?

抗癲癇藥物對患者外周血葉酸及維生素B12的影響

張青川

(北京王府中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院, 北京, 102209)

關(guān)鍵詞:癲癇；抗癲癇藥物；葉酸；維生素B12；心血管疾病

癲癇是神經(jīng)內(nèi)科的常見病和多發(fā)病，其是由多種原因引起腦部神經(jīng)元群陣發(fā)性異常放電所致的發(fā)作性運(yùn)動(dòng)。目前，臨床上多采用抗癲癇藥物(AEDs)治療，如丙戊酸鈉片、卡馬西平等。部分文獻(xiàn)[1]報(bào)道，隨著AEDs的長期服用，癲癇患者的缺血性心臟病和腦血管病等血栓事件的發(fā)生率比正常人高。另有研究[2-3]證明，血漿同型半胱氨酸(Hcy)濃度的升高為血栓事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而葉酸和維生素B12是Hcy代謝過程中關(guān)鍵酶的輔酶，二者的缺乏可以導(dǎo)致Hcy水平升高。本研究探討常用抗癲癇藥物對癲癇患者外周血葉酸及維生素B12濃度的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

本院神經(jīng)內(nèi)科2010年1月—2013年1月接收的212例癲癇患者，根據(jù)服用單一藥物的不同分為德巴金組35例、丙戊酸鈉組42例、奧卡西平組34例、卡馬西平組38例、托吡酯組37例以及未服用AEDs組26例，同期40例健康體檢人員為健康對照組。癲癇患者根據(jù)臨床癥狀和腦電圖或動(dòng)態(tài)腦電圖檢查予以確診。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 年齡在18～50歲; ② 已確診的癲癇患者; ③ 受試者或者家屬知情同意，能夠定期復(fù)查; ④ 服用單一藥物的患者服藥時(shí)間超過6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①素食主義者或特別挑食者; ② 合并急、慢性感染，甲亢或肝炎等其他疾病者; ③ 合并心、肝、腎、腦、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者; ④ 近 1 月內(nèi)有創(chuàng)傷、手術(shù)者。各組患者在年齡、性別構(gòu)成比等一般資料方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性，見表1。

表1　各組患者臨床資料比較

德巴金組患者給予德巴金片(賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20010595)口服，1片/次，2次/d；丙戊酸鈉組患者給予丙戊酸鈉片(湖南省湘中制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H43020874)口服，2片/次，2次/d；奧卡西平組患者給予奧卡西平片(Novartis Farma S．p．A，國藥準(zhǔn)字：H20080092)口服，2片/次，2次/d；卡馬西平組患者給予卡馬西平片(北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H11022279)口服，1片/次，2次/d；托吡酯組患者給予托吡酯片(西安楊森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020555)口服，1片/次，2次/d。

所有研究對象均于8∶00～10∶00, 空腹靜息狀態(tài)下采集肘靜脈血5 mL。其中3 mL注入試管待凝固后以4 ℃ 3 000 r/min離心，分離血清標(biāo)本，-20 ℃存儲(chǔ)；采用電化學(xué)發(fā)光免疫法測定葉酸及維生素B12濃度；全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(Elecsys 2010型)購自于瑞士羅氏公司，試劑盒由羅氏公司配套供應(yīng)，各項(xiàng)操作嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。剩余2 mL全血，加入乙二胺四乙酸鈉(EDTA-Na)抗凝，4℃ 3000 r/min離心，分離血漿標(biāo)本，-20℃存儲(chǔ)；采用熒光定量法測定血漿Hcy濃度，Hcy熒光專用檢測儀(OP-162型)及其配套試劑盒購自于臺(tái)灣臺(tái)塑生醫(yī)科技股份有限公司，各項(xiàng)操作嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。

