廖華，劉興會，曾蔚越

·綜述·

松弛素參與生理及病理妊娠的研究進展

廖華，劉興會△，曾蔚越

松弛素（relaxin，RLX）是胰島素超家族的一員，對維持正常妊娠和分娩具有重要作用。RLX主要由卵巢黃體分泌。RLX及其受體松弛素家族多肽受體1（relaxin family peptide receptor 1，RXFP1）廣泛分布于卵巢、子宮內(nèi)膜、蛻膜、胎盤和胎膜組織。RLX參與胚胎發(fā)育、乳腺和子宮發(fā)育、妊娠維持、宮頸成熟、分娩發(fā)動以及妊娠期間循環(huán)系統(tǒng)代償?shù)榷喹h(huán)節(jié)。RLX表達異常與流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎膜早破、妊娠期高血壓疾病和胎兒生長受限等多種病理妊娠有關(guān)。RLX及其受體RXFP1是母胎免疫耐受細(xì)胞因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的重要一環(huán)。目前已知RLX是一種多能效的激素，除生殖系統(tǒng)外，還在肝臟、腎臟、心臟、大腦等組織器官，參與復(fù)雜多樣的病理生理調(diào)節(jié)，具有廣闊的應(yīng)用前景。綜述RLX參與生理及病理妊娠的最新研究進展。

松弛素；妊娠；胚胎發(fā)育；胚胎植入；流產(chǎn)，自然；早產(chǎn)；胎膜早破；高血壓，妊娠性

【Abstract】Relaxin（RLX）is one of the members of insulin superfamily，which play important roles in normal pregnancy maintenance and labor initiation.In females relaxin is produced mainly by the corpus luteum.RLX and its receptor，family peptide receptor relaxin（RXFP1）are widely distributed in ovary，endometrium，deciduas，placenta and fetal membranes.RLX regulates the development of embryo，mammary gland and uterus，the maintenance of pregnancy，cervical ripening，labor initiation and maternal cardiovascular adaptation to pregnancy.Abnormal expressions of relaxin are related to higher incidences of pathologic pregnancies including abortion，preterm birth，premature rupture of fetal membranes，hypertensive disorders in pregnancy and fetal growth restriction.RLX and its receptor，RXFP1 acts important roles in the cytokine regulation network in the maternal-fetal immune tolerance.So far，RLX is known as a multi-effective and promising hormone that participates in much physiological and pathologic process in liver，kidney，heart and brain besides productive system.This review is focused on summarizing the recent advances of researches in the roles for RLX in physiological and pathologic pregnancies.

【Keywords】Relaxin；Pregnancy；Embryonic development；Embryo implantation；Abortion，spontaneous；Premature birth；Fetal membranes，premature rupture；Hypertension，pregnancy-induced （J Int Obstet Gynecol，2016，43：388-392，402）

松弛素（relaxin，RLX）是發(fā)現(xiàn)最早的多肽激素之一，分子質(zhì)量約為6 ku。1926年，Hisaw［1］首次將妊娠豚鼠的血清注射于未孕豚鼠皮下，發(fā)現(xiàn)未孕豚鼠恥骨韌帶出現(xiàn)松弛效應(yīng)。1930年，F(xiàn)evold等［2］從母豬黃體中提取出該物質(zhì)，將其命名為“松弛素”。目前已知RLX在生殖系統(tǒng)中有表達外，還發(fā)現(xiàn)其在肝臟、腎臟、心臟、大腦等不同組織器官中表達，參與復(fù)雜多樣生理及病理過程，是一種多靶器官多效能的激素，具有廣闊的研究和應(yīng)用前景［3］。人類松弛素樣多肽家族包括松弛素RLX1、RLX2、RLX3以及胰島素樣多肽3（insulin like peptides 3，InsL3）、lnsL4、lnsL5和InsL6。人體內(nèi)RLX有3種類型，分別為H1（RLX1）、H2（RLX2）和H3（RLX3），其中H2（RLX2）是組織儲存及血液循環(huán)中存在的主要形式。H1、H2的分子結(jié)構(gòu)非常接近，僅13個氨基酸序列排列有別，兩者基因?qū)儆谕串悩?gòu)體［4］。H3與H1、H2僅在受體結(jié)合部位有共同結(jié)構(gòu)，主要存在于大腦。RLX對維持正常妊娠和分娩具有重要作用，本文就RLX參與生理及病理妊娠的最新研究進展進行綜述。

