韋金穎，盧艷，姚德生

·綜述·

納米炭標(biāo)記前哨淋巴結(jié)在早期宮頸癌中的臨床應(yīng)用

韋金穎，盧艷，姚德生△

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否是判斷早期宮頸癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素和術(shù)后是否需要輔助治療的依據(jù)。早期宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，大多數(shù)患者因無(wú)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而不能從全盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)中受益。若通過前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）檢測(cè)來準(zhǔn)確評(píng)估早期宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)，則可以用SLN活檢技術(shù)替代系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃術(shù)減少手術(shù)并發(fā)癥。雖然目前由于各種原因該項(xiàng)技術(shù)未能被臨床廣泛應(yīng)用，但納米炭（carbon nanoparticle，CNP）的出現(xiàn)為其提供了新的契機(jī)。CNP具有淋巴系統(tǒng)趨向性和吸附抗癌藥物等特點(diǎn)，能在淋巴管、淋巴結(jié)高密度且長(zhǎng)時(shí)間聚集，有利于指導(dǎo)惡性腫瘤的淋巴結(jié)清除及淋巴化療。綜述運(yùn)用CNP混懸液在術(shù)前標(biāo)記早期宮頸癌SLN的可行性，使SLN活檢技術(shù)替代系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃術(shù)成為可能。

宮頸腫瘤；前哨淋巴結(jié)活組織檢查；納米結(jié)構(gòu)；炭；淋巴轉(zhuǎn)移

【Abstract】Whether lymph node metastasis or not is an independently risk factor for the prognosis of patients with early cervical cancer and an evidence for postoperative adjuvant therapy.It is a very low prevalence of lymph node metastasis in early cervical cancer.And most early cervical cancers with pelvic lymph node metastasis don′t benefit from the complete pelvic lymph node dissection.In order to reduce complications，it suggests that tracing sentinel lymph node（SLN）may accurately predict the peivic lymph node，and then the sentinel lymph node biopsy can take place of the complete pelvic lymph node dissection.Although，it has not yet been odopted as a standard of care，the appearing of carbon nanoparticle（CNP）offers an encouraging opportunity.CNP has the feature of tendency of the lymphatic system and chemotherapy adsorption，and then it can gather in lymphatic vessels and lymph nodes with high density and long time，which is a good guide for malignancy surgery and lymphatic chemotherapy.This review will focus on the feasibility of tracing SLN of early stage cervical cancer before surgery by CNP suspension，which provides the possible replacement of the complete pelvic lymph node dissection for the sentinel lymph node biopsy.

【Keywords】Uterine cervical neoplasms；Sentinel lymph node biopsy；Nanostructures；Charcoal；Lymphatic metastasis （J Int Obstet Gynecol，2016，43：428-431）

宮頸癌是最常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率居于我國(guó)女性惡性腫瘤首位且近年呈上升趨勢(shì)。宮頸癌分期采用的是國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）的臨床分期，未將淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)這一因素納入其中。然而盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響宮頸癌預(yù)后的重要因素，因?yàn)榕枨涣馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移與否不僅決定了手術(shù)范圍，而且也是術(shù)后輔助治療的重要依據(jù)。目前宮頸癌的治療方案包括手術(shù)治療、放化療及其他細(xì)胞免疫治療等手段，其中手術(shù)治療作為早期宮頸癌的有效治療措施，其經(jīng)典的術(shù)式是根治性全子宮切除+雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。早期宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率僅為10％～30％左右［1-2］，但是若發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其預(yù)后明顯較差［3］。因此，需要一種準(zhǔn)確有效的方法及時(shí)發(fā)現(xiàn)是否有淋巴轉(zhuǎn)移來指導(dǎo)是否需進(jìn)行系統(tǒng)盆腔淋巴結(jié)清掃。納米炭（carbon nanoparticle，CNP）混懸液標(biāo)記前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）在早期宮頸癌的應(yīng)用為解決上述問題提供了可能。

