常敏會，史小榮

·綜述·

卵巢透明細胞癌診療及預(yù)后

常敏會，史小榮△

卵巢透明細胞癌（ovarian clear cell carcinoma，OCCC）是卵巢上皮細胞腫瘤中的一種特殊類型，發(fā)病率具有明顯的地域差異，亞洲發(fā)病率居高。臨床上以發(fā)病率較低、發(fā)現(xiàn)時國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期較早、治療及時為其主要的特點。治療嚴格按照FIGO分期進行分期手術(shù)，并在術(shù)后給予適當足療程的化學(xué)治療、放射治療或其他治療方案，但患者預(yù)后仍較差?；熋舾行圆钍腔颊哳A(yù)后差的獨立危險因素。OCCC患者的5年生存率與患者的腫瘤FIGO分期、術(shù)前CA125值是否高于150 U/mL、腫瘤細胞減滅程度、化療方案的療程是否足夠有關(guān)。FIGO分期越早，術(shù)前CA125值≤150 U/mL、腫瘤切除干凈、術(shù)后足療程的化療均可以提高患者的5年生存率。

卵巢腫瘤；腺癌，透明細胞；體征和癥狀；婦科外科手術(shù)；腫瘤治療方案；預(yù)后；卵巢透明細胞癌

人們認識卵巢透明細胞癌（ovarian clear cell carcinoma，OCCC）的時間并不長，一直以來人們普遍認為OCCC和腎透明細胞癌為同種細胞起源，直到Nolan等［1］運用免疫組織化學(xué)原理進行分析后發(fā)現(xiàn)OCCC更接近于卵巢漿液性癌及子宮內(nèi)膜樣腺癌，故認為OCCC為上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）中的一種特殊類型，其臨床特征與EOC的常見類型有一定差異，但預(yù)后較EOC差，本文重點綜述其臨床特點、治療及預(yù)后。

1　流行病學(xué)

OCCC是一種特殊類型的EOC，約占EOC的2％～10％。據(jù)目前數(shù)據(jù)顯示，其發(fā)病率有明顯的地域差異，西方國家發(fā)病率僅為1％～12％，而亞洲國家的發(fā)病率較高，可為西方國家2倍，其中以日本發(fā)病率最高［2］，可達到15％～25％。目前中國發(fā)病率暫無確切數(shù)據(jù)。

2　臨床表現(xiàn)

2.1癥狀OCCC 發(fā)病年齡較大，平均年齡約為（55±12）歲［3］，多為單側(cè)囊實性包塊，臨床上常以腹脹、腹部包塊或因腹部包塊引起的壓迫癥狀就診，個別患者有陰道出血或陰道排液量的增加。絕經(jīng)后婦女陰道排液及出血情況更加明顯。晚期患者可合并大量腹水。

2.2初診時臨床分期EOC因早期往往無癥狀或癥狀較輕而被忽略，故發(fā)現(xiàn)就診時已接近晚期。OCCC因早期即出現(xiàn)腹脹等腹部壓迫癥狀，故早期就診率較其他EOC高［4］，有數(shù)據(jù)顯示，OCCCⅠ期就診率可高達48.5％～60％，絕經(jīng)后婦女因早期即出現(xiàn)陰道出血，故更容易被發(fā)現(xiàn)，可及時給予相應(yīng)的治療。

2.3合并子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）

目前認為OCCC可分為原發(fā)性和繼發(fā)性2種，而部分繼發(fā)性O(shè)CCC是由EMs惡變而來。Gounaris等［5］指出在OCCC和子宮內(nèi)膜異位組織的相同位點均可發(fā)現(xiàn)AT豐富結(jié)合域1A基因（ARID1A）突變［6］。有學(xué)者認為在由EMs惡變所致的OCCC患者中，約33％～46％［7］的患者出現(xiàn)了磷脂酰肌醇激酶3催化亞單位α基因（PIK3CA）突變。此類患者較年輕，腫瘤多由EMs卵巢型惡變而來。其中包塊直徑多大于10 cm或包塊不大但近期明顯增大者危險性更大。40歲以上未生育的OCCC患者中以EMs惡變者居高。無痛經(jīng)的EMs更易惡變?yōu)镺CCC。EMs惡變?yōu)镺CCC的病程較長，且CA125多在200～1 000 IU/mL之間，且期別較早，5年生存率略高于原發(fā)性O(shè)CCC。

