王濟東　顏學(xué)慶　王俊杰#北京大學(xué)國際醫(yī)院腫瘤放療科，北京　006北京大學(xué)重粒子物理研究所，北京　00080

早期肺癌局部非手術(shù)治療的研究進展

王濟東1顏學(xué)慶2王俊杰1#
1北京大學(xué)國際醫(yī)院腫瘤放療科，北京102206
2北京大學(xué)重粒子物理研究所，北京100080

隨著影像診斷技術(shù)不斷發(fā)展和肺癌篩查的普遍應(yīng)用，越來越多的早期肺癌得到確診。外科手術(shù)一直被認為是早期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的首選治療方式。然而，在過去十年里，許多新的非手術(shù)治療替代方法逐漸形成，而且取得了令人振奮的結(jié)果。這些替代治療方法主要包括：射頻消融（RFA）、微波消融（MWA）、經(jīng)皮冷凍消融（PCT），光動力治療（PDT）和外照射放療（EBRT），包括立體定向放射治療（SBRT）。本文綜述除外科以外其他治療方法的優(yōu)缺點，潛在并發(fā)癥和療效；根據(jù)腫瘤的可切除性、腫瘤大小以及腫瘤位置來闡述各種治療方法的適應(yīng)證，以及如何選擇理想的治療方案；最后討論對于可手術(shù)的早期肺癌患者，哪一種治療方式可供患者選擇，將會成為手術(shù)治療的挑戰(zhàn)。

立體定向放射治療；射頻消融；外科；非小細胞肺癌；不可手術(shù)；可手術(shù)

1　研究背景

早期肺癌本文特指腫瘤最大直徑＜5 cm，淋巴結(jié)陰性（cT1～T2aN0M0患者，以及胸壁、縱隔、心包胸膜受累的部分T3N0M0患者），在所有新診斷的肺癌患者中占15%～20%［1］。外科手術(shù)一直被認為是早期肺癌患者的標準治療方法，如果因為疾病原因，如肺功能不良、一般狀況較差、合并癥等不能手術(shù)，或患者拒絕手術(shù)，能否像早期前列腺癌那樣，采取觀察等待的方法？Jeppesen等［2］回顧比較了不能手術(shù)的T1～2N0非小細胞肺癌（NSCLC）患者采用立體定向放射治療（SBRT）和采用不治療兩組患者的結(jié)果，兩組患者平均年齡分別是73歲和78歲，腫瘤平均直徑分別為3.2 cm和3.7 cm，從診斷日期開始算起，平均總生存期（OS）分別是40個月和9.9個月，5年OS分別是37%和6%。不治療組77%患者死于肺癌，而SBRT治療組患者39%死于肺癌。多因素分析顯示，SBRT治療組患者一般狀況和年齡對生存有顯著影響，盡管這種回顧性分析有明顯的選擇上偏差，但也可以看出，不論何時治療，患者都會明顯受益。因此，對于不能手術(shù)的早期肺癌患者，就需尋找手術(shù)以外的替代治療方法。

2　不可手術(shù)早期NSCLC的治療方式

2.1射頻消融

射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）是由介入放射科醫(yī)生實施的一種微創(chuàng)治療技術(shù)，電極針植入腫瘤組織，由高能電流轉(zhuǎn)換成熱能使組織凝固，在腫瘤內(nèi)部溫度可以達到60℃，通過蛋白質(zhì)變性和凝固性壞死導(dǎo)致腫瘤細胞死亡。

RFA的主要優(yōu)勢是患者可在門診局部麻醉情況下進行治療，肺腫瘤患者是RFA治療的理想對象，由于空氣能起到隔熱、散熱作用，使靶區(qū)周圍組織熱能迅速下降，能很好的保護正常組織。RFA主要局限是不能夠?qū)Υ笥? mm血管附近的靶區(qū)進行治療，主要因為靠近血管會使熱能丟失，使熱量傳送到循環(huán)系統(tǒng)，導(dǎo)致靶區(qū)熱能迅速降低，即所謂的“熱庫效應(yīng)”。腫瘤大小是另一個限制因素，腫瘤直徑大于3 cm局部控制率（local control，LC）會降低，隨著腫瘤靶體積增大，周邊接受的能量降低，周邊達不到消融溫度，導(dǎo)致LC降低。另外，腫瘤位于食管、氣管、大血管和主支氣管1 cm以內(nèi)也是禁忌。RFA主要并發(fā)癥有氣胸、咯血、支氣管胸膜瘺和肋骨骨折。