2結(jié)果

未服用AEDs組以及健康對照組的各項(xiàng)指標(biāo)無顯著差異(P>0.05)。德巴金組、丙戊酸鈉組患者葉酸水平均在正常范圍內(nèi)(3.1～17.5 ng/mL), 與未服用AEDs組以及健康對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；奧卡西平組、卡馬西平組、托吡酯組患者葉酸水平低于正常范圍，且顯著低于未服用AEDs組以及健康對照組(P<0.05)。所有癲癇患者維生素B12濃度均在正常范圍內(nèi)(211～911 pg/mL)，奧卡西平組、卡馬西平組、托吡酯組患者維生素B12濃度顯著低于未服用AEDs組以及健康對照組(P<0.05)。此外，德巴金組、丙戊酸鈉組患者血漿Hcy濃度與未服用AEDs組以及健康對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，奧卡西平組、卡馬西平組、托吡酯組顯著高于未服用AEDs組以及健康對照組(P<0.05)。見表2。

表2　各組患者葉酸、維生素B12、血漿Hcy濃度比較

與未服用AEDs組相比，*P<0.05；與健康對照組相比，#P<0.05。

3討論

文獻(xiàn)[4-6]報(bào)道，Hcy是一種神經(jīng)興奮性氨基酸，可刺激N-甲基-D-天門冬氨酸受體致神經(jīng)元損傷，Hcy的代謝主要有3條途徑，其中以甲基四氫葉酸為甲基供體，以維生素B12為輔因子，再甲基化為甲硫氨酸最為主要的代謝途徑；而葉酸和維生素B12濃度與血中Hcy水平呈負(fù)相關(guān)，其缺乏可以導(dǎo)致Hcy代謝障礙，使血中Hcy水平升高。Hcy與動(dòng)脈粥樣硬化等腦血管疾病關(guān)系密切，其對腦血管損害的機(jī)制主要波及血管壁、血小板和凝血因子3個(gè)方面，主要是可使血管內(nèi)皮細(xì)胞的選擇性通透功能發(fā)生障礙，影響血小板聚集和凝血因子活性，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成。近年來，隨著各種抗癲癇藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用，共濟(jì)失調(diào)、認(rèn)知障礙等不良反應(yīng)報(bào)道也時(shí)有發(fā)生，其中長期服用抗癲癇藥物所導(dǎo)致的血栓事件也引起科研工作者的關(guān)注。有文獻(xiàn)[7]報(bào)道，癲癇患者的缺血性心臟病和腦血管病的發(fā)生率比正常人高，而服用抗癲癇藥物后維生素B12、葉酸水平的降低與血栓事件有一定的關(guān)系。

本實(shí)驗(yàn)通過對常用抗癲癇藥物對癲癇患者外周血葉酸及維生素B12濃度的影響進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)長期服用AEDs患者外周血葉酸及維生素B12濃度降低、Hcy水平升高，進(jìn)一步證實(shí)了文獻(xiàn)報(bào)道。研究發(fā)現(xiàn)單用丙戊酸治療并不引起患者Hcy升高。本研究中德巴金組、丙戊酸鈉組患者葉酸水平均在正常范圍內(nèi)(3.1～17.5 ng/mL)，與未服用AEDs組以及健康對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮是由于丙戊酸鈉誘導(dǎo)肝代謝酶的副作用相對較小所造成的。另外，有文獻(xiàn)[8-10]報(bào)道長期服用奧卡西平可以引起Hcy水平升高，而長期服用卡馬西平對患者Hcy水平影響較小。本研究中奧卡西平組、卡馬西平組、托吡酯組患者葉酸及維生素B12濃度均顯著低于未服用AEDs組以及健康對照組，Hcy水平顯著高于未服用AEDs組以及健康對照組，考慮是由于二藥影響葉酸代謝的環(huán)節(jié)和機(jī)制有所不同，故葉酸水平的變化也不相同或者與本研究樣本較小有關(guān)。

臨床研究[11]認(rèn)為，維生素B12受肝酶代謝的影響比較大，但是本研究中丙戊酸鈉為肝酶抑制劑，提示抗癲癇藥物引起葉酸及維生素B12濃度變化的真正原因不完全與肝酶代謝有關(guān)。張其梅等[12]認(rèn)為AEDs導(dǎo)致的血管性疾病的發(fā)生可能與不對稱二甲基精氨酸有關(guān)，服用AEDs的癲癇