1　RLX的組織表達

RLX由黃體合成，存在于血液循環(huán)中，是H2基因產(chǎn)物。RLX在女性體內(nèi)主要由黃體分泌，子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞和腺上皮細(xì)胞也可分泌RLX。蛻膜、胎盤和胎膜分泌RLX，以自分泌或旁分泌形式發(fā)揮作用。

正常月經(jīng)周期中，血液循環(huán)中的RLX水平在黃體生成激素（LH）峰出現(xiàn)后的6～7 d開始增加。妊娠期血漿RLX水平波動與人絨毛膜促性腺激素（hCG）類似。在妊娠黃體的作用下，RLX在妊娠前3個月水平較高，妊娠8～12周時達到峰值，此后血漿濃度下降約20％，并在妊娠過程中維持或稍低于此水平。

2　RLX受體種類及分布

RLX發(fā)現(xiàn)迄今已接近90年，但RLX受體在2002年才被發(fā)現(xiàn)。2002年，Hsu等［5］利用同源分析的方法發(fā)現(xiàn)并克隆了RLX的內(nèi)源性受體——富亮氨酸的G蛋白偶聯(lián)受體7（leucine rich repeat containing G protein coupled receptors 7，LGR7）和LGR8。LGR7 和LGR8在2006年分別被重新命名為松弛素家族多肽受體1（relaxin family peptide receptor，RXFP1）和RXFP2［6］。

RLX是RXFP1的內(nèi)源性配體，RXFP1與RLX的親和力是RXFP2的5倍，參與調(diào)節(jié)機體廣泛的生理活動［7］。RXFP2是InsL3的受體，調(diào)節(jié)雄性睪丸下降等男性生殖活動［8］。RXFP3、RXFP4分別是RLX3 和InsL5的受體。RLX3-RXFP3主要存在于大腦可刺激攝食反應(yīng)，激活下丘腦-垂體-性腺系統(tǒng)［9］。InsL4 和InsL6不與目前發(fā)現(xiàn)的任何RXFP受體結(jié)合，對這2種激素尚缺乏深入了解［7］。

大腦、腎臟、心臟、肺、肝、腎上腺、甲狀腺、腮腺、骨骼肌、外周血細(xì)胞、單核細(xì)胞系人急性單核細(xì)胞白血病細(xì)胞1（THP-1）、骨髓和皮膚組織均檢測到RXFP1 mRNA的表達。人RXFP1分布于卵巢、子宮、宮頸、乳頭、乳腺、胎盤、睪丸和前列腺。女性月經(jīng)周期中，子宮內(nèi)膜RXFP1在分泌早期表達上升，分泌晚期和月經(jīng)期則明顯下降［10］。RXFP2在男性體內(nèi)主要分布于有絲分裂后的精原細(xì)胞、附睪和輸精管；女性體內(nèi)則位于卵母細(xì)胞、卵泡膜細(xì)胞。除生殖系統(tǒng)外，RXFP2還廣泛分布于腎臟、甲狀腺、骨骼肌、子宮、外周血細(xì)胞、骨髓和大腦組織等。

3　RLX的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制

RLX通過復(fù)雜多樣的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制在機體中發(fā)揮其多樣的生物學(xué)效應(yīng)，包括環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）途徑、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）途徑和一氧化氮（NO）途徑等。根據(jù)作用細(xì)胞類型的不同，RLX與受體結(jié)合后激發(fā)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也有所不同。其中，cAMP途徑是RLX最重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。

除經(jīng)典的快速G蛋白偶聯(lián)受體（guanosinebinding protein coupled receptor，GPCR）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)模式外，RLX與RXFP1結(jié)合還可誘發(fā)長時限、緩慢的cAMP變化。當(dāng)激動劑持續(xù)作用于受體，GPCR在數(shù)分鐘后發(fā)生失敏效應(yīng)（desensitization）。β抑制蛋白（β-arrestin）是一類介導(dǎo)受體失敏的重要可溶性蛋白質(zhì)。β-arrestin可以顯著上調(diào)RXPF1的內(nèi)吞效應(yīng)［11］。β-arrestin募集削弱以及RXFP1、RXFP2內(nèi)化作用降低，是產(chǎn)生RLX長時限生物學(xué)效應(yīng)的機制［12］。這一作用特性，在RLX介導(dǎo)的子宮內(nèi)膜蛻膜化、胚胎植入以及心血管效應(yīng)方面具有重要意義。