2.4并發(fā)癥國內(nèi)約10％～20％的OCCC患者合并有高鈣血癥，國內(nèi)報道數(shù)據(jù)遠低于國外。在切除腫瘤后很短時間內(nèi)，血鈣值往往可迅速恢復(fù)至正常水平。若出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)情況，血鈣值也隨即升高。其機制暫不明確，有研究者認為可能與腫瘤自身分泌甲狀旁腺素相關(guān)肽有關(guān)。同時，OCCC還可并發(fā)深靜脈血栓及肺栓塞。有數(shù)據(jù)顯示深靜脈血栓發(fā)生率可高達20％～40％，是其他EOC的2倍［8］，且與臨床分期及腫瘤體積無關(guān)。

3　病理特點

3.1病理特征OCCC以彌漫、囊管狀、乳頭狀以及不典型的小梁狀形態(tài)為其主要病理特征［9］，OCCC大體標本多為實性或囊性，大小不等，切面呈灰白色、灰紅色，質(zhì)較硬，部分區(qū)域呈囊性，內(nèi)含壞死物質(zhì)，伴EMs患者則含棕黃色巧克力糊樣物質(zhì)，囊壁較厚，囊內(nèi)壁粗糙，可見乳頭狀隆起物。鏡下可見透明細胞、靴釘樣細胞及嗜酸性細胞，細胞異型性明顯，排列成片狀、條索、腺或乳頭狀，約60％的腫瘤有鈣鹽沉積。

3.2免疫組織化學(xué)分析有文獻報道目前OCCC的免疫組織化學(xué)標志主要有雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、Wilms腫瘤易感基因（Wilms tumor type 1，WT1）、P53、肝細胞核因子（hepatocyte nuclear factor，HNF）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、跨膜糖蛋白、谷胱甘肽過氧化物酶3等［10］。目前大多數(shù)學(xué)者認為，在OCCC中ER、PR及P53表達多為陰性。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，耐順鉑的OCCC的VEGF表達率是其他EOC的2倍［11］。

4　治療

4.1手術(shù)治療卵巢腫瘤治療的金標準是完整切除任何可疑卵巢腫塊，包括完整切除受累附件并做術(shù)中冰凍病理評估，目前早期（FIGOⅠ～Ⅱ期）采用全面分期手術(shù)，包括全子宮雙附件、大網(wǎng)膜及盆腔和腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)；晚期采用腫瘤細胞減滅術(shù)，包括全子宮+雙側(cè)附件+闌尾+大網(wǎng)膜+盆腔轉(zhuǎn)移灶切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，對于Ⅲ～Ⅳ期患者必要時可切除部分臟器（如腸管），行腸吻合或腸造瘺，盡最大可能縮小瘤體，預(yù)后可能更好。

有研究認為對OCCC患者進行嚴格的分期手術(shù)至關(guān)重要［12］。早期OCCC患者即便分期手術(shù)后不給予化療，同樣無復(fù)發(fā)。對于FIGOⅠA期、年輕且想保留生育功能的OCCC患者可給予保留單側(cè)附件。但大多數(shù)研究者認為，OCCC復(fù)發(fā)率高，保留單側(cè)附件可增加復(fù)發(fā)率，故不宜行保留生育功能的保守性手術(shù)［9］。手術(shù)過程中盡可能將病灶完整清除的同時應(yīng)避免腫瘤破裂，有數(shù)據(jù)顯示對于術(shù)中瘤體破裂的患者，約有85％～90％［13］的患者術(shù)后即便給予相同劑量和時間的化療，也同樣達不到預(yù)期效果。對于ⅠA期患者嚴格按照分期要求手術(shù)，在術(shù)中保持瘤體的完整，即便術(shù)后不給予輔助治療，其5年生存率仍可達到95％［14］。

