摘 要 本文對(duì)新版GMP的實(shí)施過程中是否新建或改造廠房、項(xiàng)目實(shí)施的組織體系保證、廠房設(shè)計(jì)及工藝布局、項(xiàng)目設(shè)計(jì)環(huán)節(jié)客觀科學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、項(xiàng)目實(shí)施過程中的質(zhì)量控制、充分預(yù)估項(xiàng)目的資源以做好項(xiàng)目的進(jìn)度管理等方面進(jìn)行了闡述，以便在有限的時(shí)間內(nèi)既按照工程要求完成廠房的新建或改造驗(yàn)收，又確保廠房符合預(yù)定用途及新版GMP的要求，為保證日后持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)提供借鑒。

關(guān)鍵詞 新版GMP 廠房改造 設(shè)計(jì) 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 質(zhì)量控制

中圖分類號(hào)：TQ460.8 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2016）03-0058-03

Discuss on the plant transformation during the implementation of new GMP

WANG Yan

（Shanghai Zhaohui Pharmaceutical Co. Ltd.， Shanghai 201908， China）

ABSTRACT Several aspects， including whether or not the plant should be reconstructed or retransformed during the implementation of new GMP， guarantee of organization system of the implementation of the project， plant design and process layout， the objective and scientific risk assessment to the project design， quality control in the progress of project implementation， full estimation of project resources so as to better manage the progress of the project and so on， were described in order to ensure that the company can complete the construction of the plant or the acceptance of its transformation in accordance with the requirements of the project in a limited period of time and to guarantee that the plant can meet the requirements of the new GMP and its intended use and furthermore to provide a reference for the sustained and stable production in the future.

KEY WORDS new drug GMP； plant transformation； design； risk assessment； quality control

新版GMP自2011年正式實(shí)施，國家食品藥品監(jiān)督管理總局明確要求無菌產(chǎn)品2013年12月31日前通過新版GMP認(rèn)證，其他非無菌產(chǎn)品于2015年12月31日前通過新版GMP認(rèn)證。新版GMP對(duì)廠房與設(shè)施提出了總的設(shè)計(jì)原則，那就是避免污染、交叉污染、混淆和人為差錯(cuò)的發(fā)生[1]。由于新版GMP對(duì)廠房、設(shè)施設(shè)備等硬件方面均提出了較高的要求，大部分企業(yè)需對(duì)廠房等硬件系統(tǒng)進(jìn)行重新布局設(shè)計(jì)，對(duì)廠房或設(shè)施設(shè)備新建或改建，而如何保證在有限的時(shí)間內(nèi)既按照工程要求完成廠房的改造驗(yàn)收，又確保新建或改建的廠房符合預(yù)定用途及新版GMP要求，現(xiàn)結(jié)合我公司針對(duì)新版GMP的廠房改造實(shí)際情況進(jìn)行探討。

1 充分評(píng)估對(duì)原廠房改造或是新建廠房的可行性

由于新建廠房和對(duì)原廠房改造在費(fèi)用成本、建設(shè)周期上都是不同的，因此在最初決定改造方案前要綜合企業(yè)的資金實(shí)力，對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)、銷售的影響，對(duì)企業(yè)未來發(fā)展的需求等各方面的因素。如我公司進(jìn)行的口服固體制劑車間廠房硬件改造項(xiàng)目，就綜合考慮了以上各方面因素：從產(chǎn)能而言，原口服固體制劑車間設(shè)計(jì)產(chǎn)能是5億片/單班，但實(shí)際上過去2年的實(shí)際產(chǎn)量已達(dá)到設(shè)計(jì)產(chǎn)能，如果在原地改造，在有限的面積下無法增加或預(yù)留生產(chǎn)線，不利于企業(yè)未來擴(kuò)產(chǎn)及國際化的需要，而如果新建口服固體制劑車間，就可以重新規(guī)劃布局，增加并預(yù)留生產(chǎn)線，滿足企業(yè)未來發(fā)展的需要。對(duì)現(xiàn)有生產(chǎn)和銷售市場的影響方面，若對(duì)原廠房改造并完成認(rèn)證至少需要停產(chǎn)6個(gè)月，在停產(chǎn)期間內(nèi)無口服固體制劑產(chǎn)品產(chǎn)出，備足6個(gè)月庫存量也無可能性，勢必對(duì)市場造成不利影響，而如果新建，在新廠房的建設(shè)過程中，老廠房可以正常生產(chǎn)，對(duì)生產(chǎn)、銷售幾乎無影響。就建設(shè)周期而言，新建車間和改造差不多。就投資而言，新建比原廠房改造增加投入1倍，但預(yù)期產(chǎn)出的效果也不同。因此，綜合考慮，選擇在原生產(chǎn)地址的預(yù)留地上新建口服固體制劑車間。當(dāng)然，制藥企業(yè)GMP改造資金的投入量和認(rèn)證的項(xiàng)目要根據(jù)本企業(yè)實(shí)力及經(jīng)營狀況、生產(chǎn)劑型的需要等實(shí)際情況而定，不能盲目地追求大而全，以免造成不必要的浪費(fèi)[2]。

