蘇貴平，韋中玲，劉善浩

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院　血液科，安徽　蕪湖　241001)

?

·臨床醫(yī)學(xué)·

血漿置換術(shù)救治急危重血栓性血小板減少性紫癜

蘇貴平，韋中玲，劉善浩

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院血液科，安徽蕪湖241001)

【摘要】目的：提高血漿置換術(shù)治療血栓性血小板減少性紫癜(TTP)的認(rèn)識(shí)及急危重患者搶救成功率。方法：報(bào)道2例急危重血栓性血小板減少性紫癜患者主要的臨床特征和實(shí)驗(yàn)室異常，以血漿置換術(shù)為主要措施的救治過(guò)程，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。結(jié)果：昏迷多日的2例急危重患者通過(guò)血漿置換術(shù)等主要治療措施均獲成功救治。結(jié)論：血栓性血小板減少性紫癜診斷可以通過(guò)精神癥狀、發(fā)熱和貧血等臨床特征及微血管病性溶血、血小板減少等實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)早期得到診斷，血漿置換術(shù)仍是最有效的主要治療措施，即使對(duì)急危重患者昏迷多日也仍然有效。

【關(guān)鍵詞】血小板減少；紫癜；血栓性；血漿置換；危重

【DOI】10.3969/j.issn.1002-0217.2016.04.011

血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)是一種以廣泛微血管血栓和血小板減少為主要病理特征的血栓性微血管病，是血液科危急癥。臨床以嚴(yán)重的血小板減少、神經(jīng)精神癥狀、微血管病性溶血性貧血和(或)發(fā)熱以及腎臟損害為主要表現(xiàn)，其病情易變且進(jìn)展迅速，若未能及時(shí)診治，病死率可高達(dá)90%。該病臨床罕見(jiàn)，因缺乏特異性診斷指標(biāo)而容易誤診或漏診，近年來(lái)我科收治2例急危重患者，通過(guò)血漿置換術(shù)(plasma exchange,PE)獲成功救治，現(xiàn)報(bào)道如下。