4.2輔助治療

4.2.1化療20世紀70年代Rosenberg偶然發(fā)現(xiàn)順鉑的抗腫瘤活性，之后順鉑被廣泛應(yīng)用于各種惡性腫瘤的臨床治療中，以鉑類為主的聯(lián)合化療用于EOC，患者預(yù)后得到很大改善。雖然目前對OCCC的化療仍是以鉑類為基礎(chǔ)的化療為主，但其療效卻不十分理想。目前應(yīng)用于OCCC術(shù)后化療的方案很多，有如下3種：單獨以鉑類為主的化療方案（CAP），紫杉醇（PTX）聯(lián)合鉑類的化療方案，依利替康（CPT-11）+絲裂霉素（MMC）聯(lián)合化療方案。隨著研究的進步，目前有多種用于晚期EOC的藥物出現(xiàn)，如多西他賽、拓撲替康、脂質(zhì)體阿霉素、吉西他濱、長春瑞濱、奈達鉑等［15］。這些藥物對于晚期和復(fù)發(fā)性O(shè)CCC的療效還有待進一步觀察。

馬紹康等［16］回顧性研究了88例OCCC患者對3種化療方案的有效率和復(fù)發(fā)率，認為CPT-11+MMC聯(lián)合化療方案的療效可能優(yōu)于CAP方案或PTX+鉑類化療方案。目前大多數(shù)醫(yī)療機構(gòu)用于治療OCCC的化療方案多為TP（紫杉醇+順鉑）或TC（紫杉醇+卡鉑）方案，有研究提示PTX+鉑類方案療效優(yōu)于其他以鉑類為主的化療方案，且預(yù)后更好。也有學(xué)者認為影響預(yù)后的主要原因在于化療不敏感，故化療方案的改變并不影響預(yù)后。

化療敏感性差包括化療藥物耐藥和化療藥物對腫瘤選擇性不高。目前較肯定的OCCC化療敏感性差導(dǎo)致預(yù)后不良可能機制如下。①Ki-67蛋白低表達。Ki-67蛋白主要表達于細胞核有絲分裂過程中，可用來判斷細胞的增殖與生長和腫瘤對化療的敏感性。Itamochi等［17］對41例OCCC的手術(shù)標本進行Ki-67抗原檢測發(fā)現(xiàn)，OCCC的Ki-67標記指數(shù)為18.4％，明顯低于其他卵巢上皮細胞腫瘤（38.8％）。在OCCC組中，對化療敏感性高的Ki-67標記指數(shù)明顯高于對化療無反應(yīng)者（分別為30.2％和15.3％）。Ki-67標記指數(shù)高者預(yù)后明顯好于低者。OCCC細胞的低增生活性可能導(dǎo)致其對化療不敏感，預(yù)后差。②VEGF的高表達。有體外研究證實VEGF在耐順鉑的OCCC細胞株的表達水平明顯高于對順鉑敏感的細胞株，提示耐藥性的產(chǎn)生可能與腫瘤血管形成有關(guān)［18］。③Survivin過度表達。Survivin是凋亡抑制蛋白（IAPS）家族中的一員，通過約束凋亡蛋白水解酶的終末活性及調(diào)節(jié)細胞有絲分裂等機制抑制細胞凋亡。從而促進腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)，Survivin過度表達者預(yù)后差。Survivin陽性表達者無瘤間歇期更短，提示Survivin的過度表達可能是其預(yù)后差的原因之一。

一些研究者認為可能存在的耐藥機制還有DNA損傷修復(fù)機制、微管解聚蛋白Sathmin過度表達等，這些機制均不明確，必須客觀分析認識這些機制。

有學(xué)者對化療敏感性差的因變量進行研究，其中包括EMs、CA125水平、是否為單純性O(shè)CCC、FIGO分期、手術(shù)是否滿意、化療方案及療程等。吳小肄等［19］對47例術(shù)后以鉑類化療藥物為基礎(chǔ)的患者研究發(fā)現(xiàn)，早期耐藥率為13.2％，晚期耐藥率為87.5％，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，該研究認為早期OCCC對化療較敏感，晚期OCCC耐藥率高。Chi等［20］在Ⅰ期具有高危因素的卵巢癌患者行紫杉醇聯(lián)合鉑類化療，10 例OCCC患者化療3～5個療程，隨訪36個月，無1例復(fù)發(fā)，而Ⅱ～Ⅳ期均有不同程度的復(fù)發(fā)，認為分期晚是OCCC化療敏感性差的獨立危險因素。

