王金光，喬寵，劉彩霞

·綜述·

雙胎并發(fā)子癇前期及子癇的危險(xiǎn)因素

王金光，喬寵△，劉彩霞

雙胎妊娠為高危妊娠，其子癇前期及子癇的發(fā)病率高于單胎妊娠，且近年隨著輔助生殖技術(shù)的廣泛應(yīng)用雙胎妊娠發(fā)生率明顯增加，雙胎妊娠子癇前期及子癇發(fā)生率也隨之增加。雙胎妊娠子癇前期及子癇是全球范圍內(nèi)嚴(yán)重影響母兒健康的疾病，國內(nèi)外關(guān)于雙胎妊娠子癇前期及子癇危險(xiǎn)因素的研究發(fā)現(xiàn)，高齡、初產(chǎn)婦、種族、絨毛膜性、受精卵卵型、體外受精-胚胎移植（IVF-ET）、孕前高體質(zhì)量指數(shù)均為其常見的危險(xiǎn)因素。若雙胎妊娠存在以上危險(xiǎn)因素，其發(fā)生子癇前期和子癇的風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)采取有效的針對性措施，降低雙胎妊娠子癇前期和子癇的發(fā)病率，改善發(fā)病患者的不良預(yù)后。綜述雙胎妊娠并發(fā)子癇前期及子癇的危險(xiǎn)因素，為今后的雙胎妊娠圍生期保健提供重要參考依據(jù)。

雙生；妊娠，多胎；先兆子癇；子癇；危險(xiǎn)因素

【Abstract】Twin pregnancy is high-risk pregnancy.Studies found that the incidence of pre-eclampsia and eclampsia in twin pregnancies is higher than that in singleton pregnancies.With assisted reproductive technology the number and rate of twin births continues to increase in recent years.The pre-eclampsia and eclampsia of twin pregnancies have a serious impact on global worldwide maternal and fetal pregnancy outcomes.There are many studies on the disease risk factors at home and abroad. The results showed that：Elder，prim parity，race，chorionic，fertilized egg type，in vitro fertilization-embryo transfer（IVF－ET），high pre-pregnancy body mass index（BMI）were the risk factors of twin pregnancies with pre-eclampsia and eclampsia.The incidence of pre-eclampsia and eclampsia will increase if twin pregnant have these risk factors.Effective measures should be taken to improve the adverse outcomes and reduce the incidences of twin pregnancy pre-eclampsia and eclampsia.This review focused on summarizing the risk factors of pre-eclampsia and eclampsia of twin pregnancies，in order to provide important references for twin pregnancies during perinatal period in the future.

【Keywords】Twins；Pregnancy，multiple；Pre-eclampsia；Eclampsia；Risk factors （J Int Obstet Gynecol，2016，43：385-387）

子癇前期及子癇是妊娠期高血壓疾病的常見亞型，常導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生［1］。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，高齡、子癇前期病史及家族史、抗磷脂抗體陽性、慢性腎炎、糖尿病、初次產(chǎn)檢體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥30 kg/m2、首次妊娠、妊娠間隔時(shí)間≥10年、孕早期收縮壓≥130 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥80 mmHg是其發(fā)生的危險(xiǎn)因素［2］。近年隨著輔助生殖技術(shù)的廣泛應(yīng)用，雙胎妊娠率逐漸增加。雙胎妊娠為高危妊娠，較單胎更易引起子癇前期、子癇、HELLP綜合征等不良產(chǎn)科結(jié)局［3-4］。國內(nèi)外關(guān)于單胎妊娠子癇前期及子癇的危險(xiǎn)因素已較為明確，但目前關(guān)于雙胎妊娠子癇前期及子癇高危因素的研究相對較少。本文通過對國內(nèi)外關(guān)于雙胎妊娠子癇前期及子癇危險(xiǎn)因素研究進(jìn)行綜述，以期為今后的雙胎妊娠孕產(chǎn)婦圍生保健提供臨床資料。

