蔣欣，徐陽

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卵母細(xì)胞的葡萄糖代謝研究進(jìn)展

蔣欣，徐陽△

卵母細(xì)胞發(fā)育潛能受到其生長微環(huán)境的影響，因此對卵母細(xì)胞生長微環(huán)境的研究是生殖醫(yī)學(xué)關(guān)注的熱點(diǎn)。卵丘細(xì)胞、卵泡液等與卵母細(xì)胞緊密相聯(lián)，組成卵母細(xì)胞生長微環(huán)境，為卵母細(xì)胞能量代謝提供所需物質(zhì)，同時(shí)也分泌激素類物質(zhì)、細(xì)胞活化因子等調(diào)節(jié)卵母細(xì)胞的生長發(fā)育。因此卵母細(xì)胞生長的微環(huán)境，與卵母細(xì)胞的質(zhì)量有關(guān)。目前，關(guān)于卵母細(xì)胞生長微環(huán)境的研究很多，但不能忽略與其聯(lián)系緊密的卵母細(xì)胞本身，由于科學(xué)技術(shù)及道德倫理的限制，對卵母細(xì)胞本身的代謝研究較少。更好地了解卵母細(xì)胞自身的代謝過程，才能明白生長微環(huán)境與卵母細(xì)胞的聯(lián)系，及微環(huán)境如何影響調(diào)控卵母細(xì)胞的生長發(fā)育。綜述卵母細(xì)胞的葡萄糖代謝，分別從葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝途徑、代謝相關(guān)酶、葡萄糖與卵母細(xì)胞質(zhì)量的關(guān)系4個(gè)方面闡述。

卵母細(xì)胞；葡萄糖代謝障礙；生殖醫(yī)學(xué)；葡萄糖；代謝網(wǎng)絡(luò)和途徑

【Abstract】The developmental competence of oocyte is influenced by its growthmicroenvironment，which is one of the research hotspots in human reproductionmedicine.Cumulus cells，follicular fluid and others，are closely related with oocyte development and maturation bymaking up themicroenvironment of oocyte，providingmetabolic substances required for oocyte，and by secreting some hormonal substances and cell activation factors.Therefore，thismicroenvironment is very important for the growth and development of oocyte，which is related with the quality of oocyte.There are a lotof researches on themicroenvironment of oocyte.However，due to limitations of scientific technology and ethics，we know little about the metabolism of oocytes own，which is related with its microenvironment closely.A better understanding of oocytes own metabolic processes，we can understand how the growth microenvironment of the oocyte contact with oocyte，and how it affects the regulation of growth and development of oocytes.In this review，we try to introduce the glucose metabolism in oocyte，including four aspects:glucose transport，metabolic pathways，metabolic enzymes and the relationship between glucose and quality of oocyte.

【Keywords】Oocytes；Glucosemetabolism disorders；Reproductivemedicine；Glucose；Metabolic networksand pathways

（JIntReprod Health/Fam Plan，2016，35：295-298）

近幾年來，卵母細(xì)胞的生長微環(huán)境是生殖醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)問題。卵母細(xì)胞的發(fā)育成熟及排卵過程受到其生長微環(huán)境的調(diào)節(jié)，這包括激素水平、細(xì)胞因子、代謝物質(zhì)等多個(gè)方面。在臨床中，獲得高質(zhì)量的卵母細(xì)胞對今后胚胎質(zhì)量和臨床妊娠結(jié)局有直接影響。目前，對卵母細(xì)胞質(zhì)量的評估大部分還是從顯微鏡下的形態(tài)學(xué)評估，缺乏系統(tǒng)全面性，而對卵母細(xì)胞代謝的研究或許能為卵母細(xì)胞的質(zhì)量評估提供一種新的方式［1］。卵母細(xì)胞的葡萄糖代謝是近幾年的研究熱點(diǎn)之一，本文主要對卵母細(xì)胞的葡萄糖代謝相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1　葡萄糖在卵母細(xì)胞中的轉(zhuǎn)運(yùn)

