王繼鳳 喬 琳

東北制藥集團股份有限公司

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簡述原料藥CEP文件的申請

王繼鳳 喬 琳

東北制藥集團股份有限公司

摘 要：隨著我國原料藥生產(chǎn)企業(yè)向歐洲藥物質量理事會（EDQM）申請歐洲藥典適用性證書（CEP）的不斷增多，生產(chǎn)企業(yè)向EDQM遞交的申報文件的質量有了明顯的提高。在此期間，各個相關的藥品管理機構如國際協(xié)調委員會（ICH）和EDQM 也在不斷出臺新的藥政注冊法規(guī)，對文件的編寫，申報和審核要求逐步提高，這就要求原料藥的申請者必須及時獲取相關管理機構發(fā)布的法規(guī)，按照不斷更新的法規(guī)編輯申請文件，爭取在最短的時間內獲取CEP證書。本論文主要依據(jù)EDQM的相關法規(guī)，將對CEP的制作要求進行簡要論述。

關鍵字：原料藥；CEP；EDQM；CTD；歐洲藥典

按照歐洲議會公共衛(wèi)生委員會AP-CSP （07） 1號決議的要求，原料藥的生產(chǎn)商向EDQM遞交相關的原料藥數(shù)據(jù)來獲取EDQM頒發(fā)的CEP證書，從而證明原料藥生產(chǎn)商可以按照歐洲藥典單論的要求很好的控制藥品質量。原料藥生產(chǎn)商為了申請CEP證書，將遞交與原料藥生產(chǎn)工藝和檢測方法等相關的保密信息，獲取CEP證書后需要每年對證書進行更新，以保持CEP證書的有效性。下面簡述原料藥申請CEP的相關要求。

1 申請表

在申請表中，需要選擇CEP文件遞交的格式，目前可以選擇的文件遞交格式包括Ectd， PDF和紙版文件。此外需要簽署一些聲明，一般包括生產(chǎn)商聲明按照申報CEP和GMP生產(chǎn)，生產(chǎn)商聲明同意接受現(xiàn)場檢查，生產(chǎn)商還需要聲明人或者動物源使用情況等。

2 質量概述（QOS）

QOS是CTD文件模塊二的主要部分，本模塊是對藥物質量，非臨床和臨床實驗方面內容的高度總結概括，應由合格的和有經(jīng)驗的專家按照EDQM提出的質量概述QOS模板來編寫來擔任文件編寫工作。QOS包括CTD文件模塊三的每一個部分的充分信息，提供給EDQM的審閱人員并讓審閱人員對模塊三的內容有一個總的了解。

3 申報文件（M3）

3.1 一般信息

在這一章需要說明原料藥的名稱，結構和原料藥的一般性質。

3.2 生產(chǎn)

首先，需要說明各場地的名稱和地址，其次，需要描述生產(chǎn)工藝過程和控制包括：生產(chǎn)流程圖，生產(chǎn)各步詳細描述，各步所有物料用量和收率，該生產(chǎn)工藝下的最大批量。

可以在一個文件中可以申報多個生產(chǎn)場地、多個生產(chǎn)方法，但必須保證成品質量標準和雜質含量完全相同。如果生產(chǎn)過程有多個工藝，必須提供各種工藝下生產(chǎn)批的批分析數(shù)據(jù)，證明各種方法生產(chǎn)的產(chǎn)品雜質沒有明確差異，否則就會影響產(chǎn)品質量標準。在相關的章節(jié)，需要指出在生產(chǎn)過程中的關鍵工序和關鍵工藝控制。如果在生產(chǎn)過程中更有返工也需要在文件中說明，通常，再加工是不允許的，因為再加工可能會使用其他溶媒，會改變產(chǎn)品質量標準或雜質含量。

需要在文件中說明工藝中使用的原材料和溶媒質量標準以及控制的分析方法，包括回收物料的標準和分析方法也需要說明。在指定的章節(jié)需要提供生產(chǎn)過程中間體的標準和控制方法。在生產(chǎn)所用的物料中，需要指出哪個物質是起始物料，并說明其質量標準，包括雜質標準，需要討論起始物料雜質進入成品、發(fā)生變化或產(chǎn)生衍生物的可能性。