4　RLX在妊娠中的生理作用

RLX對維持正常妊娠和分娩非常重要。RLX參與促進乳房和陰道生長、促進子宮內(nèi)膜發(fā)育和蛻膜形成、松弛子宮平滑肌、促進宮頸生長和重構(gòu)、松弛恥骨聯(lián)合等多種生理過程，并促進分娩過程順利進行［13］。

4.1胚胎發(fā)育及植入RLX對維持正常的黃體功能以及促進胚胎植入具有重要作用［14］。隨著黃體產(chǎn)生，卵巢RLX基因表達明顯增加，妊娠早期階段達到高峰；隨著黃體退化，RLX水平明顯降低。分泌期子宮內(nèi)膜RLX和RXFP1表達增加，促進卵母細(xì)胞核成熟，增加囊胚細(xì)胞數(shù)量，上調(diào)卵母細(xì)胞RXFP1 和RXFP2的表達［15］。

胚胎植入過程中，滋養(yǎng)細(xì)胞侵入母體蛻膜的螺旋動脈，建立母體與胎兒之間的血液交換。滋養(yǎng)細(xì)胞侵入主要依賴細(xì)胞的遷移，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）、NO系統(tǒng)以及自然殺傷（NK）細(xì)胞的作用。RLX可激活環(huán)氧化酶1（COX-1）和COX-2，在胚胎著床時的血管生成、子宮內(nèi)膜蛻膜化和啟動著床中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用［16］。RLX還參與調(diào)節(jié)MMP和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物1（TIMP-1）的平衡。RLX顯著抑制子宮內(nèi)膜MMP表達，同時增加TIMP-1表達，促進蛻膜基質(zhì)結(jié)構(gòu)改變［3］。

RLX通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），促進子宮螺旋動脈重塑、內(nèi)膜血管新生［17］。胚胎植入階段，子宮內(nèi)膜RLX和RXFP1表達均增加。RLX還選擇性增加局部巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、中性粒細(xì)胞含量，誘導(dǎo)母胎免疫耐受［18］。其中，子宮內(nèi)膜局部的NK細(xì)胞對胚胎植入具有非常重要的作用。研究證實，子宮NK細(xì)胞不表達雌激素受體α（ERα）和孕激素受體（PR），因此，推測RLX可能是調(diào)節(jié)子宮NK細(xì)胞的關(guān)鍵激素［19］。

4.2妊娠維持及分娩發(fā)動正常妊娠期間，子宮平滑肌基本保持安靜狀態(tài)，當(dāng)妊娠足月時才出現(xiàn)平滑肌收縮引起分娩發(fā)動。分娩發(fā)動機制一方面是收縮相關(guān)蛋白（contraction associated proteins，CAPs）表達的上調(diào)及活化，同時抑制子宮收縮的物質(zhì)作用減弱［20］。

RLX對子宮平滑肌具有雙向作用［16］。RLX既可結(jié)合RXFP1，通過cAMP途徑抑制子宮收縮；還可通過自分泌和旁分泌效應(yīng)誘導(dǎo)COX-1和COX-2，激活前列腺素系統(tǒng)，產(chǎn)生促進子宮收縮的作用，在妊娠維持和分娩發(fā)動過程中根據(jù)不同情況發(fā)揮相應(yīng)的生理功能［21］。

在非妊娠狀態(tài)以及在妊娠早、中期，RLX抑制子宮平滑肌收縮。分娩前階段，RLX則促進子宮平滑肌收縮。妊娠晚期子宮平滑肌RXFP1水平明顯下降［22］，主要通過母胎界面局部合成的RLX由旁分泌產(chǎn)生生理效應(yīng)，同時下調(diào)縮宮素受體的數(shù)量。RLX還與其他激素和細(xì)胞因子存在相互作用，如COX及前列腺素系統(tǒng)等。

孕激素對RXFP1表達具有正向調(diào)節(jié)作用。妊娠晚期子宮平滑肌RXFP1轉(zhuǎn)錄和蛋白表達水平均明顯下降，該現(xiàn)象與此階段血液循環(huán)中孕酮水平降低在時間上重疊。研究認(rèn)為，妊娠晚期體內(nèi)孕酮水平降低是導(dǎo)致RXFP1表達下降的關(guān)鍵［23］。

