譚燕，王晨虹

糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體在Tregs介導(dǎo)下的免疫耐受作用的研究進展

譚燕，王晨虹△

糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體（glucocorticoid-induced TNF receptor，GITR）是胸腺和外周淋巴器官中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，Tregs）表達(dá)的一個重要功能分子，在Tregs的分化和擴張中起關(guān)鍵性作用，是人類Tregs非常有效的標(biāo)記物，在Tregs的免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。GITR具有許多重要的生物學(xué)活性，包括細(xì)胞的增殖、分化、存活和凋亡等，其相互作用可打破Tregs介導(dǎo)的免疫耐受，誘發(fā)或加重自身免疫性疾病，如哮喘、糖尿病、關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。妊娠選擇了免疫耐受這一基本機制，Tregs在保護胎兒免受母體免疫攻擊方面發(fā)揮重要作用，許多研究已表明：在妊娠期間中斷Tregs的相互作用會導(dǎo)致胎兒特異性抗原的產(chǎn)生，繼而導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。綜述GITR在Tregs介導(dǎo)下的免疫耐受作用。

糖皮質(zhì)激素類誘導(dǎo)TNFR相關(guān)蛋白質(zhì)；受體，腫瘤壞死因子；T淋巴細(xì)胞，調(diào)節(jié)性；免疫耐受；自身免疫；妊娠

（J Int Obstet Gynecol，2016，43:282-286）

糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體（glucocorticoid-induced TNF receptor，GITR）是腫瘤壞死因子受體超家族（tumor necrosis factor receptor superfamily，TNFRSF）的第18個成員，組成性表達(dá)于胸腺來源的CD4+CD25+T細(xì)胞。有研究表明，母體的T細(xì)胞識別胎兒抗原可導(dǎo)致抗原特異性耐受，母胎界面被認(rèn)為是免疫赦免地帶，是妊娠期間負(fù)責(zé)建立母體免疫保護和免疫耐受的，不完全的免疫耐受將導(dǎo)致不良的妊娠結(jié)局，如自然流產(chǎn)和子癇前期［1］。目前，已提出妊娠期間半同種異體胎兒的生存和積極建立的免疫耐受環(huán)境的多機制學(xué)說。大量的研究已表明GITR在免疫發(fā)展過程中的重要作用。然而，GITR在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，Tregs）的作用機制未明，因此本文主要描述GITR在Tregs介導(dǎo)下的免疫耐受作用。

1 GITR的生物學(xué)特性

GITR不同水平地表達(dá)于各種淋巴細(xì)胞，但僅高表達(dá)于外周血和胸腺的Treg。TNFRSF成員對多種不同來源細(xì)胞（包括淋巴細(xì)胞）的存活、分化等生物學(xué)功能均具有調(diào)控作用。GITR最初是于1997年從一株經(jīng)地塞米松處理過的雜交瘤T細(xì)胞中克隆得到的［2］。1999年又克隆得到與鼠GITR類似的人GITR及其配體（GITRL）［3］。人GITR（hGITR）基因定位于染色體1p36，鄰近編碼腫瘤壞死因子受體（TNFR）同源物的基因簇。其編碼的產(chǎn)物為Ⅰ型跨膜蛋白，包括3個富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域（cysteine-rich domains，cRDs）。hGITR與鼠GITR（mGITR）間的相似度接近60%，其最大差異在于cRD1中包含的半胱氨酸數(shù)目以及細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域中的N-連接糖基化位點數(shù)不同。人GITRL（hGITRL）基因定位于染色體lq23，鄰近與TNF同源的FasL編碼基因，編碼產(chǎn)物為Ⅱ型跨膜蛋白。GITR高表達(dá)于叉頭轉(zhuǎn)錄因子P3（FoxP3）+Treg細(xì)胞中［4］，可產(chǎn)生可溶性轉(zhuǎn)移生長因子β（TGF-β）和白細(xì)胞介素10（IL-10）。

GITR在傳統(tǒng)的幼稚和記憶T細(xì)胞中低水平表達(dá)，但經(jīng)地塞米松處理或經(jīng)T細(xì)胞抗原受體（TCR）活化后迅速上調(diào)。TNFR超家族成員及其相應(yīng)的配體（GITR-GITRL），在控制細(xì)胞的分裂、存活和死亡方面起著重要的作用，這對T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞尤為重要，具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的作用。研究表明，GITR與其配體GITRL結(jié)合后，產(chǎn)生共刺激信號，從而抑制Treg對免疫應(yīng)答的抑制功能，增強效應(yīng)性T細(xì)胞作用［5］。

