王宗文,吳惠涓　綜述　趙忠新　審校

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發(fā)作性睡病的臨床研究進(jìn)展

王宗文1,2,吳惠涓2綜述趙忠新2審校

1.200083，海軍上海水電路干休所門診部；2.200003上海，第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

【關(guān)鍵詞】發(fā)作性睡??；嗜睡；猝倒

發(fā)作性睡病是以日間過度睡眠、猝倒發(fā)作、睡眠麻痹和入睡前幻覺為主要特征的慢性睡眠障礙。國際睡眠障礙分類第3版(ICSD-3)和《中國發(fā)作性睡病診斷與治療指南》根據(jù)該病的臨床表現(xiàn)及腦脊液中下丘腦分泌素-1(Hcrt-1)的含量，將發(fā)作性睡病分為1型和2型兩個(gè)亞型[1,2]。本病臨床癥狀嚴(yán)重，但因發(fā)病率低，識(shí)別率不高，易被誤診或延遲診斷，影響患者的生活、工作和學(xué)習(xí)。近年來，該病發(fā)病率明顯升高，發(fā)病年齡呈明顯的雙峰樣分布，15歲和36歲前后是發(fā)病高峰。筆者主要對(duì)發(fā)作性睡病臨床研究進(jìn)行綜述。

1發(fā)病機(jī)制的研究

發(fā)作性睡病的發(fā)病率較低，為0.02%～0.18%，在不同季節(jié)存在顯著差異。H1N1流感爆發(fā)后發(fā)病率明顯升高[3,4]，推測(cè)可能與甲型H1N1流感感染、接種含有AS03佐劑的甲型流感疫苗，以及上呼吸道化膿性鏈球菌感染有關(guān)[5-8]，感染和疫苗抗原可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫反應(yīng)的重要促發(fā)因素[9-11]。家系研究表明，罹患猝倒型發(fā)作性睡病的風(fēng)險(xiǎn)在一級(jí)親屬為1%～2%，相對(duì)危險(xiǎn)度為10～40[3]，提示存在較強(qiáng)的遺傳成分。自1998年發(fā)現(xiàn)下丘腦分泌素以來，認(rèn)為Hcrt在維持覺醒和調(diào)節(jié)睡眠與覺醒的轉(zhuǎn)換過程中發(fā)揮著極其重要的作用。后續(xù)大量研究均充分證明發(fā)作性睡病與下丘腦分泌素水平降低有關(guān)[12,13]。目前已經(jīng)明確，發(fā)作性睡病系多種遺傳和環(huán)境因素共同作用下下丘腦外側(cè)區(qū)下丘腦分泌素神經(jīng)元缺失所致。

發(fā)作性睡病與HLADQA1*01:02/DQB1*06:02有極強(qiáng)的相關(guān)性，約90%的發(fā)作性睡病患者具有HLA DQB1*0602等位基因。T細(xì)胞受體α基因可能會(huì)改變機(jī)體對(duì)某些抗原的免疫應(yīng)答，發(fā)作性睡病與該基因的多態(tài)性有關(guān)[10,14]。已有研究證實(shí)，存在兩種DQ0602結(jié)合Hcrt抗原決定簇，HCRT56-58和HCRT87-99，能夠激活CD4+T細(xì)胞[15]。許多患者訴說其發(fā)作性睡病始于鏈球菌性咽炎或其他感染，且出現(xiàn)典型癥狀之后數(shù)月內(nèi)鏈球菌抗體水平通常升高，提示免疫系統(tǒng)激活可能觸發(fā)了對(duì)下丘腦分泌素神經(jīng)元的攻擊[16]。此外，在發(fā)作性睡病患者中有時(shí)出現(xiàn)抗TRB2抗體水平的升高[17]。這些結(jié)果表明，在基因易感性個(gè)體中，免疫刺激觸發(fā)的免疫應(yīng)答反應(yīng)可能也同時(shí)損毀了下丘腦分泌素神經(jīng)元[15,18]。

然而，自身免疫假說存在多個(gè)不足之處，對(duì)關(guān)鍵的靶抗原研究尚欠充分，攻擊下丘腦分泌素神經(jīng)元的體液或細(xì)胞機(jī)制也不甚明了；MRI和腦脊液分析也未顯示出腦組織炎性反應(yīng)的證據(jù)。盡管靜脈給予免疫球蛋白后部分患者癥狀得到改善，但療效不一；采用其他治療措施，如大劑量糖皮質(zhì)激素，病例報(bào)告也表明獲益甚少。顯然，若要證實(shí)是自身免疫過程損毀了下丘腦分泌素神經(jīng)元仍然需要進(jìn)行大量研究。