1　高齡

隨著社會與經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、生育觀念的改變，高齡妊娠逐年增加，高齡產(chǎn)婦子癇前期及子癇的發(fā)生率隨之增加。關(guān)于高齡是否為雙胎妊娠產(chǎn)婦的高危因素：Erez等［5］研究顯示，高齡為雙胎妊娠子癇前期及子癇的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；加拿大健康信息研究所分析了產(chǎn)婦年齡與多胎妊娠并發(fā)癥的關(guān)系，子癇前期及子癇20～34歲發(fā)病率為4.5％；35～39歲發(fā)病率為5.6％（OR=1.32，95％CI：1.12～1.56）；40歲及以上發(fā)病率為6.2％（OR=1.41，95％CI：1.05～1.89），證實(shí)了高齡為多胎妊娠子癇前期及子癇的高危因素［6］。這可能與高齡產(chǎn)婦的血管內(nèi)皮更易受損傷、血黏度增加及高度精神緊張影響循環(huán)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)紊亂有關(guān)［7］。

2　初產(chǎn)

Fox等［3］研究2005—2012年532例雙胎妊娠產(chǎn)婦發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者初產(chǎn)婦占72.4％，非子癇前期患者初產(chǎn)婦占57.4％，初產(chǎn)為雙胎妊娠子癇前期重要危險(xiǎn)因素 ［校正OR（aOR）=1.668，95％CI：0.928～2.996］。Taguchi等［8］對2002—2011年的742例雙胎妊娠孕婦進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，165例（22％）被診斷為妊娠期高血壓疾病或子癇前期，證實(shí)初產(chǎn)為其顯著危險(xiǎn)因素（aOR=1.77，95％CI：1.21～2.61）。初產(chǎn)婦因缺乏對妊娠期出現(xiàn)的嘔吐、胎動(dòng)、宮縮等相關(guān)知識的了解，對體質(zhì)量增長、體型、相貌、妊娠紋等變化難以接受，對終止妊娠過度期待或緊張等，均導(dǎo)致初產(chǎn)婦較經(jīng)產(chǎn)婦更為緊張，易引起初產(chǎn)婦體內(nèi)調(diào)節(jié)系統(tǒng)變化而發(fā)生血壓升高［9］。

3　種族

有研究分析了1984—1988年華盛頓出生的所有雙胎妊娠產(chǎn)婦共3 407例，發(fā)現(xiàn)黑人種族是雙胎子癇前期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（RR=1.8，95％CI：1.2～2.6）［10］。另有研究對2005—2012年513例雙胎妊娠產(chǎn)婦進(jìn)行分析，76例子癇前期患者中非白種人占18.7％，437例非子癇前期患者中非白種人占9.8％，研究證實(shí)非白種人是雙胎子癇前期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（aOR= 1.609，95％CI：0.757～3.420）［3］，這可能與非裔美國人中微小的遺傳差異及環(huán)境因素有關(guān)。

4　絨毛膜性

Sparks等［11］對2002—2007年695例雙胎妊娠孕婦進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，雙絨毛膜雙胎妊娠（dichorionic，DC）輕度子癇前期［13.8％（68/492）vs. 4.9％（10/203），P=0.001］和重度子癇前期 ［7.3％（36/ 492）vs.5.9％（12/203），P=0.506］的發(fā)生率均高于單絨毛膜雙胎妊娠（monochorionic，MC）。有學(xué)者回顧性分析了2010年1月—2012年12月205例雙胎妊娠產(chǎn)婦，分為DC組（158例）和MC組（47例），也發(fā)現(xiàn)DC患者子癇前期的發(fā)生率高于MC者［30.4％（48例）vs.12.8％（6例），aOR=2.9，95％CI：1.2～7.8，P= 0.02］［12］。這可能是由于雙絨毛膜性雙胎妊娠患者更易通過胎盤暴露于胎兒抗原或膜微粒，引起更顯著的子癇前期發(fā)生的免疫應(yīng)答機(jī)制，從而導(dǎo)致子癇前期及子癇［9］。