2 GITR與Tregs的關(guān)系

2.1 GITR在Tregs的分化和擴張中的作用胸腺Tregs的發(fā)展分為2個階段，GITR在其分化和擴張中起關(guān)鍵性作用。第1階段是受TCR和共受體CD28的驅(qū)動，從而導(dǎo)致2個IL-2受體亞基β和γ的表達(dá)，并在FoxP3的基因座（Tregs的前體細(xì)胞）進行染色質(zhì)重塑。第2階段是與TCR無關(guān)的FoxP3的表達(dá)，Mahmud等［6］表明，此步驟包括3個TNFRSF成員［GITR，共刺激分子（OX40）和TNFR2］，3個成員間高度同源。Tregs的前體細(xì)胞受GITR（GITR或OX40或OX40L）的配體刺激，在極低劑量IL-2的刺激下提升了成熟FoxP3+Tregs的轉(zhuǎn)化。與此相反，通過阻斷GITR、OX40和TNFR2的信號信令，可終止Tregs的發(fā)展。小鼠和人類的研究已證明GITR在引發(fā)Tregs的成熟和擴張中的作用。在野生型小鼠中，脾臟1%的CD4+T細(xì)胞是獨立于年齡的FoxP3-IL-10+細(xì)胞，而在帶有抗原提呈細(xì)胞的轉(zhuǎn)基因小鼠中組成性表達(dá)GITRL，F(xiàn)oxP3-IL-10+亞群從2周齡小鼠中的1%增加至12周齡的6%～7%，表明慢性GITR/ GITRL信號誘導(dǎo)FoxP3-IL-10+的生成和擴張，從而產(chǎn)生1型Treg（Tr1）樣細(xì)胞［7］。轉(zhuǎn)基因小鼠中的Tr1樣細(xì)胞是GITR+，表明GITR是小鼠Tr1樣細(xì)胞的標(biāo)記物并參與其擴張。此外，體外GITRL-/-的小鼠肝臟樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)抗原特異性的Tregs增殖效率低于野生型小鼠［8］。在人類中，所有定居于腦部的Tregs （CD4+FoxP3+Helios+）對膠質(zhì)母細(xì)胞和多發(fā)性硬化作出擴大反應(yīng)的都是GITR+［9］，予β干擾素（INF-β）治療的腦腫瘤患者中CD4+CD25+FoxP3+Tregs的數(shù)量增加，繼而CD14+單核細(xì)胞增加，可有GITRL的表達(dá)［9］。另有研究表明，CD4+CD25low/-GITR+細(xì)胞在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者中擴張，特別是在非活動期；CD4+CD25low/-GITR+細(xì)胞是完全激活的Tregs，而CD4+CD25highGITR-細(xì)胞可能被激活的效應(yīng)T細(xì)胞損害［10］。這些結(jié)果表明GITR在Tregs成熟和擴張中具有關(guān)鍵作用。

2.2 GITR是Tregs非常有效的標(biāo)記物自2003年以來，多項研究已報道GITR與CD25共表達(dá)于人類Tregs，這與在小鼠模型中的觀察結(jié)果一致。例如，在人腸固有層和幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患者的CD4+CD25+T細(xì)胞中表達(dá)高水平的GITR［11］。2012—2013在PubMed發(fā)表的36項研究提示Tregs在自身免疫性疾病及腫瘤、炎癥中的重要作用，并且提出GITR可作為人類Tregs的一個標(biāo)記物。

