韓　露，田　沺，周　新

(1.武漢大學(xué)中南醫(yī)院基因診斷中心，湖北 武漢 430072；2.武漢大學(xué)化學(xué)與分子科學(xué)學(xué)院，湖北 武漢 430072)

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論基因在腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演的角色

韓露1，田沺2，周新1

(1.武漢大學(xué)中南醫(yī)院基因診斷中心，湖北 武漢 430072；2.武漢大學(xué)化學(xué)與分子科學(xué)學(xué)院，湖北 武漢 430072)

基因在腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色，遺傳因素和環(huán)境因素共同作用于細(xì)胞的遺傳物質(zhì)，當(dāng)基因發(fā)生異常時(shí)，細(xì)胞隨之發(fā)生癌變?；虻难芯渴悄[瘤研究中的核心問(wèn)題。

基因；腫瘤；遺傳因素；環(huán)境因素

隨著科學(xué)研究的一步步深入，人們對(duì)腫瘤有了深入的了解。遺傳因素和環(huán)境因素是腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中既相對(duì)獨(dú)立又相互作用的重要影響因素。如果人們能充分了解它們并加以控制，必定能在攻克腫瘤的道路上邁出一大步。其中遺傳因素由于能在本質(zhì)上影響機(jī)體對(duì)腫瘤的易感性，成為當(dāng)前腫瘤研究的核心問(wèn)題。

1　腫瘤相關(guān)基因

腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)異常復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程，其中遺傳物質(zhì)的不可逆改變是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的重要原因?；虮欢x為有遺傳效應(yīng)的DNA片段，控制著人體的生物性狀。腫瘤的發(fā)生與多基因多因素有關(guān)，在絕大多數(shù)情況下單個(gè)癌基因不足以引起細(xì)胞癌變[1]。在腫瘤相關(guān)基因這個(gè)大家庭中，主要包含癌基因、腫瘤抑制基因、腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因及腫瘤耐藥相關(guān)基因等。

癌基因分為病毒癌基因和細(xì)胞癌基因。病毒癌基因雖然存在于病毒(大多是逆轉(zhuǎn)錄病毒)基因組中，但是它能夠使人體的靶細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，這充分說(shuō)明了病毒感染和腫瘤形成之間的關(guān)系，現(xiàn)在已證實(shí)：乙型肝炎病毒與肝癌、EB病毒與鼻咽癌、人類皰疹病毒與Kaposi肉瘤、人類T細(xì)胞白血病病毒-1(HTLV-1)與白血病等之間的聯(lián)系[2]。細(xì)胞癌基因又稱為原癌基因，在正常情況下不僅不表現(xiàn)致癌活性，還能維持細(xì)胞的正常功能，但是一旦發(fā)生突變或被異常激活，則獲得了致癌能力，能夠使細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化。

腫瘤抑制基因也稱為抗癌基因、隱性癌基因和抑癌基因。在正常細(xì)胞中，腫瘤抑制基因能與原癌基因合作，共同調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞間通訊和保持基因組穩(wěn)定性等方面均起關(guān)鍵作用，從而能抑制腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。而這類基因一旦出現(xiàn)異常，細(xì)胞增殖將失去正?？刂茝亩鴮?dǎo)致腫瘤的發(fā)生。抑癌基因就像汽車的剎車系統(tǒng)，細(xì)胞中抑癌基因的丟失或突變失活好比汽車的剎車失靈，這種變化將導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)限制地生長(zhǎng)和分裂。

腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因分為腫瘤轉(zhuǎn)移促進(jìn)基因和腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因，它們作用于腫瘤轉(zhuǎn)移的不同環(huán)節(jié)，它們的異常表達(dá)能夠加速腫瘤在人體中的擴(kuò)散。

在抗腫瘤治療中，化學(xué)藥物治療仍然是一種重要的治療方法，而腫瘤耐藥相關(guān)基因的表達(dá)使得腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生抗藥性，這在很大程度上影響了化療藥物的治療效果，往往導(dǎo)致治療的失敗。研究表明，MDR、MRP等多種腫瘤耐藥相關(guān)基因的表達(dá)，能使機(jī)體產(chǎn)生對(duì)抗腫瘤化療藥物的耐藥性[3-4]。對(duì)腫瘤耐藥性的研究，不僅可以闡明腫瘤細(xì)胞耐藥產(chǎn)生的分子機(jī)制，而且還為抗藥性的克服、提高抗腫瘤化療藥物的治療效果指明研究的方向。