然而Carter等［13］回顧性研究1990—2010年2301例雙胎妊娠孕婦 ［1 747例（75.9％）DC，554例（24.1％）MC］發(fā)現(xiàn)，子癇前期發(fā)生率在DC和MC間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ［20.48％（335/1 747）vs.19.35％ （101/554），aOR=0.92，95％CI：0.70～1.20］。因此，絨毛膜性為子癇前期及子癇的危險(xiǎn)因素仍有待研究。

5　受精卵卵型

研究表明，攜帶雙合子（雙受精卵，dizygous，DZ）比攜帶單合子（單受精卵，monozygous，MZ）的雙胎妊娠母親子癇前期及子癇的患病率高。有理論認(rèn)為，母親識別外來的胎兒及滋養(yǎng)層組織可能是一個(gè)因素［14］。但也有研究不支持這一結(jié)論，Maxwell等［15］對1994—1999年464例雙胎妊娠孕婦通過胎盤確定絨毛膜性，單絨毛膜胎盤為MZ（154例），雙絨毛膜胎盤、新生兒不同性別、血型不同被歸類為DZ（310例）。結(jié)果顯示，在初產(chǎn)婦［15％（25/170）vs.20％（15/75），P= 0.3］和經(jīng)產(chǎn)婦［8％（11/140）vs.5％（4/79），P=0.4］中DZ 和MZ子癇前期的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與該研究受試者的數(shù)量較少有關(guān)，因此需要有更多的研究來進(jìn)行評估。

6　體外受精-胚胎移植（IVF-ET）

對于初產(chǎn)婦及年齡＜35歲的孕婦，IVF是子癇前期發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［3］。為評估輔助生殖技術(shù)與多胎妊娠子癇前期的關(guān)系，有研究對1994年1月—2000年11月528例多胎妊娠進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，輔助生殖技術(shù)受孕的多胎妊娠子癇前期發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是自然受孕的2.1倍［16］。Sazonova等［17］也證實(shí)了IVF會增加雙胎妊娠子癇前期的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

在使用IVF受孕的雙胎妊娠患者中，卵母細(xì)胞捐贈(zèng)會增加子癇前期的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Fox等［3］研究顯示513例雙胎妊娠者中，76例（14.8％）發(fā)生子癇前期，卵子捐贈(zèng)是雙胎妊娠子癇前期發(fā)生的危險(xiǎn)因素（aOR=2.409，95％CI：1.051～5.524）［3］。Sekhon等［18］對2005—2013年56例接受卵子捐獻(xiàn)IVF者（試驗(yàn)組）和56例使用自體卵母細(xì)胞IVF者（對照組）進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組及對照組子癇前期的發(fā)生率分別為28.3％和13.0％，證實(shí)了卵母細(xì)胞捐贈(zèng)增加了IVF受孕的雙胎妊娠子癇前期的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

Klatsky等［19］研究顯示，接受IVF患者患子癇前期及子癇的病因可能為應(yīng)用IVF前應(yīng)用各種卵泡刺激藥物及IVF后應(yīng)用黃體支持藥物而造成的體內(nèi)環(huán)境變化。此外，胚胎冷凍保存可誘導(dǎo)發(fā)育中的胚胎和滋養(yǎng)細(xì)胞基因表達(dá)的變化，從而誘發(fā)子癇前期。該研究還發(fā)現(xiàn)接受卵子捐贈(zèng)者易患子癇前期可能是由于失去了免疫耐受機(jī)制所致。因此，產(chǎn)科工作者需意識到對于接受卵母細(xì)胞捐贈(zèng)、冷凍胚胎移植患者應(yīng)密切監(jiān)視子癇前期及子癇的發(fā)病，制定有效的預(yù)防措施，做好產(chǎn)婦圍生期保健工作。