1病例資料

病例1，女，37歲，因“頭昏、頭疼伴乏力5 d，意識(shí)模糊4 d”于 2010年10月7日急診入院。2010年10月3日患者感頭昏、乏力、頭痛，不伴有惡心、嘔吐，伴皮膚散在瘀斑。于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院就診，血常規(guī)提示貧血和血小板嚴(yán)重減少，對(duì)癥處理無(wú)效，10月4日出現(xiàn)意識(shí)模糊、煩躁，譫妄，轉(zhuǎn)診黃山市人民醫(yī)院，血常規(guī)：血紅蛋白58 g/L，血小板3×109/L，總膽紅素65.6 μmol/L，間接膽紅素54.4 μmol/L，考慮“感染性腦??？感染性血細(xì)胞減少？”。予丙種球蛋白、糖皮質(zhì)激素等治療，癥狀無(wú)改善。既往健康。查體：體溫36.6 ℃,脈搏90次/min，血壓100/65 mmHg,意識(shí)模糊，煩躁，檢查不合作。重度貧血貌，全身皮膚見(jiàn)散在瘀點(diǎn)瘀斑，淺表淋巴結(jié)未及腫大，鞏膜輕度黃染，瞳孔雙側(cè)等大等圓，直徑約3.5 mm，光反應(yīng)敏感，頸稍抵抗，甲狀腺未捫及腫大，心肺(-)，周?chē)苷?-)，腹平軟，肝脾肋下未及。雙側(cè)巴彬斯基征陰性，克、布氏征陰性。血常規(guī)：WBC 7.8×109/L，N 0.596，L 0.36，RBC 1.49×1012/L，Hb 46 g/L，BPC 38×109/L，RC 29.3%，涂片：可見(jiàn)破碎紅細(xì)胞；血生化：白蛋白32.8 g/L，球蛋白41.3 g/L，總膽紅素62.7 μmol/L,直接膽紅素16.21 μmol/L，AST 61 U/L，LDH 1728 U/L,尿素氮10.3 mmol/L，K+3.1 mmol/L。免疫球蛋白：IgA 0.64 g/L，補(bǔ)體C4 0.1 g/L，IgG、IgM、IgE、CRP正常范圍，腦脊液常規(guī)和生化正常，直接抗人球蛋白試驗(yàn)和酸溶血及糖水試驗(yàn)均陰性，甲狀腺功能：FT 32.3 pmol/L,免疫全套：抗SS-A抗體(+)，抗核抗體(+)，抗SS-B抗體(+)；血培養(yǎng)：(-)。輔助檢查：上腹部及泌尿系B超、胸部和頭顱CT均未見(jiàn)明顯異常；全胸片：兩肺紋理增多；骨髓象：增生性貧血伴血小板減少；入院第18天頭顱MRI：兩側(cè)腦室前角旁少許腔隙性缺血灶，第21天頭顱MRI：左側(cè)大腦前動(dòng)脈起始段較對(duì)側(cè)明顯變細(xì)，信號(hào)減低，兩側(cè)后交通動(dòng)脈顯示不清。入院后立即給予吸氧、鎮(zhèn)靜、糖皮質(zhì)激素及靜注丙球等治療，患者意識(shí)障礙逐漸加重，煩躁亂語(yǔ)，體溫38.2 ℃，考慮“溶貧伴血小板減少，TTP？”，繼續(xù)給予糖皮質(zhì)激素、大劑量靜注丙球和抗感染等治療，患者病情無(wú)改善，10月9日呈昏迷狀態(tài)，尿失禁，體溫升至39 ℃以上。查體：神志不清，壓眶反射消失，雙眼不自主右上角凝視，頸稍抵抗，瞳孔雙側(cè)等大等圓，光反射遲緩，心肺(-)，左巴氏征陽(yáng)性，急診頭顱CT示全腦腫脹，未見(jiàn)明顯出血灶，遂予脫水、降顱壓、營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞等治療無(wú)效，于入院后第5、6、7、9、11、15、22、34天分別給予PE，共8次，前7次置換血漿量均2500 mL,最后一次置換血漿量為1500 mL。第2次置換后復(fù)查血常規(guī)、生化提示血小板、血紅蛋白逐漸上升，網(wǎng)織紅比例、總膽紅素、間接膽紅素和乳酸脫氫酶逐漸下降，第3次血漿置換后患者開(kāi)始對(duì)刺激有反應(yīng)，呼喚時(shí)睜眼和頭部運(yùn)動(dòng)。PE間期給予輸注洗滌紅細(xì)胞1600 mL和新鮮冰凍血漿800 mL，同時(shí)繼續(xù)給予抗感染、糖皮質(zhì)激素、抑酸、營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞、靜脈營(yíng)養(yǎng)等綜合治療。患者于第4次血漿置換后神志轉(zhuǎn)清，左上肢和雙下肢可在床上運(yùn)動(dòng)，右上肢活動(dòng)受限，肌力1級(jí)，左上眼瞼下垂。第6次血漿置換后下床活動(dòng)。入院第35天康復(fù)出院，出院時(shí)僅左上眼瞼輕度下垂，ANA滴度明顯下降，其他均正常。隨訪，強(qiáng)的松逐漸減量至1月后停藥，目前隨訪5年，患者左上眼瞼下垂也逐漸恢復(fù)，其他無(wú)異常。