4.2.2輔助放療由英國和加拿大聯(lián)合發(fā)表的研究指出，對預(yù)后不良的OCCC患者給予輔助放療，患者的10年無病生存率提高了20％，對于復(fù)發(fā)性O(shè)CCC患者，首選化療，在化療完成后給予適當強度的放療，雖不是最好的治療方法，但可降低復(fù)發(fā)敏感性［21］。

4.2.3生物治療目前較成熟的治療藥物為貝伐單抗（Bevacizumab），是重組的人源化單克隆抗體。通過體內(nèi)、體外檢測系統(tǒng)證實IgG1抗體能與人VEGF結(jié)合并阻斷其生物活性。目前運用于結(jié)腸癌的療效較為肯定。Aghajanian等［22］、Pujade-Lauraine等［23］將貝伐單抗運用于卵巢上皮性腫瘤的治療中，研究發(fā)現(xiàn)在OCCC患者中單用貝伐單抗的有效率為16％～25％，將鉑類化療藥物結(jié)合貝伐單抗的治療有效率是單用鉑類化療藥物的2倍。目前雖無更多的實驗可證明其結(jié)果，但其可作為一種改善OCCC患者預(yù)后的新型治療方案。

5　預(yù)后

OCCC預(yù)后較其他卵巢上皮性腫瘤差是公認的，OCCC患者的中位生存時間很短，且容易復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時間短。常規(guī)術(shù)后給予化療，雖化療敏感性差，但并不是其預(yù)后不良的獨立危險因素。有研究認為OCCC患者的5年生存率與患者年齡、腫瘤病理學(xué)、類型、化療方案無關(guān)，而與腫瘤FIGO分期、術(shù)前CA125值是否高于150IU/mL、腫瘤細胞減滅程度、化療方案的療程是否足夠有關(guān)［19］。瑞典一家人口研究機構(gòu)發(fā)現(xiàn)一個家族里有人患OCCC，其家族里其他女性成員OCCC的相對風險為普通女性的2.57倍［24］。而未生育婦女的相對風險更高，可達到6.73倍。Vierkoetter等［25］認為林奇綜合征（Lynch Syndrome）可誘發(fā)OCCC，并且是OCCC的獨立危險因素。林奇綜合征是常染色體顯性遺傳病，主要由錯配修復(fù)基因的突變引起。

大量研究表明FIGO臨床分期是影響OCCC預(yù)后的主要危險因素。吳小肆等［19］對96例OCCC患者進行分析后認為：Ⅰ期者5年生存率為71.9％，Ⅱ期者為50.0％，Ⅲ期者為23.8％，Ⅳ期者為0，同樣得出分期越晚預(yù)后越差的結(jié)論。佟曉晶等［26］對70例OCCC患者進行統(tǒng)計后認為Ⅰ～Ⅱ期患者5年生存率為47.20％，Ⅲ～Ⅳ期患者5年生存率為26.40％，兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.01）。提示FIGO分期是影響預(yù)后的主要因素之一。分期越晚，預(yù)后越差，越容易復(fù)發(fā)，生存率越低。

CA125是1983年由Bast等從上皮性卵巢癌抗原檢測出可被單克隆抗體OC125結(jié)合的一種糖蛋白，可用于卵巢上皮性腫瘤的參考診斷。吳小肆等［19］以CA125值150 U/mL為界，統(tǒng)計分析96例OCCC患者，≤150 U/mL者5年生存率為61.2％，＞150 U/mL 者5年生存率為24.0％，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義。認為術(shù)前CA125＞150 U/mL為預(yù)后差的危險因素，CA125越高，復(fù)發(fā)率越高，預(yù)后越差。