4.3宮頸重塑及成熟人類宮頸主要是由結(jié)締組織、彈性蛋白和蛋白多糖構(gòu)成。分娩發(fā)動階段，宮頸在一系列內(nèi)分泌調(diào)節(jié)下發(fā)生重塑，引起形態(tài)和結(jié)構(gòu)變化，發(fā)生宮頸成熟。

RLX通過激活ERα誘導(dǎo)小鼠宮頸基質(zhì)和上皮細(xì)胞增殖。RLX和雌二醇單獨和（或）聯(lián)合，均可誘導(dǎo)宮頸間質(zhì)松弛和嗜酸性細(xì)胞浸潤，上調(diào)MMP-1、MMP-2和RXFP1表達。當(dāng)RLX與雌二醇聯(lián)合時，上述變化最明顯［24］。人類組織試驗也顯示RLX促進宮頸細(xì)胞外基質(zhì)水解和結(jié)構(gòu)重塑。但是，對過期妊娠的婦女給予重組人RLX治療，卻未能取得確切的促進宮頸成熟的效果［25］。由此提示，人類妊娠晚期血清RLX水平降低，RLX主要通過胎盤、蛻膜分泌，以旁分泌方式產(chǎn)生作用。

4.4妊娠期間循環(huán)系統(tǒng)代償正常妊娠過程中，外周血管阻力下降，腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）和腎血漿流量（renal plasma flow，RPF）增加，GFR增加約35％，RPF增加約50％。RLX調(diào)節(jié)妊娠期間血管阻力和血漿滲透壓代償，增強心肌收縮力，以適應(yīng)妊娠需要。早孕階段妊娠黃體分泌RLX增加，GFR和RPF隨之增加［26］。

RLX可不依賴雌激素和孕激素，獨立增加RPF和GFR，削弱血管緊張素Ⅱ?qū)δI臟血管的收縮作用。非孕的雌鼠給予RLX后，可模擬孕中由NO誘導(dǎo)RPF增加和腎臟小血管舒張效應(yīng)。長期給予孕鼠重組人RLX，出現(xiàn)外周循環(huán)阻力下降，心排出量增加［27］。對孕鼠進行卵巢切除或者通過單克隆抗體中和內(nèi)源性RLX，或給予NO合成酶抑制劑后，RLX誘導(dǎo)的增加GFR和RPF的效應(yīng)則受到抑制［28］。高齡是影響RLX的血流動力學(xué)生理效應(yīng)的因素之一，隨著年齡增加，RLX增加GFR和RPF的效應(yīng)降低［29］。

5　RLX與病理妊娠

5.1流產(chǎn)有習(xí)慣性流產(chǎn)史的孕婦，妊娠期血清RLX較正常孕婦偏低［30］。異位妊娠和流產(chǎn)者血清RLX也偏低。妊娠早期RLX生成不足導(dǎo)致胎盤和蛻膜組織血管生成不良，影響胚胎植入，可能是造成胚胎在早期發(fā)育階段生長不良的原因［14］。

5.2早產(chǎn)RLX水平異常與早產(chǎn)和未足月胎膜早破（preterm premature rupture of the membranes，PPROM）發(fā)生有關(guān)［31］。促排卵治療后，隨著多個黃體的發(fā)育，體內(nèi)RLX水平顯著高于生理排卵周期。促排卵后的單胎妊娠，血清RLX約為普通單胎妊娠者的2倍以上，早產(chǎn)風(fēng)險為普通妊娠的1.98倍。正常妊娠6～12周血清RLX約為1.18 ng/mL，促排卵治療后血清RLX超過5 ng/mL時，早產(chǎn)風(fēng)險增加1倍。促排卵治療后的多胎和單胎妊娠，當(dāng)可溶性RLX分別達到7 ng/mL和16 ng/mL時，發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險增加50％［32］。