RFA治療原發(fā)性早期肺癌的臨床數(shù)據(jù)大多數(shù)來自于回顧性分析，許多報道都包含了原發(fā)性肺癌和肺轉(zhuǎn)移癌，Beland等［3］報道用RFA治療早期原發(fā)性肺癌的臨床結(jié)果，79例患者79個病灶，腫瘤中位大小為2.5 cm（1～5.5 cm），中位隨訪時間為16個月，LC是57%，中位無病生存期（DFS）是23個月。Lanuti等［4］回顧分析31例患者34個周圍型原發(fā)肺腫瘤（29個T1N0和5個T2N0病灶），腫瘤平均大小為2 cm，中位隨訪17個月，LC為68.5%，1年、2年、3年生存率分別為85%、78%和47%，2年DFS是57%，3年是39%，中位DFS為25.5個月；報道的主要并發(fā)癥有氣胸13%，肺炎16%，胸腔積液21%。

RFA治療早期NSCLC患者的臨床結(jié)果主要還依賴于操作者的技術(shù)和經(jīng)驗，但LC總體來說要比SBRT差，Bi等［5］復(fù)習(xí)文獻得出，對于Ⅰ期NSCLC RFA 3年LC為55%，而SBRT為88%，但在OS上兩種治療方式?jīng)]有差異。還需要更多前瞻性隨機對照研究的證據(jù)來確定RFA在治療早期NSCLC中的作用和地位。美國外科醫(yī)師協(xié)會腫瘤學(xué)組發(fā)起的Z4033試驗，是一項用RFA來治療伴有高危因素的早期NSCLCⅡ期臨床試驗，最近已經(jīng)結(jié)束，但研究數(shù)據(jù)還沒有報道。

2.2微波消融

微波消融（microwave ablation，MWA）和RFA相似，MWA也是一項治療肺癌的新技術(shù)，主要技術(shù)特點是在CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺進行治療。不同于RFA，MWA是通過探針使周圍水分子被電磁波激發(fā)和震蕩，導(dǎo)致腫瘤細胞死亡。

與RFA相比，MWA潛在優(yōu)勢包括能夠提高腫瘤細胞的熱凝固，提高肺臟中能量沉積，在更短時間內(nèi)升高腫瘤細胞內(nèi)的溫度，并且能消融更大區(qū)域。與RFA相比，MWA對于脈管周圍有更小的熱庫效應(yīng)，因此可治療中心型病灶。MWA常見并發(fā)癥與RFA相似，包括氣胸、治療后的疼痛以及咯血。

遺憾的是，盡管MWA比RFA有潛在優(yōu)勢，但有限的臨床應(yīng)用實驗并沒有顯示出比RFA更好的臨床結(jié)果。Wolf等［6］報道了一組回顧性研究數(shù)據(jù)，采用CT引導(dǎo)經(jīng)皮穿刺MWA治療50例患者82個原發(fā)和轉(zhuǎn)移肺病灶，中位隨訪10個月，1年LC是67%，26%的患者在微波消融部位有腫瘤殘留，與RFA結(jié)果相似，1年、2年和3年總生存率分別為83%、73%和61%。

2.3經(jīng)皮冷凍消融治療

經(jīng)皮冷凍消融治療（percutaneous cryoablation therapy，PCT）類似于RFA和MWA原理，但是用冷代替熱來消融腫瘤的技術(shù)，通常使用氬氣，從流體變成氣體過程中能使溫度迅速下降到-150℃，將探針植入到患者體內(nèi)能使直徑2～3 cm的區(qū)域冷凍凝固，冷凍周期后是解凍周期，氦氣能使周圍溫度升高到40℃左右，冷凍和解凍周期交替進行。迅速冷凍過程在細胞內(nèi)和細胞周圍形成冰晶，破壞細胞膜和細胞復(fù)制周期，直接損傷腫瘤細胞，還可以通過臨近脈管系統(tǒng)收縮和閉塞間接導(dǎo)致乏氧細胞死亡，根據(jù)靶區(qū)的大小和位置來確定探針的直徑和數(shù)量，以及冷凍和解凍周期數(shù)。