2　腫瘤發(fā)生發(fā)展的多階段理論

隨著腫瘤發(fā)生發(fā)展理論的不斷完善，現(xiàn)今普遍認(rèn)同的是多因素多階段理論。該理論認(rèn)為腫瘤的發(fā)生發(fā)展經(jīng)歷了啟動(dòng)、促進(jìn)、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移等多個(gè)階段。

在啟動(dòng)階段中，體細(xì)胞的基因突變是啟動(dòng)細(xì)胞癌變的最主要的原因。致癌物與DNA相互作用，導(dǎo)致癌基因的突變激活和(或)抑癌基因的突變失活，這將直接影響基因的正常功能，使細(xì)胞生長(zhǎng)失去控制，啟動(dòng)了腫瘤的發(fā)生。正常細(xì)胞則因此轉(zhuǎn)變成了隨時(shí)可能爆發(fā)形成腫瘤的潛伏性癌細(xì)胞。

在促進(jìn)階段中，經(jīng)過(guò)致癌物激活的細(xì)胞，在促癌劑的作用下，本已生長(zhǎng)失去控制的細(xì)胞此時(shí)不斷增殖，單個(gè)潛伏性癌細(xì)胞則克隆擴(kuò)展為可辨別的癌細(xì)胞群。

在進(jìn)展和轉(zhuǎn)移階段中，癌細(xì)胞群進(jìn)一步增殖擴(kuò)展，惡性程度不斷增加，并從局灶性的原位癌逐漸向周圍的組織或器官轉(zhuǎn)移。在這一階段中，DNA損傷和基因突變更加嚴(yán)重而廣泛，存在一系列與細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、血管生成等相關(guān)的基因異常擴(kuò)增和表達(dá)[5]。由于癌細(xì)胞基因組的不穩(wěn)定，經(jīng)過(guò)啟動(dòng)和促進(jìn)的癌細(xì)胞可能會(huì)自發(fā)地進(jìn)入進(jìn)展和轉(zhuǎn)移階段，而且若癌細(xì)胞持續(xù)暴露于致癌物質(zhì)中還會(huì)加速這個(gè)過(guò)程。

3　腫瘤發(fā)生發(fā)展與遺傳易感性

除個(gè)別單基因遺傳的腫瘤外，腫瘤的遺傳性并非像一般遺傳病那樣在家系中代代相傳，其子代只是繼承了一種腫瘤易感性的遺傳。

腫瘤遺傳易感性是指攜帶著不同遺傳背景的個(gè)體對(duì)環(huán)境致癌因素的敏感性。在現(xiàn)實(shí)生活中，我們可以發(fā)現(xiàn)，處于相似環(huán)境中的不同個(gè)體有的患上了腫瘤，而有的則沒(méi)有，這就是由于他們具有不同的遺傳背景，這種個(gè)體遺傳易感性的差異導(dǎo)致了患癌風(fēng)險(xiǎn)性的不同[6]。

由于各種易感基因的功能不同，攜帶不同的易感基因則形成不同的遺傳因素，使不同個(gè)體對(duì)環(huán)境致癌因素的易感性有所不同。攜帶易感基因的個(gè)體，其發(fā)生腫瘤的幾率便會(huì)升高，如果能在早期篩查出腫瘤易感基因，不僅有利于腫瘤的早期篩查及診斷，還可為發(fā)現(xiàn)藥物治療靶點(diǎn)提供線索。

4　腫瘤的預(yù)防

環(huán)境因素和遺傳物質(zhì)共同作用是絕大多數(shù)腫瘤發(fā)生發(fā)展的起因，從這兩個(gè)方面著手，就能較為全面地對(duì)腫瘤進(jìn)行早期干預(yù)。

4.1環(huán)境因素方面

所謂的“環(huán)境因素”是指諸如香煙、飲食、環(huán)境污染物、藥物、輻射和感染原等。研究表明：改變生活方式或者改變?cè)谥掳┉h(huán)境中的暴露程度可以改變發(fā)生癌癥的危險(xiǎn)性。大多數(shù)情況下，我們并不是簡(jiǎn)單地暴露于一種致癌因素中，而是經(jīng)由各種不同的生活方式處于復(fù)雜的混合致癌因素中。所以養(yǎng)成健康的生活和飲食習(xí)慣、堅(jiān)持體育鍛煉等都能在腫瘤預(yù)防中發(fā)揮很重要的作用。