7　孕前高BMI、孕期體質(zhì)量增長過多

孕前高BMI、孕期體質(zhì)量增長過多為雙胎妊娠子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)因素，Lucˇovnik等［20］對1997—2009 年3 885例雙胎妊娠患者進(jìn)行了病例對照研究，結(jié)果顯示超重（BMI為25.0～29.9 kg/m2，OR=1.8，95％ CI：1.26～2.77）和肥胖（BMI≥30 kg/m2，OR=4.72，95％ CI：2.83～7.89）與子癇前期發(fā)生有關(guān)。另有研究對斯洛文尼亞2002—2011年圍生信息系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，雙胎妊娠子癇前期與孕前高BMI有關(guān)（P＜0.001），與孕期BMI變化無關(guān)（P=0.07）［21］。然而，圣路易斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院對1998—2005年密蘇里州的831例肥胖雙胎妊娠女性（BMI≥30.0 kg/m2）進(jìn)行研究表明，孕期體質(zhì)量增加過多 ［＞42磅（1磅=0.453 6 kg）］，其子癇前期發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加（OR=1.72，95％CI：1.00～2.99）［22］。究其原因，可能是肥胖與胰島素抵抗、內(nèi)皮功能障礙、血脂異常、炎癥刺激因子上調(diào)、免疫功能改變和促血栓形成的變化有關(guān)，而這些變化可能通過影響內(nèi)皮功能和炎癥等免疫機(jī)制導(dǎo)致妊娠期高血壓疾病的發(fā)展［23］。肥胖及其代謝物質(zhì)影響胎盤功能，減少了胎盤灌注，從而提高妊娠期高血壓疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［24］。

8　結(jié)語

綜上所述，雙胎妊娠子癇及子癇前期明顯高于單胎妊娠組。研究發(fā)現(xiàn)高齡（≥35歲）、初產(chǎn)婦、非白人種族、雙受精卵、IVF-ET、孕前高BMI及孕期體質(zhì)量增長過多為雙胎妊娠子癇前期發(fā)生的高危因素，絨毛膜性對子癇前期發(fā)病的影響需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證。對于高齡、初產(chǎn)、種族、受精卵卵型、IVF-ET等非可控因素，產(chǎn)科工作者應(yīng)對患者進(jìn)行子癇前期及子癇相關(guān)監(jiān)測、預(yù)防及干預(yù)，并指導(dǎo)患者控制孕前體質(zhì)量及孕期的體質(zhì)量增長范圍。

［1］中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會妊娠期高血壓疾病學(xué)組.妊娠期高血壓疾病診治指南（2015）［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2015，50（10）：721-728.

［2］謝幸，茍文麗.婦產(chǎn)科學(xué)［M］.8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：64.

［3］FoxNS，RomanAS，SaltzmanDH，etal.Riskfactorsfor preeclampsia in twin pregnancies［J］.Am J Perinatol，2014，31（2）：163-166.

［4］廖媛，張靜，陳錳，等.重度子癇前期單雙胎妊娠不良結(jié)局的高危因素分析［J］.實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2015，31（10）：771-775.

［5］Erez O，Vardi IS，Hallak M，et al.Preeclampsia in twin gestations：association with IVF treatments，parity and maternal age［J］.J Matern Fetal Neonatal Med，2006，19（3）：141-146.

［6］Sultana R，Chen XK，Lee C，et al.Outcomes in multiple gestation pregnancies among Canadian women age 35 years and older［J］. Healthc Q，2011，14（4）：22-24.

［7］許建坡，陳穎，李海英.高齡產(chǎn)婦并發(fā)妊娠期高血壓疾病對圍生期結(jié)局的影響［J］.中國婦幼保健，2012，27（15）：2268-2270.

［8］Taguchi T，Ishii K，Hayashi S，et al.Clinical features and prenatal risk factors for hypertensive disorders in twin pregnancies［J］.J Obstet Gynaecol Res，2014，40（6）：1584-1591.

［9］王貝貝，藺莉.20年間妊娠期高血壓疾病發(fā)病情況及相關(guān)影響因素分析［D］.北京：首都醫(yī)科大學(xué)，2015.