PCT類似于RFA，推薦用于直徑小于3 cm的腫瘤，較大腫瘤從幾何角度和布針方面來說都比較困難，會導(dǎo)致局部控制率下降。類似于RFA，PCT也有熱庫效應(yīng)及冷庫效應(yīng)。不同于RFA，PCT可以形成膠質(zhì)樣結(jié)構(gòu)類似于相對電阻起到防護作用，因此，可以安全的用于中心型腫瘤。類似于RFA和MWA，PCT最主要并發(fā)癥有氣胸、出血、支氣管痙攣和支氣管瘺，但冷凍消融治療引起胸膜和胸壁疼痛比例明顯降低。

盡管PCT治療早期肺癌的臨床報道少，但療效令人滿意。Yamauchi等［7］回顧分析了PCT治療22例患者34個腫瘤的Ⅰ期NSCLC臨床結(jié)果，腫瘤中位直徑是1.4 cm，中位隨訪時間23個月，只有一個腫瘤局部進展（3%），2年、3年DFS分別為78%和67%，中位OS是68個月。

2.4光動力治療

光動力治療（photodynamic therapy，PDT）技術(shù)盡管最近幾年在治療胸部惡性腫瘤中應(yīng)用越來越多，但在許多條件下仍不能使用。PDT是體內(nèi)注入可吸收特定波長的光敏劑，被一定波長的光照射后激發(fā)介質(zhì)，使介質(zhì)光敏化，產(chǎn)生氧自由基和單態(tài)氧，具有高度活性的氧直接損傷細胞，導(dǎo)致細胞凋亡和細胞壞死，還可通過損傷腫瘤血管和局部抗腫瘤細胞因子的炎性反應(yīng)間接殺傷腫瘤細胞。

由于注入光敏劑藥物及受紫外線照射，PDT的并發(fā)癥主要有咯血、肺損傷和皮膚灼傷。PDT主要適應(yīng)證為治療中心型、直徑小于1 cm早期肺癌和非侵襲性腫瘤。微小浸潤和沒有侵犯到支氣管壁以外的小腫瘤是PDT理想的靶點，因為PDT可以直接照射到靶組織，激活靶組織內(nèi)已經(jīng)敏化的介質(zhì)。

Furuse等［8］報道了一篇Ⅱ期研究，用卟吩姆鈉光敏劑治療49例早期中心型鱗狀細胞癌患者59個病灶，中位隨訪14個月，85%的腫瘤達到完全緩解，直徑小于5 mm的病灶完全緩解率達100%，而直徑大于20 mm完全緩解率只有38%。Kato等［9］通過對204例患者264個病灶的早期中心型NSCLC采用PDT治療的研究也認為，腫瘤大小是影響治療結(jié)果的預(yù)測因子，其完全緩解率，直徑小于5 mm是95%，5～9 mm是94%，大于20 mm是44%。

2.5外照射治療

外照射治療（external beam radiation therapy，EBRT）已成為早期NSCLC患者的替代治療方法之一，傳統(tǒng)的分割模式是每天每次1.8～2 Gy，局部失敗率超過50%，遠期生存率為15%～30%。使用常規(guī)分割方式，要想獲得局部控制率超過50%，根據(jù)計算需要的劑量要超過85 Gy，然而這需要更長的總治療時間。況且，由于加速再增殖的存在，治療總時間在6周以上，每天總生存期將會喪失1.6%。

SBRT也稱作立體定向消融放射治療（stereotactic ablative body radiotherapy，SABR），其特點是局部高劑量，腫瘤生物有效劑量（biologically effective doses，BED）一般≥100 Gy，高度適形，靶區(qū)外劑量迅速跌落。但在實施過程中要求較高，通常需要影像引導(dǎo)，精確固定，并且有控制呼吸動度的策略。

