丁文龍，潘大彬

（皖南醫(yī)學院心血管疾病研究所/弋磯山醫(yī)院心內(nèi)科，安徽蕪湖 241001）

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激在糖尿病心肌病發(fā)病機制中的作用

丁文龍，潘大彬△

（皖南醫(yī)學院心血管疾病研究所/弋磯山醫(yī)院心內(nèi)科，安徽蕪湖 241001）

糖尿病心肌病;內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激;細胞凋亡;信號轉導

糖尿病心肌病是由Rubler等首先提出的，隨著研究的深入，人們逐步認識到糖尿病心肌病是由糖尿病引起的心臟結構和功能的改變，在病因上獨立于缺血性疾病、高血壓及其它可能原因引起的心肌病變。臨床上，早期表現(xiàn)為心肌的順應性下降和舒張功能不全，晚期表現(xiàn)為心肌的收縮功能不全，進而發(fā)展成充血性心力衰竭[1]。糖尿病心肌病發(fā)病機制多樣，主要包括胰島素抵抗、能量代謝紊亂、氧化應激、線粒體損傷等。最近的研究表明[2-3]，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激(ERS)貫穿于糖尿病心肌病的發(fā)生、發(fā)展過程，與諸多病理因素、病理過程存在密切聯(lián)系。本文從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激角度對糖尿病心肌病發(fā)病機制中所涉及到的病理因素及病理過程做一綜述，以期增強對糖尿病心肌病發(fā)病機制的認識。

1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)生物學功能與ERS

內(nèi) 質(zhì)網(wǎng)是細胞內(nèi)重要的細胞 器之一，生理條件下是膽固醇、 類固醇及許多脂質(zhì)合成的場所，也是影響蛋白質(zhì)合成及合成后折疊、聚集的重要細胞器， 對維持細胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)及細胞內(nèi)鈣離子的水平具有重要作用。ERS是指多種病理因素下如鈣調(diào)節(jié)失衡、缺氧、氧化應激、局部缺血等狀態(tài)下會導致錯誤構象的蛋白和 未折疊蛋 白的蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)聚集，導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能的紊亂，進而影響細胞正常的生理功能[4]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 超負荷反應、固醇調(diào)節(jié)級聯(lián)反應及未折疊蛋白反應(UPR)構成了ERS的主要內(nèi)容。目前對UPR的研究最為深入、徹底，一般情況下說的ERS就是指UPR。非ERS條件下，分子伴侶GRP78與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的跨膜蛋白PERK、IRE-1、ATF6緊密結合。ERS狀態(tài)下，未折疊或錯誤構象的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中累積增多，并與GRP78結合，啟動UPR,從而激活PERK-eIF2α、IRE-1、ATF6各自的信號通路，通過在翻譯水平上終止蛋白質(zhì)的合成及增強蛋白質(zhì)的折疊、錯誤構象蛋白的降解等途徑來恢復內(nèi)質(zhì)網(wǎng)正常的生理功能。由此可見，UPR是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷的自我保護機制，如果內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂持續(xù)，細 胞將最終啟動內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡途徑依賴的細胞凋亡程序。

1.1 PERK-eIF2α信號途徑 PERK在正常情況下與GRP78緊密結合，為絲／蘇蛋白激酶，屬于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)I型跨膜蛋白。在應激源的作用下，PERK從與GRP78的結合狀態(tài)中解離出來并活化，活化后的PERK通過影響真核翻譯起始因子eIF2α的活性而在翻譯水平上抑制蛋白質(zhì)合成，避免了過多新合成的蛋白質(zhì)進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，造成對新蛋白質(zhì)折疊需求的壓力[5-6]。然而多數(shù)蛋白質(zhì)的合成雖然暫停了，但PERK的活化卻激活了少量與應激有關的基因，如PERK的活化可以上調(diào)ATF4(acting transcription factor 4)的表達,后者是誘導重要的細胞凋亡信號蛋白-CHOP(C/ EΒP homologous protein)蛋白表達所必需的[7]。