1　宮頸癌SLN的研究現(xiàn)狀

1.1宮頸癌SLN的分布區(qū)域?qū)m頸癌的淋巴引流途徑有一定規(guī)律性，公認(rèn)為由宮頸間質(zhì)經(jīng)宮旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移至閉孔、髂內(nèi)、外淋巴結(jié)，進(jìn)而轉(zhuǎn)移至髂總淋巴結(jié)，經(jīng)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移至腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)［4］，偶見個(gè)體解剖變異或者局部生理功能發(fā)生改變，如癌栓或腫瘤壓迫使局部受阻而出現(xiàn)淋巴引流發(fā)生改道或者“跳躍式”轉(zhuǎn)移［5］，這就使得區(qū)域淋巴引流的具體途徑存在個(gè)體差異。SLN最早為Cabanas［6］在1977年對(duì)陰莖癌患者行陰莖背側(cè)淋巴管造影研究時(shí)發(fā)現(xiàn)了腫瘤發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的第1站淋巴結(jié)，故而命名之。理論上，若SLN為陰性，則其他淋巴結(jié)不會(huì)發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移［7］。近年來，包括Cabanas在內(nèi)的國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者對(duì)各種實(shí)體腫瘤SLN的研究取得了重大突破，認(rèn)為宮頸癌SLN主要集中在閉孔及髂內(nèi)、外淋巴結(jié)區(qū)域［8］。

1.2宮旁淋巴結(jié)的檢測(cè)宮旁淋巴結(jié)為宮頸淋巴引流最先到達(dá)的淋巴結(jié)，理論上最可能成為SLN，但宮旁淋巴結(jié)體積較小，且解剖位置靠近宮頸腫瘤，易受到染色劑的干擾而導(dǎo)致識(shí)別困難，使得臨床上宮旁SLN的檢出率均較低，因此需要重視宮旁淋巴結(jié)的檢測(cè)，且需更關(guān)注SLN微轉(zhuǎn)移（micrometastasis）的檢測(cè)。

1.3宮頸癌微轉(zhuǎn)移檢測(cè)與SLN的聯(lián)合應(yīng)用腫瘤的微轉(zhuǎn)移發(fā)生在原發(fā)灶以外，影像學(xué)檢查和常規(guī)蘇木精-伊紅（HE）染色病理切片難以發(fā)現(xiàn)，包括直徑在0.2～2 mm之間的微小腫瘤細(xì)胞灶，而單個(gè)腫瘤細(xì)胞或最大直徑＜0.2 mm的小細(xì)胞簇則稱為孤立腫瘤細(xì)胞。Cibula等［9］對(duì)645例早期宮頸癌進(jìn)行了SLN檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)SLN大體轉(zhuǎn)移、微小轉(zhuǎn)移及孤立細(xì)胞簇轉(zhuǎn)移（只有通過免疫組織化學(xué)、分子生物學(xué)等方法才可以檢測(cè)到的轉(zhuǎn)移）的比例分別為14.7％、10.1％和4.5％，進(jìn)行了40個(gè)月的中位隨訪，存在大體轉(zhuǎn)移及微小轉(zhuǎn)移的患者總生存率顯著下降，微小轉(zhuǎn)移是宮頸癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）與大體轉(zhuǎn)移相似。因此，臨床上可先采用一種高效的方法進(jìn)行SLN識(shí)別，提高SLN的檢出率，將檢測(cè)出來的SLN再進(jìn)行宮頸癌微轉(zhuǎn)移標(biāo)記物的免疫組織化學(xué)檢測(cè)，可避免盲目檢測(cè)，節(jié)約成本，提高微轉(zhuǎn)移檢出率。宮頸癌微轉(zhuǎn)移檢測(cè)與SLN的聯(lián)合應(yīng)用，有望在分子診斷水平上成為判斷早期宮頸癌患者預(yù)后和指導(dǎo)臨床治療的有效方法，使存在微轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者及早得到針對(duì)性治療。

2　CNP示蹤宮頸癌SLN的優(yōu)越性

2.1影響SLN檢出的因素影響SLN準(zhǔn)確檢出的因素很多，首先與術(shù)者注射染料的操作熟練程度、注射部位有關(guān)，如注射方式不同也會(huì)導(dǎo)致染料的顯示效果不同［10］。其次，腫瘤分期及大小均影響SLN的識(shí)別率［11］。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑＞2 cm可明顯增加SLN檢測(cè)的假陰性率［12］。如果腫瘤過大，則無(wú)法找到正常的注射部位，再加上局部腫瘤壞死、淋巴管癌栓堵塞等因素均可能導(dǎo)致SLN的標(biāo)記失敗。在宮頸癌的研究中，腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移會(huì)導(dǎo)致淋巴管堵塞，使示蹤劑的通過遲緩、發(fā)生轉(zhuǎn)向，也可導(dǎo)致SLN檢測(cè)的假陰性率增加［13］，故目前SLN的研究主要集中在早期宮頸癌。此外，染色劑的注射時(shí)間、術(shù)前放化療、SLN取材數(shù)量、病理檢測(cè)技術(shù)均影響著SLN的檢測(cè)［14-15］。