SBRT主要不良反應(yīng)有肺炎，胸壁或皮膚損傷，肋骨骨折，胸腔積液，臂叢神經(jīng)損傷，支氣管狹窄，支氣管壞死，食管狹窄、穿孔、瘺形成，以及大出血甚至死亡。

從本質(zhì)上講，支持SBRT的臨床數(shù)據(jù)主要也來自回顧性分析，這些研究得出的結(jié)果是一致的，局部控制率都較高為80%～97%［1］。然而，有些研究數(shù)據(jù)是前瞻性的，Timmerman等［10］在2010年報道了RTOG 0236的結(jié)果，是一項前瞻性Ⅱ期臨床試驗，包括55例醫(yī)學(xué)原因不可手術(shù)的患者，采用SBRT治療，周圍型腫瘤直徑小于5 cm，中位隨訪時間是34.4個月，3年LC、DFS和OS分別為97.6%、48.3%和55.8%，3年遠端轉(zhuǎn)移率為22.1%，只有2例區(qū)域治療失敗。這項研究結(jié)果非常令人鼓舞，并且隨后許多研究得出一致結(jié)果，認為SBRT應(yīng)該成為不能手術(shù)的原發(fā)早期NSCLC患者的標準治療方法。RTOG 0236發(fā)布了最新的5年研究數(shù)據(jù)，共有4個原發(fā)腫瘤治療失敗（7%），總局部復(fù)發(fā)率為20%，主要是由于肺葉內(nèi)治療失敗，5年區(qū)域復(fù)發(fā)和遠端轉(zhuǎn)移率分別為38%和31%。15例患者并發(fā)3級不良反應(yīng)，2例患者出現(xiàn)4級不良反應(yīng)，沒有放射治療相關(guān)死亡［11］。

中心型肺癌定義為臨近支氣管樹2 cm內(nèi)區(qū)域的腫瘤，對于中心型肺癌的治療，SBRT還存在爭議。Timmerman等［12］報道了70例病理證實NSCLC患者SBRT治療結(jié)果，T1或T2腫瘤≤7 cm，總劑量60～66 Gy分3次完成，1～2周治療結(jié)束。中位隨訪17.5個月，2年LC是95%，然而，有14例患者出現(xiàn)3～5級不良反應(yīng)，6例患者死于治療相關(guān)的并發(fā)癥。治療相關(guān)死亡包括，1例死于心包積液，1例死于咯血，另外4例死于細菌性肺炎。周圍型腫瘤2年無嚴重不良反應(yīng)率是83%，而中心型則是54%。因此，研究者認為，SBRT不適合中心型肺癌。而有些研究者則提倡采用增加分割次數(shù)的方式來治療中心型肺癌，其中一種分割方式就是采用7.5 Gy，8次，每日1次，可以達到周圍型肺癌的療效，不良反應(yīng)可以接受，腫瘤同樣達到了很高BED的劑量［13］。

Chang等［14］發(fā)表了一項前瞻性試驗結(jié)果，100例經(jīng)病理證實的T1～T2NSCLC患者或者為肺內(nèi)孤立復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶患者，采用SBRT治療，給予50 Gy/4次，如果劑量限制不能滿足，則給予70 Gy/10次的分割方式，其中82例患者給予50 Gy/4次，18例患者給予70 Gy/10次。中位隨訪時間為30.6個月，3年OS為70.5%，3年局部控制率、區(qū)域控制率和遠端轉(zhuǎn)移控制率分別為96.5%、87.9%和77.2%，最主要不良反應(yīng)是胸壁疼痛（1級18%和2級13%）和放射性肺炎（2級11%和3級1%），沒有治療相關(guān)的死亡病例。對于中心型肺癌理想的分割方式仍然不清楚，RTOG 0813Ⅰ/Ⅱ期試驗正是針對中心型肺癌比較不同分割模式的治療結(jié)果，試驗已經(jīng)結(jié)束，結(jié)果值得期待。