需要的話，應提供工藝驗證或評價報告，特別是無菌工藝，包括過濾和無菌工藝必須進行驗證。

3.3 特性

在文件中，需要列出合成途徑或降解可能產(chǎn)生的所有雜質，討論雜質來源，必須報告所檢驗的雜質以及分析方法，并列出產(chǎn)品實際含有的相關物質清單。如果出現(xiàn)了藥典規(guī)定之外的雜質，而這些額外雜質超過了藥典規(guī)定的忽略限量和報告限量時，申報人必須證明藥典方法是否能夠控制這些雜質，報告這些雜質的保留時間或Rf值、檢測限或定量限。如果藥典正文不能控制這些額外雜質，必須申報合理的、經(jīng)過驗證的方法和檢驗項目。

3.4 成品控制

質量標準應符合現(xiàn)行歐洲藥典總論和正文要求，并且提供至少兩個批號的全分析數(shù)據(jù)。如果檢驗方法與藥典附錄方法完全相同，則不需要完整驗證，但是必須對方法進行詳細描述，只需要證明方法對成品檢測的適用性即可。如果是檢測殘留溶劑，必須說明樣品制備方法、說明使用哪一個系統(tǒng)。其他國家藥典正文規(guī)定的檢驗方法也不需要完整驗證（但應計算專屬性、檢測或定量限）。如果使用不同于歐洲藥典的純度檢驗方法、或有附加的檢驗方法，必須申報方法驗證資料。

3.5 參考標準或物質

如果使用內部標準/工作標準品、非法定標準而不使用歐洲藥典標準品，必須進行適當描述（鑒別、純度、含量等），必須證明其合理性。如果使用其它標準品而不是EP CRS，則必須證明與EP CRS的等同性。

3.6 容器包裝系統(tǒng)

必須描述容器包裝系統(tǒng)和質量標準（包括外觀和鑒別），應證明符合“直接接觸藥品的塑料包材指南”，應證明該包裝適用于藥典正文規(guī)定的貯存條件。

3.7 穩(wěn)定性

需要按相關指南要求申報批準后穩(wěn)定性計劃和穩(wěn)定性實驗數(shù)據(jù)，證明申報的再檢驗日期的合理性，也支持有關雜質的討論。如果申報時的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)沒有完成，那么生產(chǎn)廠應在獲得新的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)之后，補充報告。

4 CEP 申請的受理和結果

按照上訴要求編制好申請文件后，可以向EDQM遞交申請，對于新的CEP的申請，EDQM的評估分為兩個階段，如下：

第一個階段是對原始申請文件的評估；

第二個階段是對EDQM要求的補充信息進行評估，如果適用；

如果申請人對缺陷信的回復缺少充分信息，EDQM可能會再要求補充一次信息。在很少的情況下，EDQM會要求申請者第二次補充信息，申請者或者持有人需要在三個月內提供需要補充的信息，EDQM收到補充信息后會發(fā)信通知申請者，并在四個月內完成評估，告知申請者評估結果。

5 不能按時回復將關閉申請

在評估過程的每個步驟，EDQM發(fā)給申請者或者持有人要求補充信息的信件中，都會說明需要完成的時限，如果沒有按時提供回復，那么CEP的申請將關閉。那么申請者需要重新遞交申請，申請時需要解決原來申請中存在的問題。

6 結語

從CEP 文件的準備，遞交，評估到獲得結果，整個過程的長短會依據(jù)文件的完整程度不同，由此可以看出，原料藥生產(chǎn)企業(yè)需要在編制CEP申請文件時，重點關注法規(guī)的要求，按照要求提供所需求的信息，提升文件的制作水準，在申請遞交前充分準備，提升CEP獲得批準的成功幾率，在較短的時間內獲得CEP，從而為企業(yè)獲取更大的經(jīng)濟效益。

參考文獻：

［1］共同體人用藥法典的指令（2004/27/EC）（修訂2001/83/EC共同體人用藥法典指令）；

［2］CHMP/CVMP指南：活性物質申報資料質量部份的要求概要：（CHMP/QWP/297/97；EMEA/ CVMP/1069/02）；

［3］化學合成和有微生物品質要求品種的文件內容 －PA/PH/CEP （04） 1；

［4］COS證書修訂/更新規(guī)定指南 － PA/PH/CEP （04） 2 ［5］COS證書申請的兩輪評估政策－ PA/PH/CEP（13）110