4.2遺傳物質(zhì)方面

基因診斷和基因治療技術(shù)的發(fā)展，充分顯現(xiàn)出遺傳物質(zhì)的關(guān)鍵作用。例如，攜帶突變的BRCA1基因，乳腺癌和卵巢癌的發(fā)病率會(huì)顯著提升；攜帶EGFR基因的敏感突變，非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)于靶向治療藥物的敏感性會(huì)顯著提高[7-8]。大量敏感基因隨著研究的深入不斷地展現(xiàn)在世人面前，這讓我們從中認(rèn)識(shí)到了腫瘤的本質(zhì)，并將為我們戰(zhàn)勝腫瘤打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

基因在腫瘤發(fā)生發(fā)展中究竟扮演著什么角色？基因就像控制人類生長(zhǎng)發(fā)育的司令部，在正常情況下能下達(dá)正確的指令讓機(jī)體健康成長(zhǎng)，但如果出現(xiàn)基因突變等異常(這種異?？赡苁窃跈C(jī)體出生時(shí)就潛伏在體內(nèi)，或是受到環(huán)境影響而出現(xiàn))，就會(huì)不斷下達(dá)錯(cuò)誤的指令，細(xì)胞發(fā)生突變，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。如果能對(duì)這種異常加以控制，讓司令部恢復(fù)正常，腫瘤將會(huì)在不久的將來(lái)被我們所戰(zhàn)勝。

5　核酸(基因)成為腫瘤疾病診療的重要標(biāo)志物

核酸(基因)這種生物大分子除了作為遺傳物質(zhì)外，在下游功能性物質(zhì)正常運(yùn)轉(zhuǎn)的過(guò)程中也發(fā)揮著不可忽視的調(diào)控作用，并影響到一些重大疾病的發(fā)生發(fā)展。因此，核酸(基因)在基礎(chǔ)研究和臨床研究領(lǐng)域的重要性不斷凸顯。

“基于核酸的重大疾病診斷新策略和新技術(shù)研究”項(xiàng)目是化學(xué)、醫(yī)學(xué)、生物學(xué)的交叉，綜合利用化學(xué)合成、化學(xué)生物學(xué)、影像學(xué)、生物質(zhì)譜學(xué)、色譜分離分析等各種技術(shù)方法的優(yōu)勢(shì)，建立了從基礎(chǔ)的核酸結(jié)構(gòu)功能研究與調(diào)控，到疾病相關(guān)生物靶標(biāo)的檢測(cè)方法學(xué)，再到實(shí)際臨床診療的一個(gè)多層次、全方位的研究新策略體系。前面已介紹，腫瘤疾病是由基因的結(jié)構(gòu)和序列的變化所引起的，惡性腫瘤和遺傳性疾病發(fā)生的根源與核酸結(jié)構(gòu)相關(guān)，而形成腫瘤核酸的特異結(jié)構(gòu)物即腫瘤特異性標(biāo)志物與分子探針結(jié)合，并設(shè)法獲取對(duì)其進(jìn)行分子生物學(xué)分析。研究團(tuán)隊(duì)擬設(shè)計(jì)一個(gè)有機(jī)物網(wǎng)(各種分子探針)對(duì)腫瘤核酸或循環(huán)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行鑒別，并研究和開發(fā)出快速、特異和靈敏的惡性腫瘤診斷新技術(shù)和新策略。研究在腫瘤疾病中致病核酸的特性和規(guī)律，設(shè)計(jì)并合成化學(xué)探針?lè)肿樱瑢?duì)致病基因序列和結(jié)構(gòu)進(jìn)行特異性識(shí)別；同時(shí)為了提高對(duì)腫瘤疾病的檢測(cè)靈敏度，利用化學(xué)手段合成和篩選結(jié)構(gòu)穩(wěn)定并對(duì)腫瘤標(biāo)志物和基于人體外周血的循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumour cell，CTC)的腫瘤檢測(cè)靶標(biāo)能特異識(shí)別的核酸適配子。然后，在這些探針?lè)肿雍瓦m配子上修飾具有光、電或色響應(yīng)的基團(tuán)后，可以對(duì)腫瘤疾病(主要針對(duì)乳腺癌和肝癌)實(shí)現(xiàn)高靈敏和快速檢測(cè)。