目前大部分研究報(bào)道多是關(guān)于卵丘-卵母細(xì)胞復(fù)合體中葡萄糖代謝對卵母細(xì)胞生長發(fā)育的影響，很少關(guān)注卵母細(xì)胞本身葡萄糖代謝的相關(guān)問題。盡管很多研究均認(rèn)為卵母細(xì)胞主要能量來源是其周圍顆粒細(xì)胞及卵泡液中代謝產(chǎn)生的丙酮酸［2］，葡萄糖本身并不參與卵母細(xì)胞能量代謝。但是越來越多的研究發(fā)現(xiàn)卵母細(xì)胞中葡萄糖代謝途徑也是存在的，這在人類、小鼠及羊的卵母細(xì)胞都已被證實(shí)［3-5］。之后更多深入的研究揭示卵母細(xì)胞存在葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（glucose transporter）、己糖激酶（HK）［6］、葡萄糖-6-磷酸酶（G6PDH）［7］以及戊糖磷酸化代謝（PPP）途徑［8］等，加深了研究者對卵母細(xì)胞葡萄糖代謝的認(rèn)識。

卵泡的膜細(xì)胞層有一圈毛細(xì)血管網(wǎng)包圍著，卵泡內(nèi)是不存在血管的，每一個(gè)卵泡都有一個(gè)相對獨(dú)立的內(nèi)環(huán)境［9］，葡萄糖并不是通過血管直接運(yùn)送到卵母細(xì)胞，后來的研究者稱之為血卵屏障。同時(shí)研究者也發(fā)現(xiàn)卵泡液與血漿中的物質(zhì)在種類及濃度方面均不同［10］，說明血卵屏障存在選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)功能。血卵屏障由外向內(nèi)主要是由血管內(nèi)皮層、血管內(nèi)皮基底膜、卵泡膜細(xì)胞層、卵泡基膜和顆粒細(xì)胞層構(gòu)成［9］。關(guān)于葡萄糖透過血卵屏障進(jìn)入卵泡液的具體機(jī)制尚不清楚。

作者單位：100034北京大學(xué)第一醫(yī)院

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審校者

進(jìn)入卵泡液中的葡萄糖需要通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體才能進(jìn)入到細(xì)胞當(dāng)中。在人類細(xì)胞上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體主要分為兩類：一類是鈉依賴的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（sodium-coupled glucose transporters，SGLT），以主動(dòng)方式通過鈉離子濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖；另一類為易化擴(kuò)散的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（facilitative glucose transporters，GLUT），以易化擴(kuò)散的方式順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖，其轉(zhuǎn)運(yùn)過程不消耗能量［11］。

目前發(fā)現(xiàn)，SGLT共有12個(gè)家族成員［12］，GLUT有14個(gè)家族成員［13］，這些轉(zhuǎn)運(yùn)體分布在全身各個(gè)組織，表達(dá)類型及密度也因組織特異性而有所差異，其受人體血糖水平、機(jī)體內(nèi)環(huán)境血和氧的供應(yīng)、激素水平以及一些小分子活性物質(zhì)等調(diào)控。卵母細(xì)胞主要通過GLUT家族將葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)。有研究表示，小鼠卵母細(xì)胞發(fā)育的不同階段表達(dá)的GLUT有差異，GLUT-1在未受精卵母細(xì)胞和早期胚胎發(fā)育階段都有表達(dá)，而GLUT-2和GLUT-3在囊胚期才有表達(dá)，GLUT-4則未被檢測到［14］。Zheng等［15］研究表明GLUT-3，4，5，6，8，12在猴的卵母細(xì)胞中存在表達(dá)。而Dan-Goor等［16］則研究發(fā)現(xiàn)GLUT-1在人類的卵母細(xì)胞和植入前胚胎都會(huì)表達(dá)，卵母細(xì)胞受精后GLUT-1會(huì)增加對葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)。由于倫理道德及法律等諸多方面的限制，很少有關(guān)于人類卵母細(xì)胞如何轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的研究，還有很多問題需要探索。