病例2，男，26歲，因“突發(fā)頭昏、頭暈伴意識(shí)障礙3 h”于2015年4月1日入院。病程中無(wú)發(fā)熱，伴嘔吐1次，非噴射性，為胃內(nèi)容物。近三四天來(lái)睡眠倒錯(cuò)。既往健康。查體：體溫36.5 ℃，脈搏116次/min，呼吸22次/min，血壓144/83 mmHg，神志模糊，表情痛苦，頸軟，鞏膜輕度黃染，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑0.3 cm，光反射敏感，全身皮膚可見(jiàn)片狀散在分布瘀點(diǎn)瘀斑，皮膚無(wú)明顯黃染，淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，雙肺(-)，心率116次/min，律齊，各心臟瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音，心界無(wú)擴(kuò)大，腹平軟，肝脾肋下未及，四肢活動(dòng)尚可，雙側(cè)巴彬斯基征(-)。血常規(guī)：WBC 9.5×109/L,N 0.83，L 0.064，M 0.10，Hb 65 g/L，RC 6.5%，BPC 15×109/L，Commb′s(-)，生化：PCT 7.53 ng/L，Na+134 mmol/L,K+3.57 mmol/L，總蛋白89.6 g/L，白蛋白15.6 g/L，球蛋白74 g/L，總膽紅素34.96 μmol/L,直接膽紅素12.36 μmol/L，LDH 758 U/L，γ-羥丁酸脫氫酶697 U/L，C-反應(yīng)蛋白300 mg/L,尿酸365 μmol/L，血糖7.94 mmol/L,免疫球蛋白、腎功能、甲狀腺功能、血凝常規(guī)無(wú)異常，尿常規(guī)：蛋白()，管型()，紅細(xì)胞(+)，白細(xì)胞(+)，尿含鐵血黃素(-)，血小板相關(guān)抗體弱陽(yáng)性，血培養(yǎng)(-)，腦脊液常規(guī)、生化和培養(yǎng)無(wú)異常，血漿血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS)13活性0%，血漿ADAMTS13抑制物陽(yáng)性。入院后次日出現(xiàn)短暫全身抽搐、煩躁，隨之意識(shí)不清、昏迷，發(fā)熱，體溫達(dá)39 ℃以上，給予患者鎮(zhèn)靜抗感染等對(duì)癥處理，于入院第2、5、6、9天分別給予PE 3000 mL、3000 mL、2500 mL和2000 mL，同時(shí)繼續(xù)給予抗感染及甲強(qiáng)龍和糾正水電解質(zhì)平衡等綜合治療，患者于入院后第6天神志轉(zhuǎn)清，體溫恢復(fù)正常，入院第15天患者能下地行走，血常規(guī)、生化等相關(guān)檢查基本恢復(fù)正常。于入院后第18天出院。隨后多次門(mén)診隨訪，復(fù)查血常規(guī)及血漿ADAMTSI3活性均正常，未給予特殊治療。2015年11月4日患者再次突發(fā)昏迷伴抽搐、煩躁伴全身皮膚散在瘀點(diǎn)瘀斑入住我院ICU，血常規(guī)：WBC 9.6×109/L,Hb 82 g/L，RC 5%，BPC 23×109/L，因經(jīng)濟(jì)原因家屬拒絕行PE，患者于入院后第7天死亡。

2討論

TTP分為特發(fā)性、家族性和繼發(fā)性三大類(lèi)。1924年Eli Moschcowitz[1]首次報(bào)道了第1例患者，此后多年相似的疾病稱(chēng)作Moschcowitz病，直到1947年才正式命名為T(mén)TP[2]。特發(fā)性TTP是最常見(jiàn)的臨床類(lèi)型，常無(wú)明確的病因，大多數(shù)為女性，發(fā)病年齡10～30歲，臨床發(fā)病兇險(xiǎn)，如不能盡快診斷及特異性治療，病死率達(dá)90%以上[3]。

1996年Furlan[4]和Tsai[5]兩個(gè)研究小組獨(dú)立發(fā)現(xiàn)了一種分子量300 kU的金屬蛋白酶，該酶可特異水解vWF單體。不久后在成人獲得性TTP患者中也發(fā)現(xiàn)存在嚴(yán)重的vWF裂解酶活性缺陷，其原因是患者血漿中存在抗vWF裂解酶的IgG自身抗體[6]。vWF裂解蛋白酶，屬于金屬蛋白酶 (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondintype 1 motives，ADAMTS)亞家族，被命名為ADAMTS13。肝細(xì)胞是ADAMTS13合成分泌主要器官，當(dāng)血漿中ADAMTS13活性降低時(shí)，血漿中UL-vWF多聚體增加，一旦有血管內(nèi)皮損傷，就可導(dǎo)致富含血小板的微血管內(nèi)血栓形成，引起TTP。據(jù)報(bào)道，多數(shù)繼發(fā)性TTP患者血漿中可檢測(cè)出抗ADAMTS13自身抗體，而部分患者體內(nèi)雖未檢測(cè)到該抗體，但血漿中可檢測(cè)到抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體，此抗體引起內(nèi)皮細(xì)胞受損，導(dǎo)致局部微血管血栓形成[7]。