2發(fā)作性睡病嗜睡的機(jī)制

難以遏制的嗜睡和日間過度睡眠是發(fā)作性睡病非常明確的特征，通常是發(fā)作性睡病的首發(fā)癥狀。典型表現(xiàn)是入睡數(shù)秒或數(shù)分鐘后便自發(fā)覺醒，且短時(shí)間的小睡后頭腦清醒。多次小睡潛伏期試驗(yàn)(MSLT)的入睡潛伏期≤8 min、睡眠始發(fā)REM睡眠現(xiàn)象(SOREMPs)≥2是發(fā)作性睡病診斷的必要條件之一。發(fā)作性睡病的睡眠時(shí)間短暫，與其他睡眠障礙明顯不同，特發(fā)性睡眠增多患者傾向于睡眠數(shù)小時(shí)，喚醒時(shí)感覺精神不振；小睡期間做夢(mèng)是發(fā)作性睡病的另一個(gè)特點(diǎn)，入睡后很快出現(xiàn)REM(快速眼動(dòng))睡眠；站立、就餐或活動(dòng)時(shí)出現(xiàn)睡眠發(fā)作均提示發(fā)作性睡病，但不具有診斷意義，嚴(yán)重的睡眠呼吸暫停綜合征患者也可出現(xiàn)站著入睡。而夜間失眠，特別是睡眠維持障礙性失眠、睡眠片段化是發(fā)作性睡病的另一個(gè)常見表現(xiàn)?；颊呓?jīng)常表現(xiàn)為夜間覺醒后感到極為清醒，不能再次入睡。

目前，對(duì)發(fā)作性睡病的嗜睡癥狀有多種解釋：(1)覺醒期延長使體內(nèi)睡眠驅(qū)力增加，可能使發(fā)作性睡病患者比常人更容易入睡；(2)晝夜節(jié)律的定時(shí)信號(hào)有助于促進(jìn)日間覺醒，推測(cè)這些定時(shí)信號(hào)在發(fā)作性睡病的效率低下；(3)許多發(fā)作性睡病患者夜間睡眠片段化，即夜間睡眠較差引起次日睡眠增多。然而，上述解釋均沒有得到足夠的證據(jù)支持，不能充分闡明發(fā)作性睡病患者日間睡眠增多的原因。因?yàn)橛醒芯堪l(fā)現(xiàn)發(fā)作性睡病患者和小鼠的總睡眠時(shí)間基本正常，對(duì)睡眠剝奪的反應(yīng)也無明顯差異；發(fā)作性睡病小鼠和人的基本晝夜節(jié)律近似正常，24 h的總睡眠時(shí)間正常或稍增加[19]，且與夜間睡眠質(zhì)量無相關(guān)性。盡管用羥丁酸鈉治療后可立即改善睡眠，但日間覺醒的改善卻在數(shù)周后才得以顯現(xiàn)[20]。

更重要的是，發(fā)作性睡病的睡眠和覺醒之間、REM睡眠和NREM(非快速眼動(dòng))睡眠之間轉(zhuǎn)換不穩(wěn)定，該特點(diǎn)是發(fā)作性睡病四大主要癥狀的病理基礎(chǔ)。目前認(rèn)為，睡眠狀態(tài)不穩(wěn)定，覺醒和睡眠的轉(zhuǎn)換閾值較低，是發(fā)作性睡病嗜睡癥狀的最佳解釋。業(yè)已證明，下丘腦分泌素在維持覺醒與調(diào)節(jié)睡眠覺醒轉(zhuǎn)換中發(fā)揮著重要作用[21,22]。下丘腦分泌素神經(jīng)元支配并興奮多個(gè)主要的促覺醒系統(tǒng)，包括藍(lán)斑的去甲腎上腺素能神經(jīng)元、中縫背核的5-羥色胺能神經(jīng)元、結(jié)節(jié)乳頭體核的組胺能神經(jīng)元和基底前腦與腦橋的膽堿能神經(jīng)元。這些腦區(qū)不僅能夠強(qiáng)有力地促進(jìn)覺醒，還能夠抑制促睡眠系統(tǒng)。此外，下丘腦分泌素神經(jīng)元還具有自興奮性，覺醒期間一旦激活，其活性將會(huì)維持一段時(shí)間，導(dǎo)致其他促覺醒系統(tǒng)持續(xù)興奮。相反，如果缺乏下丘腦分泌素，促覺醒神經(jīng)元?jiǎng)t不能接受足夠的或持續(xù)的興奮驅(qū)力，從而降低覺醒程度，解除對(duì)促睡眠通路的抑制，進(jìn)而轉(zhuǎn)換到睡眠狀態(tài)。下丘腦分泌素神經(jīng)元的興奮使覺醒時(shí)間顯著增多，明顯減少了NREM睡眠和REM睡眠的時(shí)間。反之，下丘腦分泌素神經(jīng)元受到抑制則減少覺醒時(shí)間并增加NREM睡眠；還有研究者發(fā)現(xiàn)，發(fā)作性睡病小鼠較少有明確的睡眠覺醒界限，更多表現(xiàn)出不穩(wěn)定狀態(tài)，為下丘腦分泌素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中斷產(chǎn)生的睡眠覺醒狀態(tài)動(dòng)力學(xué)異常增添了新的證據(jù)[23]。