［10］Coonrod DV，Hickok DE，Zhu K，et al.Risk factors for preeclampsia in twin pregnancies：a population-based cohort study［J］.Obstet Gynecol，1995，85（5 Pt 1）：645-650.

［11］Sparks TN，Cheng YW，Phan N，et al.Does risk of preeclampsia differ by twin chorionicity？ ［J］.J Matern Fetal Neonatal Med，2013，26（13）：1273-1277.

［12］Sarno L，Maruotti GM，Donadono V，et al.Risk of preeclampsia：comparison between dichorionic and monochorionic twin pregnancies ［J］.J Matern Fetal Neonatal Med，2014，27（10）：1080-1081.

［13］CarterEB，BishopKC，GoetzingerKR，etal.Theimpactof chorionicity on maternal pregnancy outcomes［J］.Am J Obstet Gynecol，2015，213（3）：390.e1-e7.

［14］Dekker GA，Sibai BM.Etiology and pathogenesis of preeclampsia：current concepts［J］.Am J Obstet Gynecol，1998，179（5）：1359-1375.

［15］Maxwell CV，Lieberman E，Norton M，et al.Relationship of twin zygosity and risk of preeclampsia［J］.Am J Obstet Gynecol，2001，185（4）：819-821.

［16］Lynch A，McDuffie R Jr，Murphy J，et al.Preeclampsia in multiple gestation：the role of assisted reproductive technologies［J］.Obstet Gynecol，2002，99（3）：445-451.

［17］Sazonova A，K?llen K，Thurin-Kjellberg A，et al.Neonatal and maternal outcomes comparing women undergoing two in vitro fertilization（IVF）singleton pregnancies and women undergoing one IVF twin pregnancy［J］.Fertil Steril，2013，99（3）：731-737.

［18］Sekhon LH，Gerber RS，Rebarber A，et al.Effect of oocyte donation on pregnancy outcomes in in vitro fertilization twin gestations［J］. Fertil Steril，2014，101（5）：1326-1330.

［19］Klatsky PC，Delaney SS，Caughey AB，et al.The role of embryonic origin in preeclampsia：a comparison of autologous in vitro fertilization and ovum donor pregnancies［J］.Obstet Gynecol，2010，116（6）：1387-1392.

［20］Lucˇovnik M，Tul N，Verdenik I，et al.Risk factors for preeclampsia in twin pregnancies：a population-based matched case-control study ［J］.J Perinat Med，2012，40（4）：379-382.

［21］Lucovnik M，Blickstein I，Verdenik I，et al.Impact of pre-gravid body mass index and body mass index change on preeclampsia and gestational diabetes in singleton and twin pregnancies［J］.J Matern Fetal Neonatal Med，2014，27（18）：1901-1904.

［22］Gavard JA，Artal R.Gestational weight gain and maternal and neonatal outcomes in term twin pregnancies in obese women［J］.Twin Res Hum Genet，2014，17（2）：127-133.

［23］Spradley FT，Palei AC，Granger JP.Immune Mechanisms Linking Obesity and Preeclampsia［J］.Biomolecules，2015，5（4）：3142-3176.

［24］SpradleyFT，PaleiAC，GrangerJP.Increasedriskforthe development of preeclampsia in obese pregnancies：weighing in on the mechanisms［J］.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2015，309（11）：R1326-R1343.

［本文編輯秦娟］

Risk Factors for Pre-eclampsia and Eclampsia in Twin Pregnancies

WANG Jin-guang，QIAO Chong，LIU Cai-xia. Department of Obstetrics and Gynecology，Shengjing Hospital of China Medical University，Shenyang 110004，China

QIAO Chong，E-mail：qiaochong2002@163.com；LIU Cai-xia，E-mail：liucx1715@163.com

國家衛(wèi)生計(jì)生委公益性衛(wèi)生行業(yè)科研項(xiàng)目（201402006）

110004沈陽，中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院婦產(chǎn)科

喬寵，E-mail：qiaochong2002@163.com；劉彩霞，E-mail：liucx1715@163.com

△審校者

2015-12-15）