目前TTP最有效的治療仍然是PE，主要機(jī)制：①補(bǔ)充大量ADAMTS13和vWF；②清除血漿中抗ADAMTS13自身抗體和UL-vWF；③去除導(dǎo)致血管內(nèi)皮損害和激活血小板的多種細(xì)胞因子。研究顯示[9]，未經(jīng)治療的患者的病死率>90%，而經(jīng)PE治療后患者的病死率可降至10%～20%。1991年兩項(xiàng)重要研究進(jìn)一步確定了PE在TTP治療中作用[8-9]，血漿置換療法使80%TTP患者獲得生存。BCSH 2012年制定的TTP的診療指南[10]，1．5倍容積新鮮冰凍血漿每日早期置換，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善后，改為等倍容積PE，但BPC > 150×109/L者至少持續(xù)2 d后，可停止PE治療。PE應(yīng)在就診24 h內(nèi)進(jìn)行，如暫無(wú)條件立即進(jìn)行PE，可先給予25 mL/(kg·d)或成人1．5～2．0 L/d新鮮冰凍血漿輸注，直到可進(jìn)行PE。30%TTP患者行PE后病情可緩解，但在數(shù)日或數(shù)年之后可復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后再行PE或血漿輸注仍有效[11]。PE對(duì)于少數(shù)TTP患者無(wú)效，這些患者可能對(duì)免疫調(diào)節(jié)藥物有效，常用免疫抑制劑有硫唑嘌呤、環(huán)孢素A[12]等，遺傳性TTP患者除急性期行PE治療外，還可輸注新鮮冰凍血漿以補(bǔ)充體內(nèi)缺乏的活性ADAMTS13，從而預(yù)防TTP復(fù)發(fā)。在TTP急性發(fā)作期聯(lián)合使用大劑量糖皮質(zhì)激素[13]，不僅可穩(wěn)定血管內(nèi)皮細(xì)胞膜及血小板，抑制抗ADAMTS13自身抗體形成，還可減輕因微血管血栓形成導(dǎo)致組織損傷而引起的炎癥反應(yīng)過(guò)程，如甲強(qiáng)龍1.0 g/d，連續(xù)3 d，可明顯改善患者的預(yù)后。王靜等[14]證實(shí)利妥昔單抗聯(lián)合PE治療TTP能減少疾病復(fù)發(fā)，呂翠翠等[15]報(bào)道難治復(fù)發(fā)TTP加用利妥昔單抗有效率達(dá)100%。

病例1當(dāng)時(shí)因?qū)嶒?yàn)條件受限，未行ADAMTS13的檢測(cè)，但外周血涂片可見(jiàn)破碎的紅細(xì)胞，具有“五聯(lián)征”，患者血漿中抗核抗體滴度非常高，多次PE后抗體滴度明顯下降，病例2血漿ADAMTS13活性0，根據(jù)臨床特征及實(shí)驗(yàn)室檢查，均可以確診TTP。兩例均為急危重患者，入院后很快陷入昏迷狀態(tài)，病例1昏迷5 d，病例2昏迷3 d，通過(guò)積極的床邊PE均獲得成功救治，目前病例1已隨訪5年仍健康，但病例2于發(fā)病7個(gè)月后疾病復(fù)發(fā)，因家屬要求放棄再次PE治療而死亡。

TTP臨床罕見(jiàn)，臨床表現(xiàn)有時(shí)不典型，常無(wú)明顯“三聯(lián)征”或“五聯(lián)征”，很多單位無(wú)條件行ADAMTSI3活性和抑制物的檢測(cè)，常常誤診和漏診，并因反復(fù)轉(zhuǎn)院治療，延誤患者最佳的治療時(shí)機(jī)，因此臨床上需加強(qiáng)對(duì)TTP認(rèn)識(shí)，提高TTP診斷水平，盡早行PE治療。本文2例急危重患者PE成功救治，以下經(jīng)驗(yàn)可以借鑒：①臨床以溶血性貧血、血小板減少及精神障礙表現(xiàn)者應(yīng)高度疑診TTP，尤其伴有發(fā)熱和腎損害五聯(lián)征患者，要盡早行ADAMTSl3監(jiān)測(cè)，并仔細(xì)觀察外周血涂片是否有破碎的紅細(xì)胞等其他微血管溶血的證據(jù)；②對(duì)高度疑似TTP患者，如果單糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合靜注丙種球蛋白效果不佳的，要盡早行PE；③兩例患者入院后均昏迷較長(zhǎng)時(shí)間，但經(jīng)過(guò)多次PE治療均獲得成功救治，因此對(duì)臨床確診病例即使昏迷時(shí)間較長(zhǎng)也不要放棄PE治療；④目前PE仍是最有效的治療手段，每次可置換1～1.5倍血漿容量，每日1～2次，至患者清醒后，PE的時(shí)間逐漸延長(zhǎng)；⑤可以聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、靜注丙球，TTP血漿置換術(shù)緩解后在數(shù)日和數(shù)年內(nèi)有30%復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，例2沒(méi)有維持治療而在首次緩解后7個(gè)月復(fù)發(fā)，提示存在高滴度抑制抗體患者應(yīng)加用免疫抑制劑等維持治療，防止復(fù)發(fā)；⑥需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)體內(nèi)抗體和ADAMTSl3活性，必要時(shí)盡早干預(yù)。

【參考文獻(xiàn)】

[1]MOSCHCOWITZ E.Hyaline thrombosis of the terminal arterioles and capillaries:A hitherto undescribed disease[J].Proc NY Pathol Soc,1924,24:21-24.