研究認(rèn)為，血清RLX在妊娠中期下降過程過于緩慢，可能是導(dǎo)致妊娠晚期RLX水平偏高的原因。先兆早產(chǎn)的單胎妊娠和妊娠34周前胎膜早破者，血清RLX較正常孕婦高。血漿RLX≥0.3 ng/mL是預(yù)測妊娠34周前早產(chǎn)的指標(biāo)。血清RLX結(jié)合分娩前不良反應(yīng)（PPROM、異常子宮收縮和宮頸成熟）、超重（BMI＞25 kg/m2）及早產(chǎn)史，早產(chǎn)陽性預(yù)測值為87％。單胎和雙胎妊娠者血清RLX水平增高和陰道超聲下宮頸管縮短均是預(yù)測早產(chǎn)的獨立危險因素，且兩者不相互關(guān)聯(lián)［33］。

RLX和RXFP1在絨毛膜羊膜炎患者的胎膜組織中表達并無明顯變化。細(xì)菌內(nèi)毒素對胎盤和胎膜組織RLX和RXFP1的表達無影響。研究進一步發(fā)現(xiàn)，無感染組織學(xué)征象的患者，妊娠26.0～35.6周間早產(chǎn)者胎膜組織RXFP1上調(diào)，PPROM患者的胎膜組織RLX明顯升高［34］。

研究發(fā)現(xiàn)，RLX-H2基因啟動子單核苷酸多態(tài)性rs3758239與自發(fā)性早產(chǎn)相關(guān)［35］。RLX可單獨上調(diào)白細(xì)胞介素6（IL-6）、IL-8在絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞中的表達。RLX誘導(dǎo)無感染征象的足月妊娠胎膜組織IL-1β和IL-6合成增加，且IL-1β存在雙峰效應(yīng)，在給予RLX后的6 h和24 h濃度分別達到最高，12 h濃度降低；IL-6則在6 h達到峰值［36］。RLX與人類蛻膜巨噬細(xì)胞體外培養(yǎng)24 h，IL-6表達顯著增加。恒河猴羊膜腔內(nèi)注射RLX，羊水中IL-6和IL-8含量明顯增加［37］。因此，RLX和RXFP1可能通過無菌性炎癥反應(yīng)誘發(fā)早產(chǎn)。

5.3胎膜早破妊娠期間，母胎界面的胎盤、蛻膜和胎膜所分泌的RLX通過自分泌或旁分泌作用，參加了胎膜早破的病理生理過程。PPROM患者的蛻膜、胎盤及胎膜組織中，RLX的H1和H2基因以及RXFP1表達均高于正常孕婦。該現(xiàn)象與母胎界面局部孕酮濃度降低、皮質(zhì)醇水平升高存在一定聯(lián)系。

研究證實，RLX可上調(diào)胎膜MMP-1、MMP-2及MMP-9表達，顯著抑制上述蛋白的內(nèi)源性抑制因子TIMP-1，削弱胎膜組織結(jié)構(gòu)，誘發(fā)PPROM［38］。

5.4妊娠期高血壓疾病RLX具有顯著的心血管效應(yīng)，參與調(diào)節(jié)妊娠期循環(huán)系統(tǒng)和腎臟功能，與妊娠期高血壓疾病的發(fā)病關(guān)系密切［39］。RLX可抑制早期血管炎性反應(yīng)的初始階段［40］。研究發(fā)現(xiàn)，RLX可通過人類血管內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cell，EPC）參與妊娠期高血壓疾病的病理生理過程。EPC是成熟血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞，在生理或病理因素作用下，骨髓中的EPC進入外周血循環(huán)，促進血管再生和修復(fù)損傷內(nèi)皮。子癇前期患者外周血EPC數(shù)量減少，其增殖、遷移、黏附能力明顯受損［41］。

RLX與RXFP1結(jié)合可誘導(dǎo)骨髓源性EPC，上調(diào)NO表達，加強促血管新生和內(nèi)皮修復(fù)功能［42］。此發(fā)現(xiàn)可解釋RLX參與調(diào)節(jié)妊娠期間循環(huán)系統(tǒng)功能代償，以及妊娠期高血壓疾病病理過程的部分機制，也為RLX作為妊娠期高血壓疾病的潛在治療藥物提供可能。目前，已展開RLX治療重度子癇前期的Ⅰ期臨床試驗，治療目標(biāo)包括降低血壓、改善胎盤血流灌注和保護腎臟功能等。