3　不可手術(shù)的早期肺癌患者SBRT和其他非手術(shù)方式的比較

對于早期不能手術(shù)的NSCLC患者來說，SBRT被認為是標準的治療方式，相對于其他治療方式如RFA、MWA、PCT和PDT來說是更理想的選擇。這些技術(shù)中，RFA是研究最好的技術(shù)。Zemlyak等［15］回顧性研究64例不能手術(shù)的Ⅰ期NSCLC患者，比較了RFA、肺段切除及PCT的療效，9例患者采用PCT治療。中位隨訪33個月，肺葉切除、RFA和PCT的3年專病生存率（cause-specific survival，CSS）分別為90.6%、87.5%和87.5%，OS分別是60.8%、87.1%和77%，盡管沒有統(tǒng)計學(xué)差異，但在RFA組局部控制率和遠端轉(zhuǎn)移率方面結(jié)果要差。Kwan等［16］比較了早期NSCLC采用熱消融治療和肺段切除的治療結(jié)果，RFA組患者年齡更大、合并癥更多而且伴有COPD的患者比例多，在不相匹配情況下比較，肺段切除OS及CSS明顯優(yōu)于RFA組，然而，經(jīng)調(diào)整匹配后，OS和CSS兩組之間沒有顯著差異。

Bilal等［17］進行了一項薈萃分析比較RFA和SBRT，總共納入16項研究結(jié)果（9個RFA和7個SBRT），發(fā)現(xiàn)OS在1年（68.2%～95%vs 81%～85.7%）和3年（36%～87.5 vs 42.7%～56%）兩組之間相似，而5年OS在SBRT組（47%）要高于RFA組（20.1%～27%），局部進展率SBRT組要低于RFA組（3.5%～14.5%vs 23.7%～43%），局部失敗率RFA組高于SBRT。

關(guān)于MWA、PCT和PDT的研究數(shù)據(jù)較少，與其他治療方式比較療效無法得出結(jié)論，但是有些回顧性結(jié)果是令人鼓舞的，而且認為這些治療方式應(yīng)該進一步進行研究。PCT類似于SBRT有很高的局部控制率。Sher等［18］發(fā)表了一項很有價值的研究，比較了傳統(tǒng)RT、SBRT以及RFA治療醫(yī)學(xué)原因不能手術(shù)的Ⅰ期NSCLC患者，認為對于醫(yī)學(xué)原因不能手術(shù)的Ⅰ期NSCLC患者，SBRT可能是最有價值的治療方式。

4　對于可手術(shù)的早期肺癌患者SBRT與手術(shù)切除的比較

隨著影像診斷技術(shù)的不斷提高和低劑量CT在肺癌篩查中的普遍應(yīng)用，早期肺癌的診斷比例在不斷增加。據(jù)估計肺癌篩查每年增加肺癌的診斷數(shù)量是11 000例，早期肺癌診斷的百分比將從現(xiàn)在的15%提高到33%［19］。外科治療一直是這些患者的首選治療方式，然而新的治療方法不斷提出挑戰(zhàn)。外科手術(shù)是早期NSCLC患者既能診斷又能治療的唯一方式，手術(shù)時進行系統(tǒng)淋巴結(jié)切除分期往往能提高治療前原始分期，這些資料可以再用于指導(dǎo)手術(shù)后輔助化療和放射治療。Wilson等［20］發(fā)現(xiàn)在外科手術(shù)后淋巴結(jié)分期上升約11%。

從杰出的局部控制率來說，SBRT被認為是外科治療方法的主要挑戰(zhàn)者。Shirvani等［21］發(fā)表了一篇配對性研究，比較了SBRT、觀察、肺葉切除、肺段切除、傳統(tǒng)放射治療的結(jié)果，SBRT與肺葉切除或肺段切除，在OS上沒有顯著區(qū)別。Grills等［22］分析了124例Ⅰ期NSCLC患者采取楔形切除或SBRT治療結(jié)果，盡管SBRT組患者年齡大、合并癥比例高，但局部控制率要好于楔形切除組，兩組之間遠端轉(zhuǎn)移率和CSS沒有顯著差異，盡管SBRT組有更多的不適合手術(shù)患者比例，但總生存率要明顯好于楔形切除組。