而近來，有研究使用熒光標(biāo)記將細(xì)胞無法代謝利用的葡萄糖衍生物注入動(dòng)物體內(nèi)，揭示了小鼠卵母細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的途徑。卵丘細(xì)胞先將葡萄糖攝取到細(xì)胞內(nèi)，再通過自身與卵母細(xì)胞的縫隙連接將葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)到卵母細(xì)胞，證明了卵母細(xì)胞與卵丘細(xì)胞存在細(xì)胞間的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，這也間接證明了卵母細(xì)胞自身也存在葡萄糖的代謝［17］。

從目前的研究結(jié)果可知，卵母細(xì)胞可以通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體及與卵丘細(xì)胞之間的縫隙連接攝取葡萄糖，而關(guān)于轉(zhuǎn)運(yùn)的具體機(jī)制仍需要不斷研究和發(fā)現(xiàn)。卵母細(xì)胞上葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)可能主要是通過卵母細(xì)胞與卵丘細(xì)胞之間的縫隙連接完成，今后也許會(huì)有更多關(guān)于縫隙連接的研究，間接展示卵母細(xì)胞對葡萄糖的代謝過程，同時(shí)也可能為卵母細(xì)胞的質(zhì)量評估提供新的思路以及生物標(biāo)記物。

2　卵母細(xì)胞中葡萄糖的代謝途徑

丙酮酸最重要的來源之一就是葡萄糖的分解，過去許多研究都認(rèn)為卵母細(xì)胞通過糖類代謝供能的主要途徑是丙酮酸的氧化分解供能，這些丙酮酸大部分來自卵泡液及卵母細(xì)胞周圍的顆粒細(xì)胞向卵母細(xì)胞的運(yùn)輸。但Jansen等［18］研究則認(rèn)為，葡萄糖無氧糖酵解是原始生殖細(xì)胞主要的糖代謝方式，這樣減少供氧代謝方式是為了避免過度的氧化應(yīng)激給細(xì)胞帶來的損傷。隨著卵母細(xì)胞的生長發(fā)育，其對物質(zhì)的需求也會(huì)有所變化，其對丙酮酸及氧的需求會(huì)隨著生長發(fā)育而不斷增加，而對葡萄糖的利用率則會(huì)逐漸降低，到發(fā)展為成熟的卵母細(xì)胞則主要是丙酮酸為其分解供能，葡萄糖的供能地位逐漸失去［19］。葡萄糖可進(jìn)入卵母細(xì)胞中的線粒體進(jìn)行氧化分解代謝，為卵母細(xì)胞供能。Kumar等［20］研究發(fā)現(xiàn)，在卵母細(xì)胞成熟和受精后的早期胚胎階段，葡萄糖的代謝方式主要是糖酵解，之后則轉(zhuǎn)向?yàn)檠趸姿峄緩健?/p>

有研究認(rèn)為，卵母細(xì)胞中葡萄糖的利用主要是通過PPP途徑，這在卵母細(xì)胞生長發(fā)育過程中比糖酵解途徑以及三羧酸循環(huán)途徑更有效地供能［21-22］。一項(xiàng)對小鼠使用PPP途徑激動(dòng)劑（如吩嗪乙基硫酸鹽及吡咯啉合成酶）的研究發(fā)現(xiàn)，使用激動(dòng)劑導(dǎo)致小鼠原始卵泡閉鎖，而已處于生長發(fā)育中的卵母細(xì)胞則對葡萄糖代謝需求增加［23］。

以上研究表明，葡萄糖不僅可以作為卵母細(xì)胞的供能物質(zhì)，同時(shí)在某種意義上也可以通過自身的代謝調(diào)控卵母細(xì)胞的生長及發(fā)育潛能。