5.5其他病理妊娠代謝綜合征孕婦體內(nèi)RLX濃度高于正常孕婦［43］。特發(fā)性胎兒生長受限孕婦血清RLX水平較正常孕婦偏低，胎盤RXFP1表達增加［44］。妊娠晚期RXFP1和RXFP2在小鼠胎盤組織高表達，與胎盤血液供應(yīng)降低關(guān)系密切［45］。胎盤植入和穿透的患者中，胎盤底蛻膜板RLX和RXFP1表達較正常者明顯增加，提示RLX參與蛻膜板部位滋養(yǎng)細(xì)胞異常入侵的病理生理過程［46］。

6　RLX在其他器官組織中的作用

在生殖系統(tǒng)以外的多種器官組織中，RLX也具有復(fù)雜多樣的生物學(xué)效應(yīng)。通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)重組，RLX參與調(diào)節(jié)膠原蛋白代謝、細(xì)胞侵襲和增殖。在心血管治療領(lǐng)域，RLX通過激活NO信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，促進血管擴張和血管生成，保護缺血性損傷。此外，RLX參與前列腺癌、乳腺癌、甲狀腺癌、子宮內(nèi)膜癌等惡性腫瘤的病理生理過程。目前在腎臟、心臟、皮膚等組織的纖維化病變、炎癥和創(chuàng)傷瘢痕修復(fù)和充血性心力衰竭等疾病的治療領(lǐng)域，RLX已體現(xiàn)其應(yīng)用價值［47］。

7　結(jié)語

綜上，RLX及其受體RXFP1在卵巢、子宮內(nèi)膜、蛻膜、胎盤和胎膜中分布廣泛，生理水平的RLX和RXFP1對維持正常妊娠和分娩過程具有重要作用。在正常妊娠中，RLX參與胚胎植入、妊娠維持、子宮和乳腺發(fā)育、妊娠期韌帶松弛、宮頸重塑和成熟、妊娠期心臟和腎臟代償以及分娩發(fā)動等多個環(huán)節(jié)。一旦其表達異常時，將導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、PPROM、妊娠期高血壓疾病、妊娠期代謝綜合征、胎兒生長受限以及胎盤植入等多種病理妊娠。RLX及其受體RXFP1是母胎免疫耐受細(xì)胞因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的重要一環(huán)，參與生理妊娠和多種病理妊娠的發(fā)生發(fā)展機制。

［1］Hisaw F.Experimental relaxation of the pubic ligament of the guinea pig［J］.Proc Soc Exp Biol Med，1926，23（8）：661-663.

［2］Fevold HL，Hisaw FL，Meyer RK.The relaxative hormone of the corpus luteum：its purification and concentration［J］.J Am Chem Soc，1930，52（8）：3340-3348.

［3］CernaroV，LacquanitiA，LupicaR，etal.Relaxin： new pathophysiological aspects and pharmacological perspectives for an old protein［J］.Med Res Rev，2014，34（1）：77-105.

［4］Bergfelt DR，Peter AT，Beg MA.Relaxin：a hormonal aid to diagnose pregnancy status in wild mammalian species［J］.Theriogenology，2014，82（9）：1187-1198.

［5］Hsu SY，Nakabayashi K，Nishi S，et al.Activation of orphan receptors by the hormone relaxin［J］.Science，2002，295（5555）：671-674.

［6］Bathgate RA，Ivell R，Sanborn BM，et al.International Union of Pharmacology LVII：recommendations for the nomenclature of receptors for relaxin family peptides［J］.Pharmacol Rev，2006，58 （1）：7-31.

［7］Yegorov S，Bogerd J，Good SV.The relaxin family peptide receptors and their ligands：new developments and paradigms in the evolution from jawless fish to mammals［J］.Gen Comp Endocrinol，2014，209：93-105.

［8］VanHielMB，VandersmissenHP，ProostP，etal.Cloning，constitutive activity and expression profiling of two receptors related to relaxin receptors in Drosophila melanogaster［J］.Peptides，2015，68：83-90.

［9］Calvez J，de ávila C，Matte LO，et al.Role of relaxin-3/RXFP3 system in stress-induced binge-like eating in female rats［J］. Neuropharmacology，2016，102：207-215.

［10］Campitiello MR，De Franciscis P，Mele D，et al.Endometrial LGR7 expression during menstrual cycle［J］.Fertil Steril，2011，95（8）：2511-2514.