1.2 IRE-1信號途徑 IRE-1同樣屬于I型跨膜蛋白，在功能上具有核酸內(nèi)切酶及絲／蘇蛋白激酶的特點。在ESR條件下，與分子伴侶GRP78解離并活化，活化后的IRE-1發(fā)揮核酸內(nèi)切酶的效應，剪切XBP-1的前體mRNA中的內(nèi)含子，形成mRNA，并最終翻譯成有活性的轉錄因子XBP-1[8]。作為轉錄因子XBP-1，不僅可以與ERSE(ER stress response elemen)結合，誘導GRP78、CHOP基因的轉錄，來達到增強蛋白折疊的能力，還可以激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)降解相關基因的轉錄，實現(xiàn)相關蛋白質(zhì)降解的效應[9]。

1.3 ATF6信號途徑 ATF6為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)Ⅱ型跨膜蛋白,一般情況下與GRP78蛋白緊密結合，以酶原形式存在。在應激源的刺激下,ATF6與GRP78分離并進入高爾基體，在位點1蛋白酶(S1P）及位點2蛋白酶的作用下暴露出活性位點，生成具有活性的ATF6，活化的ATF6在細胞核內(nèi)與核轉錄因子NF-Y片段結合，形成異源二聚體，該復合體可作用于ERSE的特定序列，調(diào)控GRP94等分子伴侶的表達，增強蛋白質(zhì)的折疊 能力[10]。

UPR中各信號激活的最終效應在于減輕未折疊的蛋白質(zhì)及錯誤折疊的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)聚集所造成的應激壓力，旨在恢復內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的正常功能。然而，由于病理因素的持續(xù)存在，PERK、IRE-1、ATF6信號途徑則轉而通過誘導CHOP、JNK、Caspase等凋亡信號的表達來介導細胞的凋亡[11]。

2 ESR與糖尿病心肌病

2.1 ERS在糖尿病心肌病中的發(fā)現(xiàn) 糖尿病往往伴隨著心肌的肥厚、炎癥、細胞內(nèi)鈣超載、內(nèi)皮功能紊亂、心肌間質(zhì)纖維化及基質(zhì)代謝異常等眾多病理過程。心肌細胞功能紊亂將導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應，UPR通過影響修飾ATP、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣平衡及UDP－葡萄糖的代謝參與到心肌肥厚及心衰發(fā)生、發(fā)展過程中。ERS相關分子伴侶表達增加，從而避免糖尿病心肌病的病程進展。在動物實驗中，糖尿病心肌病諸多病理因素誘發(fā)ERS表面分子伴GRP78合成增多，同時還伴隨著XBP1、IRR1α/TRAF2等下游帶信號的級聯(lián)活化[12]。同野生型大鼠比較，CHOP基因敲除的大鼠較少地顯示出心肌細胞功能的紊亂及心肌肥厚，表明ERS的下游信號CHOP可能參與了心肌損傷、肥厚的病理過程[13]。臨床研究表明[14]，各種心肌病所致終末期心衰中，肌漿網(wǎng)鈣泵增加，而肌漿網(wǎng)鈣泵的增加與ER S相關蛋白XBP1、GRP78存在著關聯(lián)關系。因此，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應在糖尿病心肌病中被誘導激活，并參與發(fā)病機制的眾多環(huán)節(jié)，而糖尿病心肌病發(fā)病機制中所涉及到的病理因素及病理過程可能是激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應的重要因素。