當(dāng)患者手術(shù)風(fēng)險高，尤其是伴有嚴重慢性阻塞性肺病，手術(shù)病死率也相應(yīng)提高，一般來說，這些患者手術(shù)后30 d內(nèi)死亡風(fēng)險是10%，而SBRT后30 d病死率是0%［23］。

比較SBRT和外科手術(shù)的Ⅰ類證據(jù)是很難獲得的，Verstegen等［24］發(fā)表了一篇文章，通過配對分析比較了SBRT與電視胸腔鏡輔助外科（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）肺葉切除術(shù)治療Ⅰ、Ⅱ期NSCLC患者的結(jié)果，相匹配的患者包括64例采用SBRT和64例采用VATS肺葉切除患者，中位隨訪期分別為30個月和16個月，1年、3年區(qū)域控制率，SBRT要明顯好于手術(shù)組（分別為96.8%和93.3%vs 86.9%和82.6%），遠端轉(zhuǎn)移和總生存率兩組之間沒有顯著差異。Zheng等［25］發(fā)表了一篇薈萃分析，包括2000—2012年發(fā)表的40篇SBRT（4850例患者）和23篇外科手術(shù)（7071例患者）的結(jié)果，在年齡和可手術(shù)性方面，采用SBRT組和采用手術(shù)組有顯著不同，調(diào)整這些差異后，其OS和DFS，SBRT和手術(shù)治療Ⅰ期可手術(shù)的NSCLC患者沒有顯著差異。

Chang等［26］最近報道了一篇前瞻性研究方面文章，試驗共入組58例患者（31例采用SBRT，27例采用外科手術(shù)），中位隨訪時間SBRT組是40.2個月，外科組是35.4個月。外科組死亡6例，而SBRT組有1例死亡，3年OS，SBRT組明顯好于外科組（95%vs 79%），區(qū)域復(fù)發(fā)外科組1例，SBRT組4例，遠端轉(zhuǎn)移外科組2例，而SBRT組1例。

這些研究結(jié)果將會進一步支持進行SBRT和外科手術(shù)隨機對照研究，當(dāng)前，至少有2個前瞻性隨機對照研究比較SBRT和肺葉切除治療結(jié)果。伴隨著更加有利的Ⅰ類證據(jù)數(shù)據(jù)增加，外科作為早期可手術(shù)的NSCLC標準治療將會受到SBRT的挑戰(zhàn)，考慮到治療相對方便，和在不良反應(yīng)方面的優(yōu)勢（并發(fā)癥以及在有些病例病死率上），通過比較控制率和生存率結(jié)果，將有可能使SBRT成為首選的治療之一。

5　小結(jié)

SBRT對于治療中心型肺癌來說，只要正常組織劑量限制能夠滿足，就可以安全的實施，而且可以得到杰出的療效。RTOG 0813臨床結(jié)果將有助于幫助確定中心型肺癌理想的劑量分割模式。與SBRT相比，用現(xiàn)代技術(shù)進行傳統(tǒng)分割模式治療結(jié)果相似，但是因為總治療時間過長，其方便性和不良反應(yīng)要比SBRT差。對于中心型肺癌如果SBRT劑量受到限制，也可以考慮冷凍治療和光動力治療（RFA和MWA范圍更?。?，但還需要進一步進行研究。

總之，對于早期NSCLC患者治療方式的選擇，在最近10年逐漸形成了許多新的令人鼓舞的治療方式。這些治療方式中還有許多仍然相對較新，沒有足夠的臨床證據(jù)，因此他們理想的作用還沒有得到確定?；颊咧委煼桨傅耐扑]還要根據(jù)原發(fā)腫瘤的大小、位置、病人的年齡、合并癥、一般狀況以及可參考的臨床證據(jù)，綜合考慮，制定個體化治療方案。

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R734.2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.07.06

2015-12-16）

（corresponding author），郵箱：junjiewang_edu@sina.cn