［11］Ren X，Wang C，Wu L，et al.Bioactivity assay of porcine relaxin based on cAMP accumulation in THP-1 cells quantified by LC-MS/ MS［J］.J Pharm Biomed Anal，2015，111：320-323.

［12］Halls ML，Cooper DM.Sub-picomolar relaxin signalling by a preassembled RXFP1，AKAP79，AC2，beta-arrestin 2，PDE4D3 complex［J］.EMBO J，2010，29（16）：2772-2787.

［13］Anand-Ivell R，Ivell R.Regulation of the reproductive cycle and early pregnancy by relaxin family peptides［J］.Mol Cell Endocrinol，2014，382（1）：472-479.

［14］CampitielloMR，CaprioF，MeleD，etal.EndometrialLGR7 expression and implantation failure［J］.Gynecol Endocrinol，2016，32 （6）：449-452.

［15］Feugang JM，Greene JM，Willard ST，et al.In vitro effects of relaxin on gene expression in porcine cumulus-oocyte complexes and developing embryos［J］.Reprod Biol Endocrinol，2011，9：15.

［16］Baston-Büst DM，Hess AP，Hirchenhain J，et al.A possible ambivalent role for relaxin in human myometrial and decidual cells in vitro［J］.Arch Gynecol Obstet，2009，280（6）：961-969.

［17］Koos RD，Kazi AA，Roberson MS，et al.New insight into the transcriptional regulation of vascular endothelial growth factor expression in the endometrium by estrogen and relaxin［J］.Ann N Y Acad Sci，2005，1041：233-247.

［18］Manaster I，Mandelboim O.The unique properties of uterine NK cells［J］.Am J Reprod Immunol，2010，63（6）：434-444.

［19］Goldsmith LT，Weiss G.Relaxin regulates endometrial structure and function in the rhesus monkey［J］.Ann N Y Acad Sci，2005，1041：110-117.

［20］Irani RA，F(xiàn)oster S.Overview of the mechanisms of induction of labor ［J］.Semin Perinatol，2015，39（6）：426-429.

［21］Gross G，Imamura T，Vogt SK，et al.Inhibition of cyclooxygenase-2 prevents inflammation-mediated preterm labor in the mouse［J］.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2000，278（6）：R1415-R1423.

［22］Vodstrcil LA，Shynlova O，Verlander JW，et al.Decreased expression of the rat myometrial relaxin receptor（RXFP1）in late pregnancy is partially mediated by the presence of the conceptus［J］.Biol Reprod，2010，83（5）：818-824.

［23］VodstrcilLA，ShynlovaO，WestcottK，etal.Progesterone withdrawal，and not increased circulating relaxin，mediates the decrease in myometrial relaxin receptor（RXFP1）expression in late gestation in rats［J］.Biol Reprod，2010，83（5）：825-832.

［24］Yao L，Cooke PS，Meling DD，et al.The effect of relaxin on cell proliferation in mouse cervix requires estrogen receptor｛alpha｝ bindingtoestrogenresponseelementsinstromalcells［J］. Endocrinology，2010，151（6）：2811-2818.

［25］Weiss G，Teichman S，Stewart D，et al.A randomized，double-blind，placebo-controlled trial of relaxin for cervical ripening in postdelivery date pregnancies［J］.Ann NY Acad Sci，2009，1160：385-386.

［26］Siribamrungwong M，Chinudomwong P.Relation between acute kidney injury and pregnancy-related factors［J］.J Acute Dis，2016，5 （1）：22-28.

［27］Conrad KP.Maternal vasodilation in pregnancy：the emerging role of relaxin［J］.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2011，301（2）：R267-R275.

［28］Conrad KP，Shroff SG.Effects of relaxin on arterial dilation，remodeling，and mechanical properties［J］.Curr Hypertens Rep，2011，13（6）：409-420.

［29］van Drongelen J，Ploemen IH，Pertijs J，et al.Aging attenuates the vasodilator response to relaxin［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2011，300（5）：H1609-H1615.

［30］Anumba DO，El Gelany S，Elliott SL，et al.Serum relaxin levels are reduced in pregnant women with a history of recurrent miscarriage，and correlate with maternal uterine artery Doppler indices in first trimester［J］.EurJObstetGynecolReprodBiol，2009，147（1）：41-45.