促覺醒和促睡眠神經(jīng)通路之間，REM-NREM睡眠之間均存在交互抑制關(guān)系，這種交互抑制關(guān)系促使不同狀態(tài)之間快速且徹底的轉(zhuǎn)換。Saper等[24]據(jù)此提出了觸發(fā)式開關(guān)(flip-flop switch)模型理論，能夠較好地闡釋發(fā)作性睡病的睡眠和覺醒機(jī)制。而Hcrt神經(jīng)元能夠穩(wěn)定和協(xié)調(diào)腦內(nèi)的睡眠-覺醒和REM觸發(fā)式開關(guān)，阻止覺醒期內(nèi)出現(xiàn)REM睡眠，同時(shí)Hcrt還參與REM睡眠狀態(tài)的時(shí)相現(xiàn)象[25]。

3發(fā)作性睡病猝倒的機(jī)制

猝倒常見于強(qiáng)烈情感刺激誘發(fā)的肌張力突然喪失，肌張力喪失可以是部分性的，僅影響面部和頸部；也可以是完全性的，雙下肢無力不能維持姿勢(shì)。猝倒發(fā)作通常持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘，偶爾持續(xù)時(shí)間較長，特別是抗猝倒藥物突然停藥時(shí)容易出現(xiàn)猝倒持續(xù)狀態(tài)(status cataplecticus)[26]。最顯著的特點(diǎn)之一是經(jīng)常由陽性情感(如:大笑)觸發(fā)，發(fā)作期間意識(shí)完全清醒。

REM睡眠期間幾乎所有的骨骼肌(與呼吸和眼球運(yùn)動(dòng)相關(guān)的肌肉除外)均癱瘓，稱為REM睡眠失張力。在REM期，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受脊髓和延髓中線區(qū)γ-氨基丁酸能和甘氨酸能神經(jīng)元的強(qiáng)烈抑制。這些抑制性的運(yùn)動(dòng)前區(qū)神經(jīng)元由背外側(cè)下神經(jīng)核(sublaterodorsal，SLD)的谷氨酸能神經(jīng)元激活。將動(dòng)物的上述神經(jīng)通路損毀能夠產(chǎn)生無張力缺失的REM睡眠，相似的損傷可使人產(chǎn)生REM睡眠期行為障礙，而未見REM睡眠麻痹，且患者能夠?qū)?mèng)境中的行為表現(xiàn)出來。覺醒期間，上述使肌張力缺失的神經(jīng)通路通常受導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)腹外側(cè)區(qū)和腦橋被蓋外側(cè)區(qū)(vlPAG/LPT)去甲腎上腺素能、5-羥色胺能和γ氨基丁酸能神經(jīng)元的抑制[27]。

猝倒時(shí)肌肉麻痹的機(jī)制與REM睡眠失張力的機(jī)制相似。猝倒發(fā)作期間，去甲腎上腺素能和5-羥色胺能神經(jīng)元活性受到抑制，從而使肌張力喪失，但結(jié)節(jié)乳頭體核具有促覺醒作用的組胺能神經(jīng)元仍保留活性，有助于保持清醒[28,29]。此外，下丘腦分泌素神經(jīng)肽可直接興奮該調(diào)節(jié)系統(tǒng)多個(gè)水平(包括vlPAG/LPT區(qū)和單胺能神經(jīng)元區(qū))的神經(jīng)元和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元?？傮w而言，REM睡眠失張力由涉及多種神經(jīng)遞質(zhì)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)調(diào)控，如甘氨酸能和GABAa抑制作用的增強(qiáng)，去甲腎上腺素能和5-羥色胺興奮性的降低以及下丘腦分泌素能狀態(tài)依賴性的激活。

然而，有的研究則認(rèn)為，猝倒與REM睡眠失張力無關(guān)，而與清醒期間產(chǎn)生的運(yùn)動(dòng)抑制有關(guān)。首先，罹患該病后對(duì)下丘腦分泌素相關(guān)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的興奮性輸入缺失，提示失易化可能是猝倒發(fā)作期間運(yùn)動(dòng)活動(dòng)減少的原因。比如，突觸前抑制可使軀體反射減少，也會(huì)使大笑所引起的皮層誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)減弱[30]。由于突觸前抑制導(dǎo)致的失易化并不參與REM睡眠失張力，使REM期失張力的過程(即，甘氨酸能突觸后抑制)可能并不參與猝倒發(fā)作期間運(yùn)動(dòng)活動(dòng)的抑制。其次，在猝倒發(fā)作的人和犬的藥理學(xué)作用研究中，發(fā)現(xiàn)促使猝倒發(fā)作的機(jī)制和腦內(nèi)位點(diǎn)與調(diào)節(jié)REM睡眠和REM失張力的機(jī)制和位點(diǎn)并不盡相同。