綜上，關(guān)于卵母細(xì)胞中葡萄糖的代謝途徑至今還沒有結(jié)論，許多機(jī)制還需進(jìn)一步研究?；蛟S在卵母細(xì)胞生長發(fā)育的不同階段，卵母細(xì)胞會(huì)選擇不同的葡萄糖代謝方式，以滿足自身的發(fā)育及成熟需求。

3卵母細(xì)胞中葡萄糖代謝相關(guān)酶

卵母細(xì)胞中葡萄糖代謝可能有幾種途徑，因此檢測出很多種與葡萄糖代謝相關(guān)的酶。目前在動(dòng)物和人類卵母細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的代謝酶有HK、丙酮酸激酶（pyruvate kinase，PK）、磷酸果糖激酶（phosphofructokinase，PFK）、丙酮酸脫氫酶（PDH）和G6PDH等。三羧酸循環(huán)的一些酶也被一些研究者通過生物化學(xué)等方法發(fā)現(xiàn)［24］。這些葡萄糖代謝相關(guān)酶的具體功能，仍有許多是未知的，需要科學(xué)研究去發(fā)現(xiàn)，但這些酶的存在提示了卵母細(xì)胞中糖類代謝途徑的多樣性。

G6PDH是磷酸戊糖途徑中的關(guān)鍵酶，是整個(gè)PPP途徑第一步的催化酶，其主要作用是使氧化型輔酶Ⅱ變成還原型輔酶Ⅱ（NADPH），使卵母細(xì)胞內(nèi)NADPH維持在一定水平。由于G6PDH活化時(shí)能使亮甲酚藍(lán)（BCB）從藍(lán)色（BCB+）轉(zhuǎn)變成無色（BCB-），因此在許多實(shí)驗(yàn)中BCB用來檢測G6PDH的活性。有研究者發(fā)現(xiàn)，在綿羊動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，BCB+和BCB-的卵母細(xì)胞的直徑大小有明顯差異，且BCB+的卵母細(xì)胞具有更高的成熟率，在早期胚胎的實(shí)驗(yàn)中則發(fā)現(xiàn)BCB+組具有更好的卵裂能力，發(fā)展為囊胚率也更高，因此G6PDH的活性是卵母細(xì)胞生長發(fā)育潛能及質(zhì)量評估的一個(gè)很好的標(biāo)志物［25］。但是這樣的研究，尚未在人卵母細(xì)胞中展開。因此關(guān)于卵母細(xì)胞葡萄糖代謝相關(guān)酶的研究，不僅能展示卵母細(xì)胞是如何利用葡萄糖進(jìn)行代謝供能，也能在臨床上對卵母細(xì)胞發(fā)育潛能及質(zhì)量的評估提供另一種思路。

此外有研究認(rèn)為，暴露于BCB環(huán)境下的卵母細(xì)胞及胚胎具有較高的凋亡，BCB本身可能具有胚胎毒性［26］。Berger等［27］在非洲爪蟾卵母細(xì)胞中注入糖代謝途徑的中間物質(zhì)甘油醛-3-磷酸、磷酸烯醇式丙酮酸鹽和G6PDH，發(fā)現(xiàn)這會(huì)妨礙卵母細(xì)胞的成熟，另一方面這些代謝物還會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激系統(tǒng)的激活，造成卵母細(xì)胞凋亡。因此用BCB證明G6PDH的活性以評估卵母細(xì)胞發(fā)育潛能及質(zhì)量仍值得商榷。

綜上所述，與葡萄糖代謝相關(guān)的酶有很多種類，這些酶一方面為卵母細(xì)胞的葡萄糖代謝進(jìn)行催化作用，另一方面這些酶或其中某一種酶的活性或許是影響卵母細(xì)胞發(fā)育潛能及質(zhì)量的關(guān)鍵。隨著研究的深入，其中某一種酶有可能成為評估卵母細(xì)胞質(zhì)量的生物標(biāo)記物。

