□ 楊銳

對藥物應(yīng)存敬畏之心(上)
——《癌癥康復》編輯部視頻訪談錄

□ 楊銳

2016年1月8日，一個難得的風輕云淡的冬日，我應(yīng)《癌癥康復》編輯部之邀，就藥物使用相關(guān)問題做視頻訪談。話題涉及廣泛多面，有老生常談的問題，亦有新時代的新話題，以己工作經(jīng)驗和學習心得暢所欲言。隨后匯集成章，雖一己之見，亦經(jīng)思索凝練，或可有益于讀者。

問題一：談?wù)効鼓[瘤藥物的合理應(yīng)用

廣義的“藥物合理應(yīng)用”因為各種媒介宣傳，很多人并不陌生。但“抗腫瘤藥物的合理應(yīng)用”，可能對很多人來說就不那么熟悉了?？梢哉f，抗腫瘤藥物的合理應(yīng)用難度更大。首先來了解何謂“合理用藥”？也即合理用藥的標準，目前還未見有確切的定義，一般認為是在對患者全面了解及掌握藥物的藥理作用、藥代動力學等的基礎(chǔ)上，安全有效地選用藥物，使病人在冒最少的風險下，獲得最大的治療效益。這個所謂的標準里涉及到醫(yī)生、患者和藥物。

抗腫瘤藥物的合理應(yīng)用難度更大，簡化成三點：

其一是抗腫瘤藥物具有治療指數(shù)低、毒性大、與其他藥物聯(lián)用復雜、個體差異大等特點。“治療指數(shù)”即半數(shù)致死量（LD50）和半數(shù)有效量（ED50）的比值，其值越小越不安全。其二是腫瘤病種的特殊性。這類病是危重疾病，且60%左右的老年腫瘤患者至少存在一種以上的基礎(chǔ)疾病以及一次以上的藥物相互作用風險。其三是快速增長的腫瘤藥物市場環(huán)境。如在2012年批準的新藥中，25%～33%是抗癌劑，這會使醫(yī)生對藥物使用的把握性不如其他病種老藥居多那么得心應(yīng)手，需要借助的資料亦不足，對于一個新藥的認識需要時間，甚至歷久經(jīng)年。

臨床上藥師對醫(yī)生合理使用抗腫瘤藥物的評價不外乎這幾方面：化療方案選擇，化療藥物選擇，化療給藥劑量選擇，化療藥物溶媒選擇，化療藥物給藥濃度，聯(lián)合化療給藥順序，化療藥物給藥途徑，化療藥物給藥時間安排，化療輔助用藥合理性。藥師們的評價依據(jù)往往是NCCN（美國國家綜合治療癌癥網(wǎng)）治療指南，權(quán)威腫瘤專著，藥品說明書等等。有人經(jīng)調(diào)研后認為，在以上各個方面都或多或少存在不合理用藥的問題，其中不合理用藥最多的是“化療給藥劑量選擇”，有的沒有按照體表面積計算給藥量，有的給藥劑量不足，有的給藥劑量過量。其次為“化療藥物溶媒選擇”，或是溶媒選擇不當，或是溶媒劑量不當。

抗腫瘤用藥的超說明書用藥現(xiàn)象也時有發(fā)生。因許多腫瘤病因復雜，發(fā)生機理不明，治療方法有限，這就使得臨床醫(yī)師根據(jù)以往經(jīng)驗或文獻指導用藥的情況增多，加快了超說明書用藥的產(chǎn)生。有人經(jīng)調(diào)查認為超說明書用藥最多的為超單次劑量給藥、超適應(yīng)證、超用藥方法，這三種情況不按說明書用藥的醫(yī)囑數(shù)量為80%。雖然大部分的超說明書用藥有指南、文獻或循證醫(yī)學證據(jù)支持，但藥品說明書的法律效力不容忽視。不按說明書用藥是否合理有待商榷，不能否認超說明書用藥都是錯的。有關(guān)人員正在推動超說明書用藥立法的進程。

值得一提的是，抗腫瘤用藥監(jiān)測和藥物基因組學研究對抗腫瘤藥物合理應(yīng)用具有非常重要的意義。抗腫瘤用藥監(jiān)測對于制訂個體化的給藥方案，盡早判斷藥物是否達到中毒劑量，及時發(fā)現(xiàn)患者的用藥差錯是很有必要的。藥物基因組學研究則是一門從基因水平預(yù)測藥物療效及毒性的新興學科，雖剛剛起步，但預(yù)示著精準藥物治療的發(fā)展方向，也預(yù)示著抗腫瘤藥物合理使用個體化治療的未來。

問題二：藥師在臨床治療中的作用

我國藥師在臨床治療中發(fā)揮的作用更多的是在“提供藥品”上，而非“指導用藥”或是“藥學服務(wù)”上，這與我國藥師隊伍的培養(yǎng)和醫(yī)療體制有關(guān)。