2 項(xiàng)目實(shí)施的組織體系保證

由于GMP改造項(xiàng)目是一項(xiàng)系統(tǒng)性工程，涉及各個(gè)學(xué)科、各個(gè)專業(yè)領(lǐng)域，因此在項(xiàng)目建設(shè)前，必須建立一個(gè)完善的項(xiàng)目組織架構(gòu)，明確項(xiàng)目負(fù)責(zé)人及項(xiàng)目組成員。項(xiàng)目負(fù)責(zé)人可以由企業(yè)的最高領(lǐng)導(dǎo)擔(dān)任，直接調(diào)動(dòng)公司的各種資源，有利于項(xiàng)目組織的統(tǒng)一指揮和管理，決策效率和項(xiàng)目效率會(huì)非常高。項(xiàng)目組成員應(yīng)由公司工程部、設(shè)備部、質(zhì)量部、生產(chǎn)部、物料部、采購部等各職能部門共同組成，履行各職能部門在該項(xiàng)目中的職責(zé)，或在這些職能部門中抽調(diào)優(yōu)勢力量參與項(xiàng)目，集中精力為項(xiàng)目負(fù)責(zé)。

3 項(xiàng)目設(shè)計(jì)環(huán)節(jié)客觀有效的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，因此設(shè)計(jì)階段極其重要，通過合理完善的設(shè)計(jì)，在后期的使用環(huán)節(jié)可以規(guī)避很多人為的差錯(cuò)?，F(xiàn)在的制藥企業(yè)，多產(chǎn)品共線生產(chǎn)的居多，因此在廠房改造設(shè)計(jì)中，采取什么措施，避免污染或交叉污染，則是必須要詳細(xì)考慮的[3]。在項(xiàng)目設(shè)計(jì)初期，對(duì)廠房、設(shè)施設(shè)備進(jìn)行共線生產(chǎn)評(píng)估，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果客觀地知道哪些是存在風(fēng)險(xiǎn)的，哪些在廠房設(shè)計(jì)過程可以采取有效的措施來規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的有效性對(duì)后續(xù)整個(gè)項(xiàng)目的實(shí)施及日后的質(zhì)量管理起到?jīng)Q定性的指導(dǎo)作用。

4 合理的廠房設(shè)計(jì)及工藝布局

根據(jù)共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果，做好合理的布局及設(shè)計(jì)，從預(yù)防交叉污染及差錯(cuò)的目的出發(fā)，結(jié)合產(chǎn)品的工藝流程來進(jìn)行設(shè)計(jì)。我公司口服固體制劑產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝流程為：原輔料預(yù)處理→濕法制?！鷿裾！稍铩烧！旌稀鷫浩ǔ涮睿ò拢鷥?nèi)包裝→外包裝，從流程上來看，產(chǎn)塵量大的工序主要為原輔料預(yù)處理、制粒、壓片（充填）、考慮到我們的實(shí)際生產(chǎn)過程，制粒區(qū)域和壓片區(qū)域會(huì)同時(shí)生產(chǎn)不同的產(chǎn)品，對(duì)于這兩個(gè)大的粉塵工序，我們對(duì)潔凈區(qū)功能房間分區(qū)布局，設(shè)計(jì)時(shí)設(shè)置了兩個(gè)獨(dú)立的人流物流通道，即原輔料預(yù)處理、濕法制粒、濕整粒、干燥、混合歸為顆粒區(qū)域，有人流通道及物流通道，而將壓片、充填、包衣、內(nèi)包裝劃分為另一個(gè)獨(dú)立的區(qū)域，設(shè)置了獨(dú)立的人流通道及物流通道。該設(shè)計(jì)較大程度地避免了因人員所帶來的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。另外，各功能間的大小也應(yīng)該根據(jù)產(chǎn)量進(jìn)行合理布局。例如，中間貯存間極有可能在同一時(shí)間存放不同物料，且不同物料還會(huì)有不同狀態(tài)，為了有效管理，防止物料的差錯(cuò)，中間貯存間面積要盡可能大，以便于有效地進(jìn)行物理隔斷，防止軟隔斷易出現(xiàn)的混淆[4]。