已有研究表明GITR在激活的Tregs中高表達(dá)。例如，在人類的蛻膜CD4+CD25+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）+細(xì)胞上GITR和OX40的表達(dá)水平高于CD4+CD25+CTLA-4-或CD4+CD25-的細(xì)胞［12］。對腫瘤CD25+或FoxP3+細(xì)胞中GITR表達(dá)的研究顯示，腫瘤患者的GITR水平高于健康對照組（當(dāng)Tregs活躍時GITR高表達(dá)）。例如，在侵襲性乳腺癌患者的外周血單核細(xì)胞中，CD25high的百分比是4.6%，CD25low的百分比是13.7%，均是健康對照組的2倍。與健康對照組相比，乳腺腫瘤患者中GITR和其他Tregs的標(biāo)記物有更高的表達(dá)［13］。評估肝細(xì)胞癌和結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中腫瘤浸潤的淋巴細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，CD25+FoxP3+Tregs的數(shù)量明顯高于無腫瘤轉(zhuǎn)移的肝組織，Tregs中GITR的表達(dá)也明顯高于無腫瘤轉(zhuǎn)移的肝組織［14］。關(guān)于GITR在自身免疫性疾病方面的報道，Alunno等［15］的研究表明，干燥綜合征患者的外周血中，常規(guī)的CD4+CD25highTreg細(xì)胞減少，而CD4+CD25lowGITR+細(xì)胞擴張。表型分析表明，CD4+CD25lowGITR+細(xì)胞是Tregs的標(biāo)記物，包括FoxP3、TGF-β和IL-10；并通過功能性實驗證明其針對自體效應(yīng)細(xì)胞施加了很強的抑制活性。在唾液腺炎癥浸潤中大量檢出CD4+CD25lowGITR+細(xì)胞［10］。值得注意的是，外周血的CD4+CD25lowGITR+細(xì)胞在疾病的非活動期擴張很明顯，而常規(guī)的CD4+CD25highTregs數(shù)量與疾病活動無關(guān)，干燥綜合征外周血中CD4+CD25lowGITR+細(xì)胞的擴張可能代表對自身免疫驅(qū)動的炎癥反應(yīng)的反調(diào)節(jié)作用［15］。對SLE患者外周血的單核細(xì)胞進行研究，對比CD25+GITR-細(xì)胞和CD25+GITR+細(xì)胞Tregs標(biāo)記物的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)CD25+GITR-細(xì)胞中FoxP3、TGF-β和CTLA-4的表達(dá)低于CD25+GITR+細(xì)胞，證明在自身免疫性疾病的人群中，GITR的表達(dá)可作為Tregs的標(biāo)記物［10］。

上述研究表明，在人類自身免疫性疾病及腫瘤中GITR是Tregs的標(biāo)記物。更重要的是，其揭示了GITR+的Tregs在腫瘤細(xì)胞免疫耐受的建立中發(fā)揮重要作用，這可能是GITR的一個觸發(fā)機制并為未來的治療策略提供了新的目標(biāo)。

3 GITR在Tregs免疫調(diào)節(jié)中的作用

大部分TNFRSF成員在維持T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的平衡中發(fā)揮重要作用，目前已經(jīng)確定TNFRSF由19個配體和29個受體構(gòu)成。其表達(dá)模式和結(jié)構(gòu)屬性使成員通過激活信號通路，導(dǎo)致細(xì)胞存活、增殖、分化或凋亡［16］。具體途徑是通過Tregs提供所需的完全活化效應(yīng)、擴張與調(diào)節(jié)T細(xì)胞效應(yīng)池的收縮、記憶T細(xì)胞的存活等［16］。因此，TNFRSF成員參與了許多T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病及其發(fā)病機制，如哮喘、糖尿病、關(guān)節(jié)炎、SLE等。

關(guān)于GITR在Tregs的作用機制，目前的研究結(jié)果不一致。小鼠實驗表明，GITR抵抗Tregs的抑制作用，誘導(dǎo)效應(yīng)性T細(xì)胞活化，加重自身免疫性疾病，在自身免疫炎癥過程中GITR的表達(dá)增加，參與Treg細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)，可能是免疫活化的標(biāo)志［17］。有研究顯示，GITR可阻斷Tregs的抑制活性和（或）提高效應(yīng)細(xì)胞對Tregs的抑制作用，從而增強效應(yīng)性T細(xì)胞的功能［18］。GITR組成性表達(dá)于Tregs，在Tregs介導(dǎo)的免疫抑制效應(yīng)中發(fā)揮重要作用。GITR信號可以促進Treg的增殖，其原因可能是GITR信號有助于Treg抵抗凋亡［18］。Xufré等［19］發(fā)現(xiàn)與正常對照組比較，1型糖尿病患者體內(nèi)外周血Tregs所占百分比及Tregs表面GITR的表達(dá)下降，雖然Tregs的抑制功能不變，但更易發(fā)生凋亡，提出GITR表達(dá)水平的降低更傾向于影響Treg細(xì)胞的生存狀態(tài)而不是抑制其功能。在SLE患者中，CD4+CD25low/-GITR+細(xì)胞表現(xiàn)正常的免疫調(diào)節(jié)活動，而CD4+CD25highGITR-細(xì)胞表現(xiàn)出微弱的調(diào)節(jié)功能。在SLE患者中，CD4+CD25low/-GITR+細(xì)胞是完全激活的Tregs，可能代表非活動期的外周Tregs（pTreg）［10］，這提示此T細(xì)胞亞群中可能在SLE的異常免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，在SLE等自身免疫性疾病中CD4+CD25+Treg細(xì)胞降低及抑制功能缺陷，導(dǎo)致對效應(yīng)T細(xì)胞的免疫抑制功能不足，提示Treg細(xì)胞異常可能是SLE免疫功能紊亂的重要因素［14］。因此，TNFRSF受體的功能活性在很大程度上取決于細(xì)胞環(huán)境，以及在細(xì)胞環(huán)境中凋亡前和抗凋亡之間的平衡上。