患者高Hcy血癥的同時(shí)，伴有不對稱二甲基精氨酸水平升高。另外，研究[13-14]發(fā)現(xiàn)高Hcy的原因有遺傳性和后天獲得性兩種因素，前者以N-5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶( MTHFR) 基因多態(tài)性常見。因此，臨床上對于各種AEDs引起葉酸和維生素B12濃度變化機(jī)制值得進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

[1]張克明, 雷雯, 職心樂. 葉酸和維生素B12、B6對阿爾茨海默癥患者血漿 Hcy、血脂水平的影響[J]. 臨床神經(jīng)病學(xué)雜志, 2012, 25(4): 291.

[2]王小花, 張同霞, 趙秀鶴, 等. 抗癲癇藥物對血中同型半胱氨酸、葉酸、維生素 B12 濃度的影響[J]. 山東大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2007, 45(4): 357.

[3]賈瑞華, 王小木, 李曉偉, 等. 常用抗癲癇藥對癲癇患者血同型半胱氨酸的影響[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展, 2012, 12(9): 1665.

[4]Sala L, Belén Sánchez-Saudinós M, Molina-Porcel L, et al. Homocysteine and cognitive impairment, relation with diagnosis and neuropsychological performance [J]. Dement Geriatr Cogn Disord, 2008, 26(6): 506.

[5]Zhou JM, Wang H, Praticò D. Is hyperhomocysteinemia an Alzheimer’s disease (AD) risk factor, an AD marker, or neither[J]. Trends Pharmacol Sci, 2011, 32(9): 562.

[6]萬鶴鳴, 郁昊達(dá), 郭華, 等. 普伐他汀對頸動(dòng)脈粥樣硬化患者血漿同型半胱氨酸水平及頸動(dòng)脈粥樣硬化程度的影響[J]. 臨床神經(jīng)病學(xué)雜志, 2011, 24(2): 132.

[7]李瑤宣, 鐘維章, 趙毅蘭, 等. 肱動(dòng)脈內(nèi)皮功能及血清同型半胱氨酸水平與顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的關(guān)系[J]. 臨床神經(jīng)病學(xué)雜志, 2010, 23(3): 171.

[8]趙國慶, 焦志安, 王蘇梅, 等. 同型半胱氨酸及其代謝關(guān)鍵酶MTHFR 基因 C677T 多態(tài)性與重性抑郁癥的相關(guān)研究[J]. 中國神經(jīng)精神疾病雜志, 2008, 34(6): 378.

[9]田麗, 張哲成. 高同型半胱氨酸血癥與神經(jīng)系統(tǒng)疾病[J]. 醫(yī)學(xué)綜述, 2007, 13(10): 749.

[10]Gorgone G, Caccamo D, Pisani LR, et al. Hyperhomocysteinemiain patients with epilepsy: does it play a role in the pathogenesis ofbrain atrophy, A preliminary report [J]. Epilepsy, 2009, 50( Suppl1): S33

[11]鄧小瑩, 王延平, 劉湘敏. 葉酸、維生素B12干預(yù)治療對阿爾茨海默病患者血漿同型半胱氨酸水平的影響[J]. 中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志, 2012, 15(4): 35.

[12]張其梅, 夏杰, 鄭錚. 丙戊酸鈉和卡馬西平對癲癇患者血同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12水平的影響[J]. 臨床神經(jīng)病學(xué)雜志, 2012, 25(4): 291.

[13]Luu HN, Kingah PL, North K, et al. Interaction of folate intake and the paraoxonase Q192 polymorphism with risk of incident coronary heart disease and ischemic stroke: the atherosclerosis risk incommunities study [J]. Ann Epidemiol, 2011, 21(11): 815.

[14]Vigneron A, Vousden KH. p53, ROS and senescence in the control of aging [J]. Aging( Albany NY), 2010, 2(80): 471.

收稿日期:2015-10-13

中圖分類號(hào):R 742.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1672-2353(2016)01-153-02

DOI:10.7619/jcmp.201601057