［31］Vrachnis N，Grigoriadis C，Siristatidis C，et al.The Janus face of maternal serum relaxin：a facilitator of birth，might it also induce preterm birth？［J］.J Matern Fetal Neonatal Med，2015，28（18）：2187-2191.

［32］Weiss G，Goldsmith LT，Sachdev R，et al.Elevated first-trimester serum relaxin concentrations in pregnant women following ovarian stimulation predict prematurity risk and preterm delivery［J］.Obstet Gynecol，1993，82（5）：821-828.

［33］Sandager P，Uldbjerg N，Henriksen TB，et al.Circulating relaxin and cervical length in midpregnancy are independently associated with spontaneous preterm birth［J］.Am J Obstet Gynecol，2009，201（2）：169.e1-169.e6.

［34］Rocha FG，Horton JS，Bryant-Greenwood GD.Relaxin and preterm birth［J］.Ital J Anat Embryol，2013，118（Suppl 1）：21-22.

［35］Rocha FG，Slavin TP，Li D，et al.Genetic associations of relaxin：preterm birth and premature rupture of fetal membranes［J］.Am J Obstet Gynecol，2013，209（3）：258.e1-258.e8.

［36］Horton JS，Yamamoto SY，Bryant-Greenwood GD.Relaxin augments the inflammatory IL6 response in the choriodecidua［J］.Placenta，2012，33（5）：399-407.

［37］HortonJS，YamamotoSY，Bryant-GreenwoodGD.Relaxin modulates proinflammatory cytokine secretion from human decidual macrophages［J］.Biol Reprod，2011，85（4）：788-797.

［38］Ahmad N，Wang W，Nair R，et al.Relaxin induces matrixmetalloproteinases-9 and-13 via RXFP1：induction of MMP-9 involves the PI3K，ERK，Akt and PKC-ζ pathways［J］.Mol Cell Endocrinol，2012，363（1/2）：46-61.

［39］van Drongelen J，van Koppen A，Pertijs J，et al.Impaired effect of relaxin on vasoconstrictor reactivity in spontaneous hypertensive rats ［J］.Peptides，2013，49：41-48.

［40］Lafayette RA，Hladunewich MA，Derby G，et al.Serum relaxin levels and kidney function in late pregnancy with or without preeclampsia ［J］.Clin Nephrol，2011，75（3）：226-232.

［41］Wang A，Karumanchi SA.Relaxin′with endothelial progenitor cells ［J］.Blood，2012，119（2）：326-327.

［42］Segal MS，Sautina L，Li S，et al.Relaxin increases human endothelial progenitor cell NO and migration and vasculogenesis in mice［J］. Blood，2012，119（2）：629-636.

［43］GhattasMH，MehannaET，MesbahNM，etal.Relaxin-3is associated with metabolic syndrome and its component traits in women［J］.Clin Biochem，2013，46（1/2）：45-48.

［44］姜玉霞，盧霞，于愛玲，等.胎兒生長受限患者胎盤組織中松弛素受體的表達［J］.中國優(yōu)生與遺傳雜志，2010，18（3）：83-85.

［45］Vodstrcil LA，Wlodek ME，Parry LJ.Effects of uteroplacental restriction on the relaxin-family receptors，Lgr7 and Lgr8，in the uterus of late pregnant rats［J］.Reprod Fertil Dev，2007，19（4）：530-538.

［46］Goh W，Yamamoto S，Thompson K，et al.Expression of relaxin（RLN）and its receptor（RXFP1）in placenta accreta［J］.Am J Obstet Gynecol，2012，206（Suppl 1）：S113.

［47］Snowdon VK，Pellicoro A，Ramachandran P，et al.Relaxin is a renal vasodilator in experimental models of cirrhosis and a potential novel therapy for hepatorenal syndrome in man［J］.Lancet，2013，381 （Suppl 1）：S102.

［本文編輯秦娟］

Research Progress of Relaxin in the Physiological and Pathologic Pregnancy

LIAO Hua，LIU Xing-hui，ZENG Wei-yue. Department of Obstetrics and Gynecology，West China Second University Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，China

LIU Xing-hui，E-mail：xinghuiliu@163.com

·論著·

610041成都，四川大學(xué)華西第二醫(yī)院婦產(chǎn)科

劉興會，E-mail：xinghuiliu@163.com

△審校者

2016-01-04）