2.2 高血糖 高血糖是導致糖尿病心肌病心肌細胞結構及功能改變的最主要的致 病因素，血糖控制不佳，將導致心肌微環(huán)境的一系列改變，包括GLUT4缺陷、活性氧簇生成過多、細胞內(nèi)鈣離子超載、高胰島素血癥及胰島素抵抗。這些繼發(fā)的病理因素可能會影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，并最終觸發(fā)UPR反應。早在30年前就有研究者發(fā)現(xiàn)，糖尿病心肌病大鼠心功能不全的出現(xiàn)伴隨著內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹等亞細胞器的改變[15]。國內(nèi)相關研究表明[16]，SZT誘導的糖尿病心肌病大鼠模型心臟組織中，GRP78等分子伴侶表達量較對照組顯著增加，說明高血糖導致了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應。Lakshmanan等[17]觀察到ERS蛋白p-PERK、p-eIF2α、ATF6、CHOP/ GADD153、TRAF2等信號分子表達上調(diào)，可能是通過激活PERK和ATF6信號而非IRE1α-XBP1通路來誘導UPR反應的。此外，高濃度葡萄糖直接作用于培養(yǎng)基中新生幼鼠的心室肌細胞，可以誘導其細胞凋亡，并且凋亡率隨時間增加而增加，ERS促凋亡信號CHOP、Caspase12等表達增加[18]。這些研究不僅提供了高糖誘導心肌細胞ERS的客觀證據(jù)，而且表明了高糖誘導ERS的可能方式及途徑，以及高糖誘導心肌細胞凋亡可能是通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)促凋亡途徑實現(xiàn)的，為進一步 的研究提供了有益的思路。

2.3 高游離脂肪酸 游離脂肪酸是心肌能量代謝的主要底物，一般來源于血清、脂蛋白的運輸、甘油三酯的分解。糖尿病心肌病心肌能量代謝的紊亂，導致心肌對游離脂肪酸的攝取及儲存進一步增加，可能會觸發(fā)心肌一系列的不利反應,包括ERS在內(nèi)。在實驗中曾觀察到甘油三脂脂肪酶過表達大鼠內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激分子GRP94、CHOP高表達。Li等[19]報道，脂肪酸會抑制肌漿網(wǎng)鈣泵的活性，導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜流動性的缺失，進而影響細胞內(nèi)鈣離子濃度。Pulinilkunnil等[20]研究表明，I型糖尿病動物模型中，游離脂肪酸通過上調(diào)CHOP蛋白及激活JNK使心肌細胞凋亡。

2.4 胰島素抵抗 胰島素抵抗是II型糖尿病的主要特征，涉及到包括心肌組織等多個代謝器官。在糖尿病心肌病中，葡萄糖轉運體-4的功能障礙導致葡萄糖的利用下降及胰島素信號通路障礙，最終導致心肌細胞功能障礙及凋亡。心肌胰島素抵抗的機制涉及線粒體功能障礙、炎癥、細胞因子的表達增加等諸多方面。最近一些研究指出，ERS在胰島素抵抗中發(fā)揮作用[21]。

UPR信號通過酪氨酸級聯(lián)反應來影響胰島素，包括胰島素受體酪氨酸激酶的自身磷酸化，以及胰島素受體底物的磷酸化[22]。JNK1是活化的絲氨酸激酶網(wǎng)絡抑制胰島素信號必不可少的成分。Ozcan等[23]發(fā)現(xiàn)，ERS是通過IRE1及下游的XBP1來激活JNK1的。進一步研究表明[24]，IRE1和XBP1影響胰島素信號的方式是不同的，IRE1過招募TRAF2和ASK1來活化JNK1，進而抑制胰島素信號，XBP1則是通過影響炎癥基因的轉錄來間接影響胰島素的抵抗。最近一項研究觀察到PERK和ATF6途徑的激活會導致胰島素的信號蛋白p-AKT、p-PI3K顯著衰減，這進一步說明了ERS與胰島素作用直接的分子機制[3]。