4葡萄糖與卵母細(xì)胞質(zhì)量

女性肥胖與糖尿病等影響葡萄糖代謝利用的疾病不僅會(huì)對其生育能力產(chǎn)生不良影響，還會(huì)導(dǎo)致許多與妊娠相關(guān)的并發(fā)癥，如流產(chǎn)和胎兒先天性畸形等。卵母細(xì)胞的生長發(fā)育及其潛能與葡萄糖代謝有關(guān)。Bertoldo等［28］研究豬卵泡液中葡萄糖、谷氨酸鹽、孕酮、雄烯二酮等代謝分子與卵泡直徑的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)大卵泡比小卵泡卵泡液中的葡萄糖含量高（P＜0.05）。Kumar等［20］將水牛的卵母細(xì)胞在不同的葡萄糖濃度中（0，1.5，5.6，10mmol/L）進(jìn)行體外培養(yǎng)成熟和受精發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)環(huán)境中的葡萄糖濃度只有在一個(gè)合適的范圍內(nèi)（5.6mmol/L）才會(huì)增加卵母細(xì)胞的成熟率和胚胎形成率，過高和過低都不利于卵母細(xì)胞的生長發(fā)育。因此卵母細(xì)胞的體外培養(yǎng)環(huán)境中葡萄糖的濃度也會(huì)影響到輔助生殖的結(jié)局。

在嚙齒類動(dòng)物模型中，雌性動(dòng)物血糖水平高及肥胖對細(xì)胞階段的受精卵向囊胚發(fā)育過程產(chǎn)生不利影響［29］。近來有研究者將來源于糖尿病小鼠模型的受精卵移植到正常小鼠身上，發(fā)現(xiàn)子代的先天性畸形及生長發(fā)育遲滯的發(fā)生率依然很高［30］。在1型糖尿病小鼠模型上發(fā)現(xiàn)，糖尿病會(huì)改變卵母細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)及其空間分布，進(jìn)一步影響卵母細(xì)胞中糖類分子代謝，對卵母細(xì)胞發(fā)育潛能產(chǎn)生不利影響［31］。

關(guān)于葡萄糖與卵母細(xì)胞質(zhì)量的研究，如今還缺乏定論，但適宜的葡萄糖濃度會(huì)提高卵母細(xì)胞的質(zhì)量，而合理的代謝途徑將減少對卵母細(xì)胞的損害。

5　結(jié)語

預(yù)測卵母細(xì)胞生長發(fā)育潛能及其質(zhì)量的相關(guān)性研究有很多，但是由于倫理道德和法律的限制，大部分研究關(guān)注的重點(diǎn)都是卵母細(xì)胞周圍的顆粒細(xì)胞及卵泡液等環(huán)境與卵母細(xì)胞之間的關(guān)系，很少有關(guān)注于卵母細(xì)胞本身代謝的研究。動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)的進(jìn)一步發(fā)展，或許能為如何研究這兩者的關(guān)聯(lián)提供一種補(bǔ)缺的方法。卵母細(xì)胞存在葡萄糖的代謝，葡萄糖作為三大營養(yǎng)物質(zhì)之一，與卵母細(xì)胞的質(zhì)量息息相關(guān)，參與了卵母細(xì)胞生長發(fā)育的調(diào)控，但關(guān)于葡萄糖分子代謝與卵母細(xì)胞之間關(guān)聯(lián)的研究目前依然很少。但隨著科技的進(jìn)步，相信會(huì)有更多的發(fā)現(xiàn)對這些問題有更好的認(rèn)識，也會(huì)幫助人類輔助生殖技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展。

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［本文編輯王琳］

Research Progress of G lucose M etabolism of Oocytes

JIANG Xin，XU Yang.Peking University First Hospital，Beijing 100034，China

（2015-11-11）