2.2CNP示蹤SLN的優(yōu)勢(shì)目前國(guó)內(nèi)外識(shí)別宮頸癌SLN的方法包括生物活性染料示蹤法、放射性核素示蹤法以及兩者聯(lián)合應(yīng)用示蹤法等。在生物活性染料示蹤法發(fā)展早期，很多學(xué)者就開始分別嘗試用墨汁、美藍(lán)等各種色素染色對(duì)原發(fā)實(shí)體腫瘤的淋巴引流進(jìn)行顯示染色，但墨汁、專利藍(lán)、異硫藍(lán)及亞甲藍(lán)（美藍(lán)）均在部分病例中被發(fā)現(xiàn)存在較嚴(yán)重的藥物過敏反應(yīng)、局部腫塊形成、組織壞死等術(shù)后并發(fā)癥，且有顯色時(shí)間短、效果不佳現(xiàn)象，部分試劑已逐漸被棄用［16］。而高淋巴趨向性的生物染料無(wú)疑在SLN示蹤上有其優(yōu)越性，成為研究熱點(diǎn)。CNP混懸注射液是由納米級(jí)炭顆粒制成的新一代淋巴示蹤制劑，具有更好的淋巴靶向示蹤性，其團(tuán)粒粒徑平均為150 nm，注射到腫瘤周圍時(shí)可由巨噬細(xì)胞吞噬，只進(jìn)入毛細(xì)淋巴管，卻不進(jìn)入血管，彌散速度快，將淋巴結(jié)染成黑色可與背景組織對(duì)比明顯，而且能滯留聚集在引流淋巴管及淋巴結(jié)中保持持久清晰顯色，在體內(nèi)能夠全部代謝無(wú)殘留，尚未見其對(duì)人體有害的相關(guān)報(bào)道，克服了以往生物染料示蹤劑難以控制的許多問題，如注射時(shí)間和檢測(cè)時(shí)間難以協(xié)調(diào)的問題［17］。晁宏圖等［18］發(fā)現(xiàn)在CNP混懸液與亞甲藍(lán)示蹤子宮內(nèi)膜癌SLN的研究中，前者示蹤時(shí)間更短但持續(xù)示蹤時(shí)間長(zhǎng)，分別約16 s和26 h，這提供給術(shù)者的可操作性更強(qiáng)，可以更靈活地掌握SLN的活檢進(jìn)程，與Hao等［19］示蹤甲狀腺癌SLN的研究結(jié)果相符。SLN檢出率和假陰性率是評(píng)價(jià)CNP示蹤效果的重要指標(biāo)。最近多篇文獻(xiàn)顯示，CNP混懸注射液示蹤宮頸癌SLN的檢出率甚至可達(dá)100％，假陰性率為0［20-21］，是理論上理想的示蹤劑。另有對(duì)示蹤進(jìn)展期胃癌淋巴結(jié)的研究發(fā)現(xiàn)，CNP混懸液還能提高直徑＜5 mm的微小淋巴結(jié)的檢出率［22］，但研究樣本量較小，缺乏系統(tǒng)性評(píng)價(jià)。此外，有學(xué)者認(rèn)為宮頸錐切、先期化療及放療對(duì)CNP混懸液示蹤宮頸癌SLN均無(wú)影響，在一定程度上擴(kuò)大了SLN活檢的應(yīng)用范圍［23］?；谶@些優(yōu)點(diǎn)，CNP混懸液示蹤SLN技術(shù)已較成熟地應(yīng)用于乳腺癌及消化道腫瘤手術(shù)中，指導(dǎo)進(jìn)行針對(duì)性的淋巴結(jié)切除，近年也越來越廣泛地應(yīng)用于早期宮頸癌微轉(zhuǎn)移的研究中［21］。