Treg細(xì)胞共表達(dá)CD25、GITR、CTLA-4及Foxp3等，具有免疫無反應(yīng)性和免疫抑制性兩大功能。這種功能使Treg細(xì)胞在妊娠免疫耐受、自身免疫性疾病、腫瘤免疫、器官移植、慢性炎癥反應(yīng)等中發(fā)揮重要作用。

4 Tregs與妊娠免疫耐受的關(guān)系

4.1 妊娠與免疫耐受在生殖生物學(xué)領(lǐng)域中，具有正常免疫系統(tǒng)的母體能成功地攜帶半同種異體的胎兒，未發(fā)生明顯的免疫排斥反應(yīng)，原因是母體免疫系統(tǒng)可允許胎兒作為半同種異體移植物而耐受［20］。母體對半同種異體胎兒免疫耐受的失敗會導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。為了保護胎兒免受母體免疫攻擊，表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子FoxP3的CD4+T細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)［21］。Tregs在維持免疫穩(wěn)態(tài)、限制自身免疫方面是至關(guān)重要的。妊娠共同選擇了免疫耐受這一基本機制［22］。目前的研究已表明：妊娠期間中斷Tregs的相互作用會導(dǎo)致胎兒特異性抗原的產(chǎn)生，繼而導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局［23］，這表明Tregs在保護胎兒免受母體免疫攻擊方面發(fā)揮的重要作用。

4.2 Tregs在妊娠中發(fā)揮重要作用在孕婦和孕鼠中，在早早孕階段可觀察到Treg的擴增，并證實其對于一個正常的妊娠結(jié)局是至關(guān)重要的。動物和人的實驗表明，Treg細(xì)胞數(shù)量和（或）功能在流產(chǎn)時被削弱。從正常的孕鼠移植Treg細(xì)胞至流產(chǎn)的小鼠中可以阻止流產(chǎn)的發(fā)生。Tregs在母胎界面通過創(chuàng)建一個免疫耐受的微環(huán)境防止胎兒異體排斥反應(yīng)的發(fā)生，其特征是表達(dá)IL-10、TGF-β和血紅素加氧酶亞型1（HO-1），而不是降低Th1細(xì)胞因子。Tregs增加胎盤HO-1的生成，反過來，HO-1可上調(diào)TGF-β、IL-10和CTLA-4［1］。體內(nèi)實驗表明，父系抗原致敏的Tregs是母胎耐受性必不可少的。Tregs隨著孕周的增加而增加，持續(xù)于整個孕期，在產(chǎn)褥期開始減少［24］。Tregs的性質(zhì)和功能可以阻止母體效應(yīng)性T細(xì)胞，從而降低了母胎對父系抗原的病理應(yīng)答［24］。上述研究結(jié)果有助于采取改善妊娠結(jié)局的新策略，如利用抗TNFR阻滯劑和粒細(xì)胞集落刺激因子等新的方法來調(diào)整記憶性Treg細(xì)胞，從而改善妊娠結(jié)局。有學(xué)者使用鼠模型系統(tǒng)，試圖解釋局部母體因素和胎兒抗原在確定子宮胎盤界面母體Tregs中的累積作用。妊娠期間生殖道Tregs的變化是復(fù)雜的，但是使用設(shè)定的胎兒抗原和轉(zhuǎn)基因小鼠模型，能夠劃定母體局部炎癥反應(yīng)和對可變胎兒抗原性上Tregs積累的影響，這些觀察提供了在孕期認(rèn)識幼稚CD4+T細(xì)胞向Tregs轉(zhuǎn)化的驅(qū)動因素的框架［24］。