OCCC患者應(yīng)早期及時發(fā)現(xiàn)疾病并進行理想的腫瘤細胞減滅術(shù)、且術(shù)后給予足夠療程化療有望改善預(yù)后。

6　展望

OCCC是一種較為特殊的卵巢癌，目前的治療手段仍很局限，其病因及發(fā)病機制不清楚，導(dǎo)致患者的預(yù)后不理想，5年生存率較其他EOC低。近幾年的研究多為離體細胞株的研究或臨床回顧性研究，發(fā)現(xiàn)了多種特有蛋白，為進一步了解OCCC的發(fā)病機制提供了幫助，但仍有許多關(guān)鍵性的問題有待闡明。目前仍需積極探索新的治療方法，以改善患者的預(yù)后。

［1］Nolan LP，Heatley MK.The value of immunocytochemistry in distinguishing between clear cell carcinoma of the kidney and ovary ［J］.Int J Gynecol Pathol，2001，20（2）：155-159.

［2］Magazzino F，Katsaros D，Ottaiano A，et al.Surgical and medical treatment of clear cell ovarian cancer：results from the multicenter Italian Trials in Ovarian Cancer（MITO）9 retrospective study［J］.Int J Gynecol Cancer，2011，21（6）：1063-1070.

［3］Min KW，Park MH，Hong SR，et al.Clear cell carcinomas of the ovary：a multi-institutional study of 129 cases in Korea with prognostic significance of Emi1 and Galectin-3［J］.Int J Gynecol Pathol，2013，32（1）：3-14.

［4］Sugiyama T，Kamara T，Kigawa J，et al.Clinical characteristics of clear cell carcinoma of the ovary：a distinct histologic type with poor prognosis and resistance to platinum-based chemotherapy［J］. Cancer，2000，88（11）：2584-2589.

［5］Gounaris I，Charnock-Jones DS，Brenton JD.Ovarian clear cell carcinoma--bad endometriosis or bad endometrium？［J］.J Pathol，2011，225（2）：157-160.

［6］Glasspool RM，McNeish IA.Clear cell carcinoma of ovary and uterus ［J］.Curr Oncol Rep，2013，15（6）：566-572.

［7］Kuo KT，Mao TL，Jones S，et al.Frequent activating mutations of PIK3CA in ovarian clear cell carcinoma［J］.Am J Pathol，2009，174 （5）：1597-1601.

［8］Podduturi V，Guileyardo JM.Clear cell carcinoma of the ovary associated with increased risk of venous thrombosis［J］.Proc（Bayl Univ Med Cent），2014，27（4）：338-340.

［9］黃立，馬志芳，盛修貴.卵巢透明細胞癌研究進展［J］.國外醫(yī)學(xué)·婦產(chǎn)科學(xué)分冊，2006，33（5）：336-339.

［10］DelairD，OlivaE，K?belM，etal.Morphologicspectrumof immunohistochemically characterized clear cell carcinoma of the ovary：a study of 155 cases［J］.Am J Surg Pathol，2011，35（1）：36-44.

［11］Lee HJ，Do JH，Bae S，et al.Immunohistochemical evidence for the over-espression of Glutathione peroxidase 3 in clear cell type ovarian adenocarcinoma［J］.Med Oncol，2011，28（Suppl 1）：S522-S527.

［12］Takada T，Iwase H，Iitsuka C，et al.Adjuvant chemotherapy for stage I clear cell carcinoma of the ovary：an analysis of fully staged patients ［J］.Int J Gynecol Cancer，2012，22（4）：573-578.

［13］Anglesio MS，Carey MS，K?bel M，et al.Clear cell carcinoma of the ovary：a report from the first Ovarian Clear Cell Symposium，June 24th，2010［J］.Gynecol Oncol，2011，121（2）：407-415.

［14］Suh DH，Park JY，Lee JY，et al.The clinical value of surgeons′efforts of preventing intraoperative tumor rupture in stage I clear cell carcinoma of the ovary：A Korean multicenter study［J］.Gynecol Oncol，2015，137（3）：412-417.

［15］高傳柱，王天帥，陳佳，等.鉑類抗腫瘤藥物作用機制研究進展［J］.昆明理工大學(xué)學(xué)報，2014，39（4）：83-92.

