郭艷嬌,劉培雯,?！【?劉曉紅 綜述,曾俊偉 審校

(遵義醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室/貴州省麻醉與器官功能保護(hù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州遵義 563000)

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脊髓膠質(zhì)細(xì)胞參與糖尿病神經(jīng)病理性疼痛的研究進(jìn)展*

郭艷嬌,劉培雯,牛娟,劉曉紅 綜述,曾俊偉△審校

(遵義醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室/貴州省麻醉與器官功能保護(hù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州遵義 563000)

[關(guān)鍵詞]糖尿病神經(jīng)病理性疼痛；脊髓背角；膠質(zhì)細(xì)胞

糖尿病是由于胰島素分泌缺陷和(或)胰島素作用障礙所致的以高血糖為特征的代謝性疾病。30%～50% 的糖尿病患者會(huì)出現(xiàn)糖尿病神經(jīng)病理性疼痛(diabetic neuropathic pain,DNP)，表現(xiàn)為自發(fā)痛、痛覺(jué)過(guò)敏和異常性疼痛，這對(duì)患者的身心健康造成了很大危害[1]。以往研究認(rèn)為，由于持續(xù)高血糖、長(zhǎng)期代謝紊亂、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不足、外周炎癥因子以及氧化應(yīng)激造成的外周Aδ神經(jīng)纖維和C類神經(jīng)纖維損傷是患者發(fā)生DNP的重要原因。脊髓背角含有豐富的神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽及其受體，是脊髓中神經(jīng)結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成最復(fù)雜的區(qū)域，也是各種感覺(jué)的初級(jí)整合中樞[2-3]。近年研究表明，存在于脊髓的膠質(zhì)細(xì)胞也參與了DNP的發(fā)生與維持。本文就目前這方面的進(jìn)展綜述如下。

1脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞參與DNP

星形膠質(zhì)細(xì)胞不僅為神經(jīng)元提供結(jié)構(gòu)、代謝和功能上的支持，也可以通過(guò)參與突觸形成、釋放神經(jīng)活性物質(zhì)調(diào)節(jié)神經(jīng)元突觸傳遞效能。以往的基礎(chǔ)與臨床研究表明，在病理性痛刺激狀態(tài)下，星形膠質(zhì)細(xì)胞激活后產(chǎn)生并釋放大量神經(jīng)活性物質(zhì)和前炎性細(xì)胞因子，作用于突觸前終末，增強(qiáng)初級(jí)傳入神經(jīng)末梢傷害性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放及痛信息的傳遞；作用于突觸后背角痛覺(jué)傳遞神經(jīng)元，增強(qiáng)其敏感性和反應(yīng)性，使神經(jīng)元興奮性增高，促進(jìn)脊髓水平的痛覺(jué)過(guò)敏。