4.3 Tregs與不良妊娠結(jié)局母體免疫系統(tǒng)的變化開始于孕前，隨著月經(jīng)周期子宮內(nèi)膜與蛻膜的變化而發(fā)生細(xì)胞環(huán)境的變化。這些變化包括子宮殺傷細(xì)胞數(shù)量的增加和向Th2免疫反應(yīng)的轉(zhuǎn)化，這對于合適的種植和成功妊娠的維持是必不可少的，但會提高母親發(fā)生自身免疫性疾病的風(fēng)險。這些免疫反應(yīng)的改變會增加妊娠丟失的風(fēng)險及妊娠并發(fā)癥發(fā)生的概率，包括子癇前期和胎兒生長受限［25］。CD4+CD25+Foxp3+Tregs在維持免疫耐受方面發(fā)揮重要作用，其由致耐受性的樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)，在胚胎植入前存在于子宮并發(fā)生擴張［26］。Hafeez等［27］研究表明，子癇前期患者的Tregs數(shù)量下降，而這種下降可能打破母胎間的免疫耐受。Przybyl等［28］建立子癇前期動物模型發(fā)現(xiàn)，Tregs上調(diào)可改善子癇前期及胎兒生長受限的預(yù)后，在子癇前期小鼠模型中，子宮胎盤單元中Tregs是減少的，并成功地在子癇前期胎盤、母體血液循環(huán)和脾臟中修復(fù)了Tregs［28］。另有研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者與正常妊娠者比較，GITR的表達(dá)顯著下調(diào)，提示了在正常妊娠母胎界面高表達(dá)GITR可為胎兒同種異體移植創(chuàng)造一個特殊的免疫耐受部位，高表達(dá)的GITR可能在維護母胎免疫耐受現(xiàn)象中發(fā)揮關(guān)鍵作用，Treg相關(guān)的細(xì)胞因子及標(biāo)記物表達(dá)的變化可能涉及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病機制［29］。

5 結(jié)語

綜上所述，GITR與Tregs關(guān)系密切，其是Tregs的標(biāo)記物，通過Tregs介導(dǎo)而起免疫調(diào)節(jié)作用，在維持免疫穩(wěn)態(tài)、限制自身免疫方面是至關(guān)重要的。妊娠這種生理狀況激活了免疫耐受，而子宮胎盤界面的免疫耐受對于維持成功的妊娠是必不可少的。子宮胎盤界面局部聚集的Tregs是決定免疫耐受的自然機制，Tregs的相互調(diào)節(jié)可創(chuàng)造一個適宜胚胎植入的微環(huán)境，子宮胎盤界面Tregs的減少及失衡將導(dǎo)致病理妊娠?，F(xiàn)代免疫學(xué)觀點認(rèn)為，妊娠免疫耐受的形成涉及多種機制，而Tregs亞群及其分泌的細(xì)胞因子在這一過程中起重要作用。GITR作為一種新型的Tregs標(biāo)記物，在妊娠免疫耐受方面的報道甚少，這是今后值得關(guān)注的研究方向。

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Progress on Glucocorticoid-induced TNF Receptor Mediated by Tregs in Immune Tolerance

TAN Yan，WANG Chen- hong.Department of Obstetrics，The Central Hospital of Jiangmen City，Jiangmen 529000，Guangdong Province，China（TAN Yan）；Shenzhen Maternal and Child Health Care Hospital，Shenzhen 518028，Guangdong Province，China（WANG Chen-hong）

WANG Chen-hong，E-mail:szwangchenhong@vip.163.com

Glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor（GITR）is an important functional molecular of regulatory T cells（regulatory T cells，Tregs）expressed in thymus and peripheral lymphoid organs.Numerous studies have shown the key role of GITR in differentiation and extension of Tregs.Furdermore，GITR is an effective marker of Tregs and play an important role in immune regulation.GITR has many important biological activities，including cell proliferation，differentiation，survival and apoptosis，etc.The interactions of them can break immune tolerance mediated by Tregs，induce or aggravate autoimmune diseases，such as asthma，diabetes，arthritis and systemic lupus erythematosus，etc.All pregnancies comply with the rules of immune tolerance，Tregs play an important role in protecting fetus from immune attack.Many studies have shown that interruption of the interaction in Tregs during the pregnancy can lead to the generation of fetal specific antigen，which in turn will lead to adverse pregnancy outcome.Now a review will be made here on GITR mediated by Tregs in immune tolerance.

Glucocorticoid-induced TNFR-related protein；Receptors，tumor necrosis factor；T-lymphocytes，regulatory；Immune tolerance；Autoimmunity；Pregnancy

2015-12-08）

［本文編輯 秦娟］

529000廣東省江門市中心醫(yī)院產(chǎn)科（譚燕）；深圳市婦幼保健院（王晨虹）

王晨虹，E-mail：szwangchenhong@vip.163.com

△審校者