2.5 氧化應激反應 高血糖和胰島素抵抗使葡萄糖和脂肪酸氧化作用增加引起氧化應激，致使線粒體內(nèi)ROS大量堆積，氧化應激又加重糖尿病的代謝紊亂，如此惡性循環(huán)，進一步加重了糖尿病心肌病的發(fā)生、發(fā)展，目前被認為是糖尿病并發(fā)癥各種發(fā)病機制的中心環(huán)節(jié)[25]。金屬硫蛋白是一種目前所知的有效的自由基清除劑，在SZT誘導的SD大鼠糖尿病心肌病模型中，UPR相關信號分子及凋亡蛋白caspase-12等均被激活，然而這一發(fā)現(xiàn)并未出現(xiàn)在金屬硫蛋白轉基因的糖尿病心肌病大鼠中[26]。AngII同樣可以誘導心肌細胞的UPR和細胞凋亡途徑，但在用抗氧化劑預處理的細胞培養(yǎng)基中并未觀察到同樣的結果[27]。這些研究均表明，氧化應激可能是導致ERS的潛在原因，抗氧化治療有助于緩解糖尿病心肌病各種病理因素引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應，但活性氧簇是通過何種途徑激活ERS及相關的分子機制仍需進一步研究。

2.6 炎癥因子 最近的研究表明[28]，炎癥因子在糖尿病心肌病的發(fā)病機制中具有重要作用，糖、脂等代謝紊亂及氧化應激會導致慢性炎癥因子在心肌細胞間聚集，并活化NF-κB誘發(fā)心肌細胞凋亡。炎癥因子MCP-1的表達可以導致心肌的炎癥反應及心肌細胞的凋亡，并使得ERS中UPR及ERAD信號高度激活[29-30]。Toll樣受體信號激活IRE1，肥大細胞及內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的炎癥因子TNF-α、MCP- 1、IL-8、IL-6可 誘 導、活 化IRE1下 游 的XBP1進一步加強toll樣受體信號反應[31]。盡管目前關于炎癥因子與ERS信號的研究取得了一定的進展，但炎癥因子及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)信號蛋白之間機制復雜，存在著正負反饋、各炎癥因子之間的相互作用。例如:不同的炎癥因子對UPR的下游信號分子的效應不盡相同，IL-1β可以使PERK/eIF2α及IRE1/XBP1信號高表達，而IFN-γ卻能使GRP78、XBP1及ATF6下游的諸多分子伴侶表達水平降低[32-33]。

2.7 細胞凋亡 糖尿病心肌病中的ERS是為了應對錯誤折疊的蛋白質(zhì)，一系列復雜的細胞外反應，旨在恢復內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的穩(wěn)態(tài)，由于病理因素的持續(xù)存在，UPR反應最終將觸發(fā)心肌的細胞凋亡。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應可以直接通過兩條途徑誘導細胞凋亡，分別為IREα/JNK通路和IRE1α/JNK通路。IRE1α通過TRAF2來調(diào)節(jié)p38MAPK及ERK，進一步通過JUK的磷酸化來促進細胞凋亡[34]。

在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)信號途徑中，ATF4可誘導內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶表達，從而恢復內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)。而PERK信號途徑的持續(xù)激活是通過ATF4介導、調(diào)節(jié)促凋亡基因CHOP、ATF3等表達來發(fā)揮促凋亡作用，誘導轉錄的CHOP進一步刺激促凋亡蛋白DR5的表達，抑制BCL-2的表達[35]。

ERS誘導細胞內(nèi)鈣離子失衡，通過一系列機制，間接使得心肌細胞凋亡。一方面，心肌細胞內(nèi)鈣離子濃度影響心肌收縮-舒張功能；另一方面，鈣離子與鈣敏受體結合，誘導ERS，可通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及線粒體凋亡途徑，最終導致心肌細胞的的凋亡[36]。

3 展望

綜上所述，糖尿病心肌病的發(fā)生、發(fā)展是一個復雜的病理生理過程，由多個因素、多個環(huán)節(jié)共同參與了糖尿病心肌病的演變。近年來，對糖尿病心肌病病理生理機制的認識不斷深入，越來越多的研究表明，ERS參與到糖尿病心肌病的發(fā)病機制的各個環(huán)節(jié)。隨著這方面研究的不斷進展，將為糖尿病心肌病的治療提供更多的理論依據(jù)，從而為預防、改善糖尿病心肌病患者的發(fā)病及預后提供新的方向。

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（綜述講座欄目編輯:張玉亭)

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1004-6879(2016）04-0336-04

2015-12-13）

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