3　CNP混懸液標(biāo)記SLN活檢能否取代全面的淋巴結(jié)清掃

3.1SLN活檢應(yīng)用于臨床的問題

3.1.1目前SLN研究結(jié)果各異目前CNP混懸液應(yīng)用于示蹤宮頸癌SLN的研究已有成效，但假陰性是迄今為止還不能將SLN活檢作為一種常規(guī)手段以替代全面淋巴結(jié)清掃的重要原因之一。SLN預(yù)測(cè)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)的準(zhǔn)確度和敏感度對(duì)手術(shù)的安全性至關(guān)重要，若錯(cuò)誤的判斷病情將誤導(dǎo)手術(shù)方式及范圍的選擇和術(shù)后綜合治療計(jì)劃的制定。在乳腺癌中，因國(guó)內(nèi)外學(xué)者多次研究SLN檢出率可接近95％［24-25］，故SLN活檢術(shù)得以廣泛應(yīng)用，而宮頸癌與乳腺癌等其他腫瘤治療預(yù)后方面有所不同，宮頸癌的首次治療是否徹底嚴(yán)重影響其預(yù)后，很難用乳腺癌SLN小于5％的假陰性率來衡量宮頸癌。雖然很多文獻(xiàn)報(bào)道CNP示蹤早期宮頸癌SLN檢出率可達(dá)100％，假陰性率為0，但目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道中小樣本較多，且在示蹤宮頸癌SLN方面仍處于初始階段，缺乏統(tǒng)一的使用標(biāo)準(zhǔn)，需要多中心、大樣本量深入研究進(jìn)一步得出更為可靠的結(jié)論。

3.1.2遠(yuǎn)期效益尚不明確SLN活檢術(shù)是目前歐美國(guó)家以及我國(guó)大醫(yī)院乳腺外科的一種常規(guī)性手術(shù)模式，但在宮頸癌領(lǐng)域的應(yīng)用處于起步階段，其對(duì)宮頸癌患者生存率、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等預(yù)后的影響尚未明確。目前尚無(wú)關(guān)于宮頸癌SLN應(yīng)用的成本-效益關(guān)系的研究，仍需大樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究進(jìn)行可靠的評(píng)價(jià)。

3.1.3病理診斷技術(shù)的限制SLN的檢測(cè)技術(shù)能否應(yīng)用于臨床還取決于現(xiàn)有的病理診斷技術(shù)能否為治療提供決策依據(jù)。術(shù)中印片細(xì)胞學(xué)檢查及快速冰凍切片病理檢測(cè)，存在一定假陰性率和誤診率，暫時(shí)無(wú)法滿足術(shù)中快速準(zhǔn)確的SLN檢測(cè)要求。Lumachi等［26］對(duì)126例早期乳腺癌患者檢出的221個(gè)SLN分別行印片細(xì)胞學(xué)檢查、冰凍切片病例檢測(cè)及兩者聯(lián)合診斷，假陰性率分別為10.0％、8.1％和3.6％，準(zhǔn)確度分別為89.1％、91.9％和96.0％。周海鷗［27］對(duì)術(shù)中快速冰凍病理檢查對(duì)子宮內(nèi)膜癌的診斷價(jià)值進(jìn)行研究，也發(fā)現(xiàn)術(shù)中冰凍結(jié)果與術(shù)后病理組織學(xué)分級(jí)檢測(cè)結(jié)果總體符合率為68.7％。因此，尋找一種快速、靈敏、精確的病理檢測(cè)技術(shù)是亟待解決的問題。目前宮頸癌研究發(fā)現(xiàn)，基因檢測(cè)法應(yīng)用于檢測(cè)微轉(zhuǎn)移總體上優(yōu)于傳統(tǒng)組織病理學(xué)［28］，但尚未被廣泛應(yīng)用，很大程度限制了SLN技術(shù)的推廣。