在團(tuán)隊(duì)成員的努力下，在以下幾個(gè)方面已取得重要進(jìn)展：(1)在癌基因啟動(dòng)區(qū)富含G的序列可以形成不同的結(jié)構(gòu)，在疾病中表現(xiàn)出重要的功能，可以作為腫瘤疾病治療和診斷的重要靶標(biāo)；(2)開發(fā)出針對(duì)短鏈核酸修飾的不同位點(diǎn)和數(shù)量的靈敏和方便的檢測(cè)方法，這些修飾的核酸在整個(gè)基因組的大家庭中數(shù)量不多，但它們?cè)谀[瘤形成中起著重要作用，如果能夠適時(shí)監(jiān)控這些重要目標(biāo)，就可以達(dá)到精確診療腫瘤的目的。該方法如果能夠?qū)崿F(xiàn)，也可以對(duì)腫瘤疾病中修飾核酸的位點(diǎn)進(jìn)行簡(jiǎn)便和低成本的檢測(cè)；(3)研究多種已知功能的非編碼RNA(microRNA、snoRNA 和lncRNA等)與腫瘤的相關(guān)性，并開發(fā)出如microRNA的新型診斷技術(shù)和產(chǎn)品，microRNA在腫瘤細(xì)胞中有不同程度的表達(dá)和存在，靈敏和方便檢測(cè)是重大挑戰(zhàn)，我們通過(guò)可視化的方法簡(jiǎn)便測(cè)試microRNA的含量，也可以同時(shí)檢測(cè)多個(gè)不同的microRNA樣本，可以很大程度地降低檢測(cè)成本；(4)開發(fā)出能用于檢測(cè)CTC的幾種方法，該技術(shù)具有操作簡(jiǎn)單、選擇性高、捕獲腫瘤細(xì)胞效率高的特點(diǎn)，為腫瘤診斷提供了一種新的檢測(cè)技術(shù)。

總之，基因是腫瘤疾病發(fā)生的重要因素，同時(shí)也為人類針對(duì)基因的各種結(jié)構(gòu)、功能和種類的檢測(cè)提供了目標(biāo)，為腫瘤疾病早期預(yù)警、預(yù)后治療和個(gè)體化治療提供了非常有用的技術(shù)和工具，可提高治療腫瘤的效率和準(zhǔn)確性。

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Role of Gene in Genesis and Development of Tumor

HAN Lu1，TIAN Tian2，ZHOU Xin1

(1.CenterforGeneDiagnosis,ZhongnanHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430072,China;2.CollegeofChemistryandMolecularSciences,WuhanUniversity,Wuhan430072,China)

Geneplaysanimportantroleinthegenesisanddevelopmentoftumors.Geneticfactorsandenvironmentalfactorshavecombinedimpactsongeneticmaterialofthecells.Whenthegeneisabnormal，cellswillbecomecancerous.Studyongenesisacoreissueincancerresearch.

gene；tumor；geneticfactor；environmentalfactor

國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃)資助項(xiàng)目(2012CB720600)

2016-05-03

韓露(1991-)，女，湖北宜昌人，碩士研究生，研究方向：基于核酸的乳腺癌早期診斷，E-mail：medicalhl@126.com；通訊作者：田沺，教授，ttian@whu.edu.cn；周新，教授，zhouxjyk@163.com。

10.3969/j.issn.1672-5425.2016.09.004

R 730.231

A

1672-5425(2016)09-0015-03

韓露,田沺,周新.論基因在腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演的角色[J].化學(xué)與生物工程，2016，33(9)：15-17.

編者按：核酸作為生命體內(nèi)最重要的生物分子，其在重大疾病中具有十分重要的調(diào)控功能。武漢大學(xué)化學(xué)與分子科學(xué)學(xué)院發(fā)起了“基于核酸的重大疾病診斷新策略和新技術(shù)研究”項(xiàng)目，該項(xiàng)目聯(lián)合北京大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所、中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所、四川大學(xué)等多家單位共同承擔(dān)，受到國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃)資助(2012CB720600)。項(xiàng)目組圍繞核酸分子，創(chuàng)新診療策略，做了大量深入研究，取得了一系列重要成果。核酸(基因)在腫瘤疾病的發(fā)生中起著關(guān)鍵性作用,為腫瘤疾病的早期診斷、預(yù)警和預(yù)后治療提供了很好的檢測(cè)目標(biāo)和標(biāo)志物,為治療提供了導(dǎo)航作用，也為“精準(zhǔn)醫(yī)療”提供了有利的基礎(chǔ)。本論文從基因在腫瘤中如何發(fā)生作用和怎樣扮演重要角色等方面, 從科學(xué)的角度進(jìn)行描述和闡明。