我是十年動亂后恢復高考制度的第一批藥學專業(yè)大學生，藥學專業(yè)所設(shè)置的課程中各種“化學”占了相當大的比重，幾乎沒有醫(yī)學教育和少有人文科學教育內(nèi)容。雖后來的30年有所變革，但藥學教育重化學輕醫(yī)學，重實驗輕實踐，重技術(shù)輕人文的問題依然沒有徹底改變。這樣所培養(yǎng)的人更適合藥品生產(chǎn)和營銷工作，對參與臨床指導用藥等藥學服務(wù)先天不足，藥師的臨床理論與實踐需在工作中后天積累。這與美國、日本等國家的藥師素質(zhì)相差甚遠。目前我國在醫(yī)院的藥師大多仍從事藥品庫管、調(diào)劑、配液等工作，大的醫(yī)院僅有幾人參與臨床藥學工作，其工作能力參差不齊。

我國在20世紀80年代開設(shè)了臨床藥學專業(yè)或?qū)I(yè)方向，并在2006年啟動臨床藥師培訓試點，目前臨床指導和監(jiān)督用藥等藥學服務(wù)能力在有些醫(yī)院有了提高，甚至有了很大改善。期待臨床藥學人才發(fā)揮更大的作用，推動癌癥治療中臨床合理用藥的進程。

問題三：精準醫(yī)療中精準藥物治療的體現(xiàn)方式

精準醫(yī)療是指以個人基因組信息為基礎(chǔ)，結(jié)合蛋白質(zhì)組、代謝組等相關(guān)內(nèi)環(huán)境信息，為患者量身設(shè)計出最佳治療方案，以期達到治療效果最大化和副作用最小化的一門定制醫(yī)療模式。也可以說精準醫(yī)療是指與患者分子生物病理學特征相匹配的個體化診斷和治療策略。通俗的解釋就是先要創(chuàng)建一個龐大的醫(yī)學數(shù)據(jù)信息庫，通過對比分析患者信息與數(shù)據(jù)庫里的信息，確認疾病的原因，從而開發(fā)對特定患者基因突變的藥物，并確定哪些患者適用哪些藥物，預(yù)測可能出現(xiàn)的副作用。2015年奧巴馬在白宮國情咨文中談到“精準醫(yī)療”、“人類基因組計劃”。其實我國中醫(yī)的望聞問切、對癥下藥應(yīng)該是精準醫(yī)療的原始雛形。如今美國、英國等發(fā)達國家都在實施十萬、百萬基因組計劃，我國也加入了基因測序、分子靶向藥物應(yīng)用依據(jù)、化療藥物敏感性測定、末梢循環(huán)血癌細胞計數(shù)等臨床與基礎(chǔ)精準醫(yī)療的研究中。如果這些研究順利開展，有專家預(yù)計20年后化療藥物可能退出歷史舞臺。

癌癥精準治療的主要基礎(chǔ)——癌基因和抑癌基因，目前發(fā)現(xiàn)的癌相關(guān)基因已超過400個。在腫瘤發(fā)生和發(fā)展的不同階段， 癌相關(guān)基因的突變、擴增和過度表達以及抑癌基因的缺失和低表達等形式特征變化與腫瘤的發(fā)生、演進和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。每個腫瘤都與特定癌基因的突變和相關(guān)信號通路的異常相關(guān)聯(lián)，而這些信息是用來確定藥物治療靶點和干擾通路的基礎(chǔ)。

就目前而言，精準醫(yī)療中藥物是必備的常規(guī)武器，可以說一切的理論研究和數(shù)據(jù)庫的準備都是為藥物的出臺做鋪墊，也即最終都歸結(jié)為“精準藥物治療”上。以往我們熟悉的患同一種疾病的人服同一種藥將隨著精準藥物治療的發(fā)展不復存在，將要開展真正準確的個體化治療。

基因檢測能提示藥物療效。對于腫瘤科醫(yī)生和藥師最熟悉的例子就是吉非替尼，并非所有患肺癌的患者服用都有效，它只是在有EGFR基因突變的非小細胞肺癌患者中有效。在用藥咨詢中遇到過幾例盲目服用的患者，不但影響了治療，還承受了副作用的損害以及經(jīng)濟上的損失。

基因檢測還能提示藥物副作用大小。比如5-氟尿嘧啶，有一小部分人使用后不但無效還會產(chǎn)生嚴重的毒副作用，如果在使用前能檢測肝臟中一種能使5-氟尿嘧啶降解為無活性物質(zhì)的酶的含量和活性，即可避免這部分人的冒險使用。

因此，精準藥物治療會使人類真正實現(xiàn)對癥下藥。雖然目前個性化或精準醫(yī)療的實踐遠落后于理論， 但在醫(yī)學界已創(chuàng)造了一種文化氛圍或理念轉(zhuǎn)變， 即一種類型的藥物適合于所有病患的時代已經(jīng)過去，沒有什么治療是常規(guī)的。

（未完待續(xù)）