5 做好項(xiàng)目進(jìn)度管理、充分預(yù)估項(xiàng)目資源

由于大部分的GMP新建或改造項(xiàng)目時(shí)間緊、任務(wù)重，涉及到設(shè)計(jì)、土建、招投標(biāo)、采購、確認(rèn)、驗(yàn)證等一系列工作，以上任何一個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生問題，會(huì)影響到整個(gè)項(xiàng)目的進(jìn)度。因此，在項(xiàng)目計(jì)劃上，必須根據(jù)項(xiàng)目最終完成時(shí)間來倒排計(jì)劃，規(guī)劃好哪些時(shí)間節(jié)點(diǎn)前必須完成哪些工作。制定充分詳盡的進(jìn)度表，管控好項(xiàng)目進(jìn)度。

在實(shí)施過程中，我們要充分預(yù)估項(xiàng)目的內(nèi)部資源及外部資源。 內(nèi)部資源包括企業(yè)內(nèi)充分的人員保證、資金保證等。外部資源包括供應(yīng)商資源，由于國內(nèi)絕大部分企業(yè)都在進(jìn)行相關(guān)的改造，設(shè)施設(shè)備搶手，一些設(shè)備無法按時(shí)交貨會(huì)嚴(yán)重影響到項(xiàng)目進(jìn)度，因此在設(shè)備合同簽訂后，應(yīng)安排專人對(duì)設(shè)備合同進(jìn)行管理，制定詳細(xì)的清單，列出各個(gè)設(shè)備合同交貨期、快到交貨期的，上門催促設(shè)備交付。

6 引入質(zhì)量控制手段，保證項(xiàng)目實(shí)施質(zhì)量

在項(xiàng)目實(shí)施初期，應(yīng)制定充分完整的變更計(jì)劃，詳細(xì)評(píng)估變更引起的各個(gè)受影響的環(huán)節(jié)，根據(jù)評(píng)估結(jié)果制定工程、采購、驗(yàn)證等環(huán)節(jié)的變更風(fēng)險(xiǎn)控制措施及具體的行動(dòng)計(jì)劃，嚴(yán)格執(zhí)行各項(xiàng)計(jì)劃內(nèi)容。各個(gè)環(huán)節(jié)的參與人員融入項(xiàng)目過程中，廠房設(shè)備使用部門（生產(chǎn)部）對(duì)廠房設(shè)備進(jìn)行嚴(yán)格驗(yàn)收、質(zhì)量管理人員全程參與項(xiàng)目實(shí)施過程，對(duì)每個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行嚴(yán)格的項(xiàng)目質(zhì)量把關(guān)及計(jì)劃跟蹤，保證工程驗(yàn)收及項(xiàng)目實(shí)施的質(zhì)量。

7 結(jié)語

1）新版GMP始終強(qiáng)調(diào)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，因此硬件設(shè)計(jì)從開始就要引入質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，對(duì)設(shè)計(jì)上影響產(chǎn)品品質(zhì)的要素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析和評(píng)估，以減少產(chǎn)品生產(chǎn)過程中混淆、污染及交叉污染的機(jī)會(huì)[5]。

2）新版GMP的新建或改造項(xiàng)目涉及多個(gè)學(xué)科及專業(yè)，因此在項(xiàng)目建設(shè)之初或建設(shè)過程中企業(yè)應(yīng)適時(shí)引入相關(guān)專業(yè)背景的人才，并調(diào)動(dòng)各類優(yōu)勢資源，以按時(shí)保質(zhì)地完成各項(xiàng)工作任務(wù)。

3）加強(qiáng)項(xiàng)目實(shí)施過程中各部門人員，如設(shè)施設(shè)備使用人員、質(zhì)量管理人員的項(xiàng)目參與度，從各個(gè)角度提出合理的建議，確保法規(guī)符合性及可操作性。

4）充分保證項(xiàng)目實(shí)施過程中的真實(shí)性，如果設(shè)定的方案沒有達(dá)到預(yù)期的結(jié)果，應(yīng)充分分析原因，反復(fù)驗(yàn)證試驗(yàn)，直至獲得合格的驗(yàn)證結(jié)果或產(chǎn)品。

5）GMP的實(shí)施沒有終點(diǎn)，只有起點(diǎn)，國內(nèi)大部分制藥企業(yè)通過這一輪GMP改造，其硬件設(shè)施均有大幅度提升，在此前提下，企業(yè)必須做好設(shè)施設(shè)備的日常維護(hù)，不斷提升日常生產(chǎn)質(zhì)量管理的水平，保證人民的用藥安全。

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