3.2CNP標(biāo)記SLN的應(yīng)用策略將CNP應(yīng)用于臨床初期需要注意以下幾點(diǎn)：①降低假陰性率的關(guān)鍵之一是在嚴(yán)格把握適應(yīng)證的基礎(chǔ)上提高SLN的檢出率和準(zhǔn)確率，而CNP混懸液的示蹤特性決定其具有可行性及優(yōu)越性；②Vicus等［29］提出宮頸癌SLN應(yīng)用策略強(qiáng)調(diào)SLN應(yīng)以側(cè)別為依據(jù)，每側(cè)SLN僅能代表同側(cè)盆腔淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移狀態(tài)，當(dāng)兩側(cè)盆腔均檢出SLN時(shí)，發(fā)生SLN假陰性的概率較少，可以僅行SLN活檢術(shù)。而任何一側(cè)盆腔未檢出SLN或肉眼觀察到腫大淋巴結(jié)，應(yīng)行該側(cè)盆腔的系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃。Cormier等［30］還強(qiáng)調(diào)SLN微轉(zhuǎn)移的檢測(cè)，需對(duì)宮旁組織進(jìn)行充分的切除，無(wú)論SLN示蹤結(jié)果如何，所有可疑淋巴結(jié)均予切除，如果僅有單側(cè)SLN檢出，則對(duì)側(cè)盆腔需行系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃，以確?；颊哳A(yù)后；③SLN的檢出率和假陰性率與術(shù)者的學(xué)習(xí)曲線呈正相關(guān)，手術(shù)者的熟練程度直接影響SLN活檢的成功率和假陰性率，所以提高活檢水平至關(guān)重要；④所有SLN活檢均送病理多層切片及免疫組化檢查，醫(yī)療機(jī)構(gòu)病理科醫(yī)師的切片方法和病理科醫(yī)師對(duì)SLN轉(zhuǎn)移的診斷水平也需要大幅度提高。

3.3CNP在宮頸癌淋巴結(jié)化療的展望CNP除了作為淋巴結(jié)示蹤劑外，因其獨(dú)特的吸附作用、黑染效果以及無(wú)致突變性及致癌性等生物惰性［31］，具有很好的開發(fā)前景。有研究表明，CNP可作為化療藥物載體，將抗癌化療藥物使用前加入CNP混懸液中，待吸附一段時(shí)間后在腫瘤局部注射使用，CNP只進(jìn)入毛細(xì)淋巴管，而不進(jìn)入血管，用于胃腸道腫瘤化療，可提高藥物對(duì)腫瘤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的治療效果，又避免了化療藥物通過血液循環(huán)對(duì)人體產(chǎn)生的毒副反應(yīng)，由此降低系統(tǒng)性毒性［32］。由于目前對(duì)CNP的認(rèn)識(shí)比較局限，其在宮頸癌淋巴結(jié)化療的應(yīng)用較少報(bào)道，但CNP的應(yīng)用無(wú)疑為宮頸癌患者帶來了福音。

4　結(jié)語(yǔ)

綜上所述，CNP混懸液標(biāo)記宮頸癌SLN具有獨(dú)特的優(yōu)越性、可行性，其作為淋巴示蹤劑，提高了宮頸癌淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的檢出率，發(fā)揮了其對(duì)宮頸癌手術(shù)、放化療及生物治療的選擇及預(yù)后判斷的指導(dǎo)作用，為目前提倡的腫瘤精準(zhǔn)治療奠定了基礎(chǔ)。而作為化療藥物載體，其獨(dú)特的吸附作用和低細(xì)胞毒性，對(duì)維持淋巴結(jié)局部藥物的有效濃度有重要作用，值得深入研究。今后需研究克服CNP示蹤SLN所存在的難題，將早期宮頸癌SLN的檢測(cè)同腫瘤微轉(zhuǎn)移相結(jié)合進(jìn)行進(jìn)一步探討，提高CNP示蹤淋巴結(jié)的準(zhǔn)確度和敏感度，早日實(shí)現(xiàn)CNP混懸液標(biāo)記SLN活檢取代全面的淋巴結(jié)清掃，真正有益于早期宮頸癌患者。

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［本文編輯秦娟］

Clinical Application of Carbon Nanoparticle in Sentinel Lymph Node Detection in Patients with Early Cervical Cancer

WEI Jin-ying，LU Yan，YAO De-sheng.Department of Gynecologic Oncology，Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University，Nanning 530021，China

YAO De-sheng，E-mail：yaodeson@163.com

530021廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科

姚德生，E-mail：yaodeson@163.com

△審校者

2016-01-07）