強(qiáng)烈的陽性情感刺激能夠觸發(fā)猝倒，可能的原因在于陽性情感能夠激活杏仁核的神經(jīng)元，有研究認(rèn)為發(fā)作性睡病患者的杏仁核存在功能障礙[31]，使發(fā)作性睡病患者對(duì)陽性情感產(chǎn)生異常反應(yīng)。杏仁核中央核團(tuán)能夠向SLD投射興奮性纖維，向vlPAG/LPT投射抑制性纖維[32,33]。SLD還可因膽堿能輸入及單胺類物質(zhì)突然撤退而激活。額葉內(nèi)側(cè)區(qū)受杏仁核和下丘腦外側(cè)區(qū)及腦干運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核團(tuán)的神經(jīng)輸入，也參與了陽性情感觸發(fā)猝倒的機(jī)制[34]。強(qiáng)烈的陽性情感可能通過激活這些邊緣通路，增大了肌肉失張力的可能性；若杏仁核損傷則猝倒發(fā)作減少[35]。正常情況下，下丘腦分泌素系統(tǒng)可以拮抗陽性情感觸發(fā)的張力弛緩，僅產(chǎn)生瞬間的輕度無力感。但對(duì)于發(fā)作性睡病患者，在下丘腦分泌素缺乏情況下，維持正常肌張力的作用途徑出現(xiàn)功能異常導(dǎo)致猝倒發(fā)作，而在Hcrt敲除的小鼠將下丘腦分泌素基因?qū)胄尤屎撕髮?duì)自發(fā)和情緒誘發(fā)的猝倒發(fā)作均有明顯的抑制作用[36]，可見下丘腦分泌素不僅參與睡眠和情緒的調(diào)節(jié)還參與對(duì)軀體運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)，從而在軀體和非軀體整合中發(fā)揮重要作用[37]。

從治療角度看，對(duì)猝倒的控制主要用單胺類激動(dòng)藥而非甘氨酸或GABA受體拮抗藥治療肌張力減弱。極可能是因?yàn)閱伟奉惣?dòng)藥在腦內(nèi)有多個(gè)作用靶點(diǎn)，無需選擇性地作用于脊髓或腦干運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。比如，根據(jù)對(duì)發(fā)作性睡病的犬的研究結(jié)果，在猝倒發(fā)作期間藍(lán)斑區(qū)的活動(dòng)中止，是疾病過程的主要因素。這可能是給予作用于腎上腺素、多巴胺和(或)5-羥色胺再攝取靶點(diǎn)的再攝取抑制藥治療有效的理論依據(jù)[19]。

目前，對(duì)于發(fā)作性睡病猝倒的機(jī)制仍存在爭(zhēng)議，究竟是哪種機(jī)制(抑制或失易化)和環(huán)路(清醒期的或與REM睡眠相關(guān)的)異常是導(dǎo)致猝倒時(shí)肌張力快速喪失的主要原因，尚未得到充分闡釋。

綜上所述，盡管對(duì)發(fā)作性睡病的嗜睡和猝倒機(jī)制研究取得了極大進(jìn)展，但仍有許多重要問題亟待明確。下丘腦分泌素能神經(jīng)元對(duì)腦和脊髓內(nèi)的大量神經(jīng)核均有支配作用，但哪些途徑是穩(wěn)定覺醒和維持肌張力所必需的，仍需深入探討。將來有希望在主要的腦區(qū)通過刺激或抑制下丘腦分泌素神經(jīng)末端標(biāo)定出關(guān)鍵靶點(diǎn)。比如，有研究者發(fā)現(xiàn)恢復(fù)到達(dá)結(jié)節(jié)乳頭體核的下丘腦分泌素信號(hào)，能夠使缺少Hcrt-2受體的小鼠嗜睡徹底改善[38]。還可以通過局部中斷下丘腦分泌素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以明確發(fā)作性睡病的癥狀由哪些神經(jīng)通路調(diào)節(jié)，以期取得更好的治療效果。

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(2016-02-01收稿2016-03-10修回)

(責(zé)任編輯岳建華)

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金(81100990)

作者簡介：王宗文，博士，主治醫(yī)師。 通訊作者：吳惠涓，E-mail：huijuan.w@163.com

【中國圖書分類號(hào)】R741