能減少初始CD4+T細胞產生GATA-3，GATA-3是一種重要轉錄因子，由IL-4引發(fā)生成并且能夠促使Th2細胞的發(fā)育。因此推測IL-27可通過減少GATA-3的產生而抑制IL-4對Th2細胞的分化作用，同時增加Th1細胞的分化。Pan等[30]對其進行了更深一步研究，研究證明IL-27/WSX-1只在Th1細胞分化的早期過程中發(fā)揮作用。

5　IL-27在治療GVHD中的應用前景

GVHD的產生機制主要是供者T淋巴細胞攻擊處于免疫抑制狀態(tài)受者的器官和組織。目前尚缺乏理想的防治方法，其難點在于要在預防骨髓移植術后GVHD發(fā)生的同時又可以保證移植后的抗白血病的作用。IL-27 是維持免疫平衡的重要因子，與許多具有免疫或非免疫細胞的發(fā)育、分化和功能密切相關。IL-27發(fā)揮免疫調節(jié)作用，一是促使野生型T細胞向Th1細胞轉化，加速IFN-γ的生成，通過增加具有細胞殺傷作用的T淋巴細胞的活性發(fā)揮抗病毒、抗腫瘤的功能。另一方面，IL-27 同時可以降低Th2及 Th17的免疫反應。IL-27對免疫程度實施調控時，既能夠加速Tr1細胞分化和增加IL-10水平，又能抑制TGF-β和IL-6的影響，減少向Foxp3+Treg分化的CD4+T淋巴細胞。由此可見，IL-27的研究為臨床上防治GVHD提供了一個新的方向。

作者所在實驗研究中發(fā)現(xiàn)，在經Galectin-l處理得到的骨髓樹突狀細胞中，IL-27的水平明顯增加，并且與Galectin-1水平呈正相關。此外，通過Real time-PCR擴增，進一步確證了BM-DCgal誘導的T淋巴細胞可有效上調IL-27R的表達。利用IL-27誘導初始T淋巴細胞分化發(fā)育，分化得到的CD4+T淋巴細胞可分泌大量的IL-10，在此誘導分化過程中阻斷IL-27R受體信號轉導后，Tr1細胞的分化效應受到影響。由此說明了IL-27R受體在BM-DCgal誘導同種異體Tr1細胞分化過程的重要性?；谶@些體外實驗的基礎，作者將進一步設計小鼠體內實驗，構建GVHD小鼠模型，應用Galectin-l處理的小鼠DC細胞來預防小鼠GVHD疾病的發(fā)生。如果實驗成功，將為臨床上在不影響機體免疫功能及抗白血病作用的前提下有效預防GVHD這一治療難題奠定實驗基礎。

6　結　　論

截止到目前，臨床上普遍使用allo-HSCT對血液系統(tǒng)腫瘤進行治療，原因在于其有其他治療手段無法替代的療效。但是，它也有自身的缺點，即移植后患者需要遭受GVHD，這種疾病是骨髓移植后較為普遍且可嚴重降低疾病治療效果的并發(fā)癥之一，對移植的治療效果與患者的生存水平有著不容忽視的影響。IL-27是近些年來發(fā)現(xiàn)的IL-12家族的新成員，對Tregs有重要影響，可發(fā)揮免疫負調控作用，可以在allo-HSCT后的GVHD治療中發(fā)揮重要作用。IL-27可以協(xié)調Th1和Th2細胞因子，使兩者達到的平衡，其在炎性發(fā)生的每個環(huán)節(jié)中都有參與，在炎癥性和自身免疫性疾病的治療中的作用舉足輕重。所以，IL-27可抑制免疫細胞激活和減少炎癥細胞的產生，在allo-HSCT后產生的GVHD中起著重要作用。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.12.042

國家自然科學基金資助項目(81160074)。作者簡介：李玲(1988-)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事galectin-1誘導骨髓樹突狀細胞防治移植物抗宿主病研究?！?/p>

，E-mail:youzhangmd@aliyun.com。

R457.7

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1671-8348(2016)12-1708-04

2015-12-17

2016-01-18)