［16］馬紹康，張宏圖，吳令英，等.88例卵巢透明細胞癌臨床及預(yù)后分析［J］.中華腫瘤雜志，2007，29（10）：784-788.

［17］Itamochi H，Kigawa J，Sugiyama T，et al.Low proliferation activity may be associated with chemoresistance in clear cell carcinoma of the ovary［J］.Obstet Gynecol，2002，100（2）：281-287.

［18］Mabuchi S，Kawase C，Altomare DA，et al.Vascular endothelial growth factor is a promising therapeutic target for the treatment of clear cell carcinoma of the ovary［J］.Mol Cancer Ther，2010，9（8）：2411-2422.

［19］吳小肄，徐潔，徐叢劍，等.卵巢透明細胞癌的臨床特點及預(yù)后分析［J］.中國臨床醫(yī)學(xué)，2011，18（10）：693-695.

［20］Chi DS，Waltzman RJ，Barakat RR，et al.Primary intravenous paclitaxel and platinum chemotherapy for high-risk stage I epithelial ovarian carcinoma［J］.Eur J Gynaecol Oncol，1999，20（4）：277-280.

［21］Hoskins PJ，Le N，Gilks B，et al.Low-stage ovarian clear cell carcinoma：population-based outcomes in British Columbia，Canada，with evidence for a survival benefit as a result of irradiation［J］.J Clin Oncol，2012，30（14）：1656-1662.

［22］Aghajanian C，Blank SV，Golf BA，et al.OCEANS：a randomized，double-blind，placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian，primary peritoneal，or fallopian tube cancer［J］.J Clin Oncol，2012，30（17）：2039-2045.

［23］Pujade-Lauraine E，Wagner U，Aavall-Lundqvist E，et al.Pegylated liposomal Doxorubicin and Carboplatin compared with Paclitaxel and Carboplatin for patients with platinum-sensitive ovarian cancer in late relapse［J］.J Clin Oncol，2010，28（20）：3323-3329.

［24］Granstr?m C，Sundquist J，Hemminki K.Population attributable fractions for ovarian cancer in Swedish women by morphological type ［J］.Br J Cancer，2008，98（1）：199-205.

［25］Vierkoetter KR，Ayabe AR，VanDrunen M，et al.Lynch Syndrome in patients with clear cell and endometrioid cancers of the ovary［J］. Gynecol Oncol，2014，35（1）：81-84.

［26］佟曉晶，王曉彬，李聯(lián)昆.原發(fā)性卵巢透明細胞癌70例預(yù)后因素分析［J］.中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2015，31（2）：153-155.

［本文編輯 王琳］

Diagnosis，Treatment and Prognosis on Ovarian Clear Cell Carcinoma

CHANG Min-hui，SHI Xiao-rong.Department of Gynecology，F(xiàn)irst Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

【Abstract】Ovarian clear cell carcinoma（OCCC）is a special type of ovarian epithelial tumors.Incidence has obvious regional differences，highly morbidity in Asia.Now OCCC has a low incidence in clinical，early onset for low FIGO staging，treatment in time for its main characteristics.Treatment in strict accordance with FIGO staging surgery，and give appropriately full course of chemotherapy，radiation therapy or other treatments after surgery.But patients′prognosis is still poor.Patients with chemotherapy sensitivity as independent risk factors of prognosis.The 5-year survival rate of patients is associated with OCCC FIGO staging of tumor，preoperative CA125 values more than 150 U/mL or not，the radical remove degree of tumor cells，enough chemotherapy regimens of treatment.The earlier FIGO staging，preoperative CA125 values 150 U/mL or less，clean surgery of tumor resection and postoperative treatment of chemotherapy can improve the 5-year survival rate of patients.

Ovarian neoplasms；Adenocarcinoma，clear cell；Signs and symptoms；Gynecologic surgical procedures；Antineoplastic protocols；Prognosis；Ovarian clear cell carcinoma （J Int Obstet Gynecol，2016，43：420-423）

030001太原，山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院婦科△審校者

2015-11-02）