自發(fā)的糖尿病動(dòng)物模型有db/db小鼠、ob/ob小鼠、KKAy小鼠、肥胖Zuckerfa/fa大鼠、GK大鼠以及NSY小鼠等。其中，db/db小鼠是Leptin受體基因缺陷導(dǎo)致的先天性2型糖尿病(T2DM)小鼠，具有高血糖、高血脂、胰島素抵抗等特性，其發(fā)病進(jìn)程與人T2DM很相似，故常用來(lái)研究DNP的發(fā)生機(jī)制[4]。在db/db T2DM小鼠出生6周后出現(xiàn)機(jī)械痛敏，在8周后即可形成持久的機(jī)械痛敏；與此相對(duì)應(yīng)，db/db小鼠出生后6周脊髓背角星形膠質(zhì)細(xì)胞中膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)表達(dá)上調(diào)，在第8周GFAP表達(dá)上調(diào)達(dá)頂峰。鞘內(nèi)注射特異性的星形膠質(zhì)細(xì)胞活性抑制劑l-α-氨基已二酸(LAA)可以有效緩解db/db小鼠的機(jī)械痛敏行為，這表明，背角星形膠質(zhì)細(xì)胞參與了db/db小鼠DPN的發(fā)病環(huán)節(jié)。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)觀察到，給予活性氧清除劑α-苯基-N-叔丁基甲亞胺-N-氧化物(PBN)可明顯抑制db/db小鼠脊髓背角星形膠質(zhì)細(xì)胞GFAP表達(dá)上調(diào)，并減輕其痛敏癥狀，這提示氧化應(yīng)激可能是誘發(fā)背角星形膠質(zhì)細(xì)胞活化的重要因素[5]。在db/db小鼠，伴隨背角星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)表達(dá)和NR1(NMDA受體亞單位)磷酸化在第6周同步增強(qiáng)，在第8周達(dá)頂峰；其中，IL-1β高選擇性表達(dá)于背角星形膠質(zhì)細(xì)胞，在神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞無(wú)明顯表達(dá)；而NR1主要表達(dá)于背角神經(jīng)元。鞘內(nèi)注射LAA抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，則IL-1β和NR1表達(dá)同步下調(diào)。由此，Liao等[5]人推測(cè)，在db/db T2DM小鼠，當(dāng)傷害性信息到達(dá)脊髓時(shí)，背角星形膠質(zhì)細(xì)胞激活，IL-1β表達(dá)上調(diào)并釋放，作用于感覺(jué)神經(jīng)元IL-1β受體后可以促進(jìn)神經(jīng)元NMDA受體激活，促進(jìn)痛覺(jué)信息進(jìn)一步向高級(jí)中樞傳遞。因此，IL-1β作為上游星形膠質(zhì)細(xì)胞激活的被動(dòng)產(chǎn)物，可以提高下游背角感覺(jué)神經(jīng)元的激活。此外，伴隨db/db小鼠的痛敏行為，在第8周，脊髓背角的大多數(shù)星形膠質(zhì)細(xì)胞和少數(shù)神經(jīng)元均可觀察到ERK1/2磷酸化增強(qiáng)，其中ERK1磷酸化更為顯著；鞘內(nèi)注射ERK 活性抑制劑U0126(不影響MAPK和JNK磷酸化)緩解db/db小鼠的機(jī)械痛敏、熱痛敏行為，同時(shí)ERK1/2磷酸化也明顯減弱。在第8周，db/db小鼠足底注射福爾馬林后同側(cè)脊髓背角ERK1磷酸化增強(qiáng)比ERK2磷酸化更為明顯[6]。提示ERK1磷酸化在星形膠質(zhì)細(xì)胞活化、功能增強(qiáng)中可能起了重要作用。因此，抑制脊髓背角星形膠質(zhì)細(xì)胞激活，減輕炎癥因子釋放可能成為治療DNP的重要策略。

近年研究發(fā)現(xiàn)，鞘內(nèi)注射高遷移率族蛋白1(high-mobility group box 1，HMGB1)中和抗體則可明顯減輕db/db小鼠痛敏癥狀，并抑制脊髓背角HMGB1的表達(dá)。HMGB1是一種存在于真核細(xì)胞核內(nèi)的非組蛋白染色體結(jié)合蛋白，由于其在聚丙烯酞胺凝膠電泳(PAGE)中遷移速度快而得名。免疫組織化學(xué)染色結(jié)合免疫印跡實(shí)驗(yàn)觀察到，在db/db小鼠，脊髓背角HMGB1表達(dá)水平明顯上調(diào)，其上調(diào)可能與糖尿病高血糖介導(dǎo)的氧化應(yīng)激有關(guān)[7-8]；伴隨腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1β、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和單核細(xì)胞趨化因子-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)明顯上調(diào)。在生理?xiàng)l件下，星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的促炎性細(xì)胞因子非常的少，并不足以激活神經(jīng)元；但是，當(dāng)出現(xiàn)外周神經(jīng)纖維損傷時(shí),往往脊髓背角星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，形態(tài)發(fā)生改變，釋放大量神經(jīng)活性物質(zhì)，轉(zhuǎn)而作用于神經(jīng)元，影響神經(jīng)元功能活動(dòng)，調(diào)節(jié)突觸傳遞效能，參與DPN的形成。對(duì)于HMGB1參與糖尿病神經(jīng)痛的機(jī)制，目前認(rèn)為，Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)2、TLR4和糖基化終產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end products，RAGE)均高度表達(dá)于db/db小鼠脊髓背角星形膠質(zhì)細(xì)胞，HMGB1可以通過(guò)結(jié)合這些受體激活星形膠質(zhì)細(xì)胞，誘發(fā)TNF-α、IL-1β、IL-6 和MCP-1這些炎癥因子釋放，隨后轉(zhuǎn)而作用于脊髓背角神經(jīng)元N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體，調(diào)節(jié)突觸傳遞效能，促進(jìn)中樞痛敏。同時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活又可以促進(jìn)HMGB1釋放，作用于自身，促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞持久激活，形成正反饋，促進(jìn)中樞痛敏的長(zhǎng)時(shí)程維持[9]。

2脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞參與DNP

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種免疫活性細(xì)胞。在正常情況下，小膠質(zhì)細(xì)胞呈靜止態(tài)的分支狀，外周神經(jīng)損傷后小膠質(zhì)細(xì)胞受到刺激就會(huì)發(fā)生形態(tài)上的改變，分化成活化態(tài)阿米巴狀；并伴隨功能上的改變，產(chǎn)生和分泌一系列促炎因子[10-11]，Iba-1、OX-42(小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物)等也得到明顯上調(diào)。這些促炎因子往往可以提高神經(jīng)元的敏感性，從而影響其突觸傳遞，導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生。在鏈脲菌素(STZ)注射誘發(fā)的1型糖尿病(T1DM)大鼠、Albino-Swiss小鼠模型中，脊髓背角小膠質(zhì)細(xì)胞激活，其形態(tài)和功能發(fā)生改變，細(xì)胞數(shù)目增多，形態(tài)肥大、突起加粗回縮，C1qmRNA上調(diào)，Iba-1/OX-42表達(dá)增強(qiáng)。鞘內(nèi)注射小膠質(zhì)細(xì)胞活性抑制劑米諾環(huán)素可以減輕其痛敏癥狀，同時(shí)Iba-1/OX-42表達(dá)下降[12-13]。糖尿病大鼠口服加巴噴丁可抑制脊髓背角小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，與米諾環(huán)素類似，也可減輕其神經(jīng)痛癥狀并使Iba-1/OX-42的表達(dá)有所下降[14]。然而，運(yùn)用免疫組織化學(xué)和免疫印跡觀察到，在db/db T2DM小鼠，背角小膠質(zhì)細(xì)胞OX-42表達(dá)無(wú)增強(qiáng)，也未發(fā)生形態(tài)上的改變；鞘內(nèi)注射米諾環(huán)素也不能緩解db/db小鼠的神經(jīng)痛癥狀。研究造成這種差異的原因很可能在于動(dòng)物物種的差異[5]。相應(yīng)地，在針對(duì)T1DM動(dòng)物的神經(jīng)痛發(fā)生機(jī)制的研究并不采用db/db小鼠，而采用STZ誘發(fā)的大鼠或其他小鼠模型。

近年研究觀察到，胰高血糖素樣肽-1受體、嘌呤受體、大麻素CB2受體以及激肽B1受體等均表達(dá)于脊髓背角小膠質(zhì)細(xì)胞，與DPN的形成密切相關(guān)。首先，鞘內(nèi)注射米諾環(huán)素不僅可以抑制STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠背角激肽B1受體、IL-1β、TNF-α和TRPV1表達(dá)上調(diào)；其中，IL-1β和TNF-α可以通過(guò)NF-κB的核轉(zhuǎn)位而誘導(dǎo)B1受體表達(dá)上調(diào)。另外，鞘內(nèi)注射米諾環(huán)素還可抑制des-Arg9-BK(激肽B1受體激動(dòng)劑)和P物質(zhì)(NK1受體激動(dòng)劑)誘發(fā)的糖尿病大鼠痛敏行為；鞘內(nèi)應(yīng)用B1R拮抗劑(SSR240612 或R-715)可以逆轉(zhuǎn)糖尿病大鼠時(shí)間依賴性的觸覺(jué)和冷刺激痛覺(jué)超敏，同時(shí)背角IL-1β、TNF-α和TRPV1表達(dá)下調(diào)[13]。胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受體激動(dòng)劑WB4-24可以刺激糖尿病大鼠脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞釋放β-endorphin，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)；WB4-24發(fā)揮的鎮(zhèn)痛效果可被GLP-1受體拮抗劑和GLP-1受體基因敲除完全阻斷[15]。此外,鼻內(nèi)和腹腔內(nèi)應(yīng)用CB2受體激動(dòng)劑可以明顯抑制STZ誘發(fā)的糖尿病CD1小鼠脊髓背角小膠質(zhì)細(xì)胞Iba-1表達(dá)上調(diào)和P38MAPK磷酸化增強(qiáng)[16]。嘌呤受體參與傷害性信息傳遞的機(jī)制是近年疼痛研究熱點(diǎn)之一。其中，P2X4受體可能參與了脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞激活的過(guò)程，在CD38缺陷誘導(dǎo)的T2DM中起到重要作用，但機(jī)制尚不清楚，可能與P2X4受體激活后引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平上升，以及隨后的P38 MAPK的磷酸化增強(qiáng)有關(guān)[17]。