[2]SINGER K,BORNSTEIN FP,WILE SA.Thrombotic thrombocytopenic purpura;Hemorrhagic diathesis with generalized platelet thromboses[J].Blood,1947,2(6):542-554.

[3]AMOROSI EL,ULTMAN JE.Thrombotic thrombocytopenic purpura:Report of 16 cases and review of the literature[J].Medicine (Baltimore),1994,45:139-159.

[4]FURLAN M,ROBLES R,SOENTHALER M,etal.Deficient activity of von Willebrand factor-cleaving protease in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura[J].Blood,1997,89(9):3097-3103.

[5]TSAI HM.Physiologic cleavage of yon Willebrand factor by a plasma protease is dependent on its conformation and requires calcium ion[J].Blood,1996,87(10):4235-4244.

[6]TSAI HM,LIAN EC.Antibodies to von Willebrand factor-cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura[J].N Engl J Med,1998,339(22):1585-1594.

[7]PEYVANDI F,PALLA R,LOTTA LA.Pathogenesis and treatment of acquired idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura[J]．Haematologica,2010,95(9):1444-1447.

[8]BELL WR,BRANIE HG,NESS PM,etal.Improved survival in thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome-clinical experience in 108 patients[J].N Engl J Med,1991,325:398-403.

[9]ROCK GA,SHUMAK KH,BUSKARD NA,etal.Comparison of plasma exchange with plasma infusion in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura[J].N Engl J Med,1991,325:393-397.

[10] SCULLY M,HUNT BJ,BENJAMIN S,etal.Guidelines on the diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenic purpura and other thrombotic microangiopathies[J].Br J Haematol,2012,158(3):323-335.

[11] KREMER HJ,VESELY SK,TERREL DR,etal.Survival and relapse inpatients with thrombotic thrombocytopenic purpura[J].Blood,2010,115(8):1500-1511.

[12] CATALAND SR,JIN M,FERKETICH AK,etal.An evaluation of cyclosporin and corticosteroids individually as adjuncts to plasma exchange in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura[J].Br J Haematol,2007,136(1):146-149.

[13] BALDUIUI CL,CUGLIOTTA L,LUPPI M,etal.High versus standard dose methylprednisolone in the acute phase of idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura:a randomized study[J].Ann Hematol,2010,89(6):591-596.

[14] 王靜，吳天勤，沈紅石,等．利妥昔單抗治療.特發(fā)性血栓性血小板減少性紫癜的臨床研究[J].中華血液學(xué)雜志,2015，36(4)：316-320.

[15].呂翠翠，孫甜甜，鞠滿(mǎn)凱,等.57例血栓性血小板減少性紫癜患者的臨床分析[J].臨床血液學(xué)雜志,2015，28(11):957-960.

文章編號(hào)：1002-0217(2016)04-0343-04

收稿日期：2016-01-06

作者簡(jiǎn)介：蘇貴平(1964-)，男，副主任醫(yī)師，(電話)13956206010，(電子信箱)853620375@qq.com.

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】【中圖號(hào)】R 554.6;R 457.1A

Plasma exchange as rescue therapy in critically ill patients with thrombotic thrombocytopenic purpura

SU Guiping,WEI Zhongling,LIU Shanhao

Department of Hematology,The First Affiliated Hospital of Wannan Medical College,Wuhu 241001,China

【Abstract】Objective：To improve the knowledge on the significance of plasma exchange as rescue therapy in critically ill patients with thrombotic thrombocytopenic purpura(TTP) for improving the survival of such patients.Methods:Case report was performed in two critically ill patients with TTP concerning clinical pictures,laboratory findings and procedures in life-saving,and related literatures were reviewed.Results:Two patients being coma for several days were successfully treated through plasma exchange.Conclusion:Clinical diagnosis of TTP can rely on psychiatric symptoms,fever and anemia as well laboratory findings including microvascular haemolysis and thrombocytopenia.Plasma exchange serves as important and effective therapeutic strategy for critically ill patients with TTP,even if patient are suffering from coma for several days.

【Key words】thrombocytopenia;purpura;thrombosis;plasma exchange;critically ill