文獻(xiàn)報(bào)道，在一些糖尿病疼痛動(dòng)物模型中，P38MAPK、JNK、SFK/ERK等信號(hào)途徑活化也往往發(fā)生在脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞。鞘內(nèi)分別注射MAPK抑制劑SD-282、JNK抑制劑SP600125和ERK抑制劑U0126和PD198306可以有效逆轉(zhuǎn)糖尿病大鼠的機(jī)械痛敏和熱痛敏，并抑制其脊髓水平MAPK、JNK、ERK1/2磷酸化[18]。免疫組織化學(xué)染色及免疫印跡觀察到糖尿病大鼠脊髓背角NMDA受體的激活與 P38MAPK、ERK及JNK 的上調(diào)有關(guān)，而且NMDA受體亞單位NR1磷酸化主要位于小膠質(zhì)細(xì)胞[19]。鞘內(nèi)注射NMDA受體拮抗劑MK-801或者D-CPP可以阻滯小膠質(zhì)細(xì)胞P38MAPK,ERK 以及JNK 的磷酸化，從而逆轉(zhuǎn)STZ誘導(dǎo)的糖尿病機(jī)械痛敏[19]。此外，大鼠DNP模型中，脊髓背角谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)下降，造成細(xì)胞外液中谷氨酸水平增加，作用于背角神經(jīng)元或小膠質(zhì)細(xì)胞的NMDA受體，對(duì)疼痛傳輸和中樞敏化有著持久性的放大作用。以往認(rèn)為KCC2(K+-Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)體)主要表達(dá)在神經(jīng)元，但近年觀察到 KCC2表達(dá)于脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞，參與維持細(xì)胞內(nèi)Cl-水平穩(wěn)定。鞘內(nèi)注射米諾環(huán)素可以抑制糖尿病大鼠脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞KCC2表達(dá)的上調(diào)，有助于維持胞內(nèi)Cl-水平穩(wěn)定，避免GABA向興奮性效應(yīng)轉(zhuǎn)變；而且，背角神經(jīng)元c-fos表達(dá)隨之下降，這也是米諾環(huán)素發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的機(jī)制之一[20-21]。

與星形膠質(zhì)細(xì)胞相似的是，脊髓背角小膠質(zhì)細(xì)胞激活和神經(jīng)活性物質(zhì)的合成或釋放也參與了DPN的發(fā)生與維持。有研究應(yīng)用免疫印跡結(jié)合RT-qPCR技術(shù)觀察到，雄性瑞士白化(Albino-Swiss)小鼠腹腔注射STZ后，其脊髓IL-1β,IL-3,IL-4,IL-6,IL-9,IL-12p70,IL-17及TNF家族 (包含IFNγ,sTNF RII)等具有致痛效果的細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào)[12,22]；如果在STZ注射前16 h和注射后1 h腹腔注射米諾環(huán)素，連續(xù)給藥7 d，則糖尿病小鼠IL-1α，IL-2，IL-10，sTNFRII等有鎮(zhèn)痛作用的細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào)，這可以有效減少神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生[5]。在大鼠腹腔注射STZ后，其脊髓背角IL-1β、TNF-α表達(dá)上調(diào)，單純皰疹病毒(HSV)治療則抑制TNF-α及其受體表達(dá)，同時(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞P38MAPK磷酸化減弱[23]。鞘內(nèi)注射葛根素可以有效緩解糖尿病大鼠的機(jī)械痛敏和熱痛敏癥狀，同時(shí)也有效抑制了脊髓背角小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，脊髓水平的炎癥因子IL-1β、IL-6和TNF-α生成減少[24]。麻醉藥物利多卡因可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活和P38MAPK磷酸化，減弱STZ介導(dǎo)的大鼠觸覺(jué)異常痛敏；體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，利多卡因可能抑制IFN-γ刺激小膠質(zhì)細(xì)胞激活后對(duì)MCP-1的趨化反應(yīng)[25]。這些研究充分表明抑制脊髓背角小膠質(zhì)細(xì)胞激活和神經(jīng)活性物質(zhì)的釋放，可能成為治療DNP的重要策略。

3展望

綜上所述，脊髓背角的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞活化，隨后的神經(jīng)活性物質(zhì)釋放可能是DNP發(fā)生與維持的重要機(jī)制之一。因此，抑制這兩類膠質(zhì)細(xì)胞活化和后續(xù)的神經(jīng)活性物質(zhì)釋放成為治療DPN，緩解患者病痛的重要思路。有關(guān)DPN的研究機(jī)制的進(jìn)展，以及一些藥物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上體現(xiàn)出良好的鎮(zhèn)痛效果都將為DNP的臨床治療帶來(lái)新的希望。

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doi:·綜述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.06.036

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(31460266)；貴州省科教英才基金資助項(xiàng)目(黔省專合字2012-93號(hào))。

作者簡(jiǎn)介：郭艷嬌(1989-)，在讀碩士研究生，主要從事疼痛的神經(jīng)化學(xué)機(jī)制研究?！魍ㄓ嵶髡?，Tel：(0852)8609442；E-mail：junweizeng@sohu.com。

[中圖分類號(hào)]R338.8

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1671-8348(2016)06-0826-03

(收稿日期：2015-